帕金森治疗存在的问题及进展

帕金森治疗存在的问题及进展第一页，共六十四页，2022年，8月28日

左旋多巴六十年代后期引入PD的治疗“金标准”

延长患者寿命，降低死亡率“蜜月期”2－5年第二页，共六十四页，2022年，8月28日左旋多巴的远期副作用----

运动并发症运动波动剂末现象开关现象冻结现象异动症峰剂量异动症双相异动症肌张力障碍第三页，共六十四页，2022年，8月28日运动并发症的发生率2000545%异动Rascol等30%异动1996250%剂末DATATOP56%异动1994540%剂末Montastruc等55%异动1994541%剂末Hely等54%异动1986652%剂末Roewe等25%异动1984510%波动Rajout等年代观察时间（年）发病率研究第四页，共六十四页，2022年，8月28日

问题1:左旋多巴存在神经毒性——氧自由基对神经元的损害？争论1有毒性：实验室：LD对培养的多巴胺能神经元具有毒性。无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状体L-dopa浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。第五页，共六十四页，2022年，8月28日争论2有毒性：部分研究显示，L-dopa增加了对MPTP和6-OHDA处理的动物模型的神经元损害。无毒性：部分研究结果相反，增加了神经元恢复。第六页，共六十四页，2022年，8月28日争论3

无毒性：在正常人和正常啮齿类动物中，给予大剂量L-dopa未引起多巴胺能神经元损害。有毒性：这不代表PD的情况，PD时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常的防御机制完好。第七页，共六十四页，2022年，8月28日ELLDOPA研究设计随机双盲多中心对照左旋多巴150mg300mg600mg

安慰剂服药40周清洗2周第八页，共六十四页，2022年，8月28日观察指标

β-CITSPECT，试验前，试验结束

UPDRS第九页，共六十四页，2022年，8月28日结果与基线相比，左旋多巴组UPDRS总分较安慰剂组减少，且呈剂量依赖方式提示神经保护作用纹状体β-CIT结合率与安慰剂组相比下降更明显，也呈剂量依赖方式

NEJM2004,351:2498-2508第十页，共六十四页，2022年，8月28日问题临床－－保护作用

2周清洗期是否足够？影像学－－多巴胺神经元丢失增加左旋多巴可否干扰多巴胺转运蛋白的结合率？第十一页，共六十四页，2022年，8月28日目前的结论：没有确切的证据表明LD对PD患者的黑质神经元具有毒性作用，从临床看，增加左旋多巴治疗改善了残障，延长了患者寿命，因此尽管还不能排除存在毒性的可能，但还不能单纯因为这个原因而限制该药的使用。第十二页，共六十四页，2022年，8月28日问题2：左旋多巴使用的原则——细水长流，不求全效

体外实验证据：高剂量LD100-250umol/L增加培养的多巴胺神经元死亡。低剂量LD50umol/L减少培养的DA神经元死亡，增加神经元数目。第十三页，共六十四页，2022年，8月28日

促使运动并发症发生的因素——来自临床的证据使用大剂量LD长期使用LD发病年龄轻者，70岁以上发病者很少发生第十四页，共六十四页，2022年，8月28日运动并发症的两个主要因素：１.帕金森病的进展。由于多巴胺神经元更多的减少，纹状体的多巴胺能神经末稍减少，使得多巴胺的储存和调节能力进一步降低；第十五页，共六十四页，2022年，8月28日

２.脉冲样的多巴胺刺激。正常情况下多巴胺能系统对纹状体多巴胺的刺激频率较低，高频刺激发生于计划运动时。突触内的多巴胺由多巴胺能系统调控。在帕金森病情况下，外源性左旋多巴由残存的神经末稍摄取储存。随着疾病进展，多巴胺受体受到直接的多巴胺刺激，而刺激强度与血浆左旋