女性生理基础

刘新宇

教授

专家介绍沈阳二〇四医院生殖中心总负责人、院长、医学博士，主任医师，辽宁省医学会生殖分会副主任委员，先后毕业于中国医科大学和加拿大圭尔夫大学，师从加拿大ResearchChair:AllanKing.。在圭尔夫学习阶段，完成10篇国际论文，其中6篇在国际核心杂志发表。2012-2014任国际亚太地区生殖医学会华人首席代表，辽宁省生殖专家组成员、沈阳生殖医学分会委员、沈阳市医疗事故鉴定专家组成员、沈阳医师协会常务理事；被辽宁省人力资源和社会保障厅等六部门评为辽宁省第五批“百千万人才工程”千人层次人选，被市卫生局推荐为第二批“辽宁省领军人才”。从事生殖实验室及临床工作多年。是东北首例卵胞浆内单精子注射、体外受精—胚胎移植专家组成员。卵泡发育过程中FSH及LH的作用

沈阳二〇四医院

刘新宇

2过去30年我们取得了什么成果？5%-10%

LBR10%-24%

LBR24%-40%

LBRThomasRate,阮祥燕，Alfred

O.Mueck(2014).Focusedhottopicsinreproductive.Endocrinology.人民卫生出版社是什么推动了生殖医学的发展？对Gn在女性生理周期中作用逐步认知生殖内分泌学的发展历史ThomasRate,阮祥燕，Alfred

O.Mueck(2014).Focusedhottopicsinreproductive.Endocrinology.人民卫生出版社Crowe,

Cushing,

Homans1910年Zondek

1926年Zondek

1929年女性生殖系统垂体后叶垂体前叶E2、PE2、P负反馈负反馈女性内分泌系统Matzuk

M.M.NatMed.2008November;14(11):1197–1213.卵巢与女性生育2.F.J.Broekmansetal.Endocr.Rev.2009年龄与生殖力YALEJOURNALOFBIOLOGYANDMEDICINE71(1998),pp.367-381..两细胞两促性腺激素学说：1959年Falck提出的“两种细胞-两种促性腺激素”学说,提出了FSH与LH协同作用促进卵泡正常发育和成熟,而且明确了在LH活性影响下,卵泡膜细胞把胆固醇转化为雄激素,产生的雄激素转移到颗粒细胞内,在FSH的作用下转化为E2(芳香化酶)。卵泡生长发育与FSH及LH的作用洪新壬刘超斌.中华临床医师杂志.2012(2);6(3):558-561.FlemingR,JenkinsJ.ReproductiveBioMedicineOnline.2010;21:446–449.ThomasRate,阮祥燕，Alfred

O.Mueck(2014).Focusedhottopicsinreproductive.Endocrinology.人民卫生出版社FSH在卵泡生长发育中的作用FSH对卵泡的作用窦前卵泡——窦卵泡促进颗粒细胞分裂增生诱发颗粒细胞上LH受体表达FSH在卵泡生长发育中的作用FSH对卵泡的作用:从FSH在女性生殖系统的受体分布分析FSH的作用要点.FSH受体(FSHR):存在于卵泡颗粒细胞,子宫肌层,子宫内膜表面没有FSHR.故FSH直接促进卵泡发育，是卵泡发育的关键“养料”，但是不能直接作用影响子宫内膜变化。FSH主要作用“靶点”——卵泡颗粒细胞！

陈雪雁，陈克铨，陈实平.解剖学报.1999；30（3）Lea˜oRB.Clinics.2014;69(4):279-293.“始终如一”:

整个卵泡期通过作用于卵泡颗粒细胞表面FSHR促进卵泡发育与增长(起始作用于2-5mm的窦前卵泡，起到“募集”作用).FSH在正常卵泡期的作用机制：FSH（内源或外源）通过作用于卵泡颗粒细胞表面FSH受体，在卵泡早期作用于2-5mm小窦前卵泡进行“卵泡募集”，随后持续刺激卵泡颗粒细胞增殖（数量和体积），并诱导颗粒细胞芳香化酶作用，最终将雄激素转化为E2，促进卵泡生长及内膜增生。与此同时，在FSH作用于颗粒细胞的同时（卵泡生长），颗粒细胞表面FSHR数量增加，使卵泡进一步发育（正向作用）。FSH在卵泡生长发育中的作用Lea˜oRB.Clinics.2014;69(4):279-293.FSH的“阈值窗”FSH阈值窗的概念：1978年Brown首先提出FSH阈值的概念，即在促性腺激素治疗时，亘日巢对FSH有一个最低的剂量要求，低于此阈值，即使无限地延长用药的时间，卵泡也不会发育，也没有雌激素的生成，而只要剂量增加到阈值以上10％-30％就可引起卵泡正常发育，再增加剂量只会引起卵巢过度的反应，阈值代表了卵泡对FSH的敏感性，是FSH敏感性的指标。卵泡体积(mm)（闭锁）阈值优势化选择募集募集窗月经FSH浓度黄体期卵泡过渡期卵泡募集的FSH阈值庄广伦等.现代辅助生育技术.北京：人民卫生出版社,2005.朱桂金,聂睿,徐蓓.生殖与避孕.2009(2);29(增刊）.FSH的“阈值”的作用时机FSH阈值的作用时机：FSH（内源或外源）水平必需超过一个或多个卵泡的发育阈值并维持在阈值窗水平才能实现多个卵泡同步发育，但是不是所有卵泡都可以接受FSH的作用，卵泡必须生长到一定直径（2-5mm）表面具有一定数量的FSHR才能接受FSH作用（内源或外源），即卵泡存在一个接受FSH作用最佳发育阶段（窦前-窦卵泡），错过了最佳发育阶段会造成卵泡闭锁。朱桂金，聂睿，徐蓓.生殖医学杂志.2008(12);17(6):401-404.Bayasulaetal.Endocrinology.2012;153:2851–2860.ThomasRate,阮祥燕，Alfred

O.Mueck(2014).Focusedhottopicsinreproductive.Endocrinology.人民卫生出版社初始募集周期募集FSHLHFSH的“阈值窗”的意义FSH阈值窗的意义：

阈值代表了卵泡对FSH的敏感性。阈值窗是指FSH持续在阈值以上的时间，强调FSH不仅要达到一定的水平，而且要持续一定的时间（窗口期），换言之，阈值是决定卵泡是否对治疗发生反应的剂量，而阈值窗持续的时间决定了优势卵泡的数量,即“剂量决定卵泡是否发育，持续时间决定卵泡发育的多少”。阈值窗对促排卵周期诱发多个优势卵泡都具有重要的指导意义。卵泡发育阈值窗概念是合理应用COH的理论依据。庄广伦等.现代辅助生育技术.北京：人民卫生出版社,2005.朱桂金,聂睿,徐蓓.生殖与避孕.2009(2);29(增刊）.FSH的“阈值窗”的意义LaMarcaetal.HumanReproductionUpdate.2014;

20（1）：124–140..肖红梅，卢光琇.生殖医学杂志.2010(6);

19(3):185-188.朱桂金，聂睿，徐蓓.生殖医学杂志.2008(12);17(6):401-404.FSH阈值窗的意义：在COH过程中，FSH需要稳定在“阈值窗”范围内，能够诱发多个卵泡同时发育（卵泡发育同步性），我们希望将FSH剂量控制在“阈值窗”内，获得适当数目的卵子，同时避免过度刺激及医源性卵巢反应不良的现象发生。FSH在卵泡生长发育中的作用FSH“助人为乐”的作用:

卵泡颗粒细胞在FSH（内源或外源）的持续作用下颗粒细胞表面逐渐出现了LH受体，使得中晚卵泡期的颗粒细胞LH不再只接受FSH的直接作用。卵泡膜细胞颗粒细胞FSH(LH)受体AndersenandEzcurra.ReproductiveBiologyandEndocrinology.2014;12:128.洪新壬刘超斌.中华临床医师杂志.2012(2);6(3):558-561.Lea˜oRB.Clinics.2014;69(4):279-293.小结FSH是卵泡发育的基础，FSH的主要作用靶点是卵巢颗粒细胞，阈值窗内的FSH在卵泡期促进一个或多个卵泡同步发育。正确的FSH使用时机及合理的剂量，可以帮助我们获得合适数量的卵泡同步发育的同时，提高临床结局降低过度刺激风险。FSH作用于颗粒细胞使得中晚卵泡期颗粒细胞表面出现LH受体，为卵泡成熟及排卵作准备。正常生理周期中FSH及LH的变化女性生理周期中FSH和LH需要相互“协作”最终完成“排卵”及内膜转化，为胚胎桌床做准备。LH在卵泡生长发育中的作用LH对卵泡的作用：LH受体存在于卵泡膜细胞、颗粒细胞（中、晚卵泡期）和子宫内膜。早卵泡期：促进泡膜细胞合成分泌雄激素，为雌激素生成提供底物；增加颗粒细胞对FSH敏感性。中、晚卵泡期：维持优势卵泡继续发育；诱导卵细胞成熟，LH峰触发“排卵”Lea˜oRB.Clinics.2014;69(4):279-293.魏楠，王新昌，袁玉荪.生理科学.

1985;5(5):321-327.LH与卵泡膜细胞和颗粒细胞的关系LH与卵泡膜细胞:在早卵泡期卵泡膜细胞具有LH受体及17α羟化酶的活性,

LH刺激卵泡膜细胞（通过17α羟化酶）合成雄激素,为颗粒细胞提供芳香化底物。LH与颗粒细胞：颗粒细胞表面没有17α羟化酶，不能合成雄激素，早卵泡期没有LH受体，中、晚卵泡期优势卵泡颗粒细胞首先出现LH受体，在FSH下降的同时接受LH补充作用，优势卵泡免予闭锁，继续发育。FlemingR,JenkinsJ.ReproductiveBioMedicineOnline.2010;21:446–449.Lea˜oRB.Clinics.2014;69(4):279-293.LH在卵泡发育早期的作用LH在早卵泡期的作用:LH和FSH对于“小于10-12mm的卵泡”的膜细胞的作用（卵泡膜细胞存在LH受体，卵泡早期颗粒细胞表面无LH受体）LH在早卵泡期通过作用卵泡膜细胞使其分泌雄激素，在芳香化酶的作用下分泌的雄激素进一步转化为雌激素——为雌激素合成提供底物雄激素可以直接作用于卵巢颗粒细胞上雄激素受体促进卵泡发育,同时雄激素可以通过调节颗粒细胞FSH受体表达，增加颗粒细胞对FSH敏感性，促进卵泡增长FlemingRetal.ReprodBioMedOnline.2010;21:446-449Sunkara

etal.HumanReproduction,2012.27(3):637–640,

AndersenandEzcurra.ReproductiveBiologyandEndocrinology.2014;12:128.LH在卵泡发育中、晚期的作用LH在中、晚卵泡期的作用:LH和FSH对于“大于12mm的卵泡”的膜细胞和颗粒细胞的作用（卵泡中后期，颗粒细胞LH受体生成，替代FSH部分作用，促进优势卵泡继续发育）维持优势卵泡的选择和继续优势化：卵泡中期开始，优势卵泡颗粒细胞出现LH受体,当FSH受负反馈调节水平下降，FSH受体水平下降后，支持优势卵泡继续发育。LH在中、晚卵泡期可以直接作用于卵泡颗粒细胞，产生雌、孕激素。FlemingRetal.ReprodBioMedOnline.2010;21:446-449Sunkara

etal.HumanReproduction,2012.27(3):637–640,

AndersenandEzcurra.ReproductiveBiologyandEndocrinology.2014;12:128.LH的“阈值窗”LH阈值窗的概念：正常的卵泡发育过程需要最低阈值的LH水平。而LH水平超过卵泡发育的上限值则卵泡发育终止，由于中、小卵泡的上限值低，LH升高使中、小卵泡闭锁。而优势卵泡由于上限值较高，可以继续发育，当中卵泡期的LH峰超过了优势卵泡的上限值时，颗粒细胞的分裂被抑制，优势卵泡停止发育，黄体化开始。在最低阈值与上限值之间的LH水平称为LH窗。与FSH阈值窗的概念近似。自然周期的LH曲线：LH浓度在卵泡发育晚期缓慢上升，在8-12IU间，排卵前出现LH峰朱桂金，聂睿，徐蓓.生殖医学杂志.2008(12);17(6):401-404.28正常的卵泡发育，正常的卵母细胞成熟，正常的雄激素和雌激素生成LH受体降调颗粒细胞增殖受抑制提早黄素化卵泡生长受损雄激素/雌激素生成不足卵子成熟不完全LH上限LH阈值卵泡闭锁、黄素化卵子/胚胎质量不良妨碍子宫内膜成熟FSH用量增大,促排卵时间延长Humaidan2002

受精率下降Esposito2001着床率下降Coppola2003早期流产升高Westergaard2000活产率下降Lahoud2006LH的“阈值窗”的意义LH的“阈值窗”的意义LH阈值窗的意义：

LH水平在LH阈值窗内，卵泡生长和发育正常，颗粒细胞增殖适当和功能成熟，雌激素和雄激素正常合成，卵泡和卵母细胞完全成熟。

LH是卵泡发育过程中，所必须的激素，维持在LH阈值窗内促进卵泡发育和成熟，但是目前并不清楚合适的LH阈值浓度（尚无定论！），因为在用COH过程中（外源及内源性LH同时存在于循环）发现，似乎LH“过低”或“过高”并不影响卵泡发育和妊娠率。提示在COH过程中，LH阈值窗的意义与自然周期有所不同。朱桂金，聂睿，徐蓓.生殖医学杂志.2008(12);17(6):401-404.洪新壬刘超斌.中华临床医师杂志.2012(2);6(3):558-561.随着卵泡晚期E2分泌呈指数上升，2～3天内LH升高约10倍，FSH升高约4倍。女性生理周期LH分泌特点LH上升支14h，高峰14h，下降支20h；LH峰通常持续48-50h；LH在阈值浓度14-27h才能确保排卵前卵泡的成熟；脉冲式分泌：早卵泡期：90-100min/次,中晚卵泡期：60min/次,黄体期：4h/次自然周期和卵巢刺激周期中LH水平差异32

LH阈值窗难以界定FrankNawroth​‌,

MichaelLudwig​..

Women’s

health.

2006May;2(3):375-84.如何评价LH的“水平”？COH过程中的LH评价方法：

在COH过程中，内源性LH呈脉冲式分泌，同时可能有外源性LH存在，难以界定LH的阈值窗。我们在缺乏一个明确的LH标准阈值窗的同时，怎样去判断LH是否不足过过量？卵泡生长情况：在有足够FSH作用下的卵泡数目、直径、生长速率。E2水平卵泡期的孕激素升高COH过程中P值升高的可能影响因素：窦卵泡情况FSH因素LH因素COH过程中P值升高的意义:早卵泡期P值升高:

受前次周期黄体分泌的P影响（主要）；LH作用于卵泡膜细胞，通过∆4途径生成P（少量）。晚卵泡期P值升高:

颗粒细胞是P值来源的主体（FSH及LH直接作用）。哪个因素更加重要?AndersenandEzcurra.ReproductiveBiologyandEndocrinology.2014;12:128.FlemingR,JenkinsJ.ReproductiveBioMedicineOnline.2010;21:446–449.阈值窗内FSH促进多个卵泡同步发育及大量颗粒细胞增殖，在晚卵泡期分泌P在前期FSH作用下，晚卵泡期颗粒细胞出现LH受体，具备了对LH的敏感性，在LH作用下分泌（存在争议）晚卵泡期的孕激素提前升高晚卵泡期P值升高的主要原因：

在“窦卵泡数”，“FSH作用”，“LH作用”当中，由于FSH刺激大量的卵泡发育（颗粒细胞增殖）是晚卵泡期P值升高的主要原因。LH对P的贡献有限，存在争议，并非晚卵泡期P值升高的主要原因（仍存在争议）。AndersenandEzcurra.ReproductiveBiologyandEndocrinology.2014;12:128.FlemingR,JenkinsJ.ReproductiveBioMedicineOnline.2010;21:446–449.36晚卵泡期高P值升高的可能影响：在高、正常、低不同反应人群可能造成累积活产率下降Bu

Z.Jetal.Plosone.2014;9(6):e100011晚卵泡期的孕激素升高对临床结局的可能影响晚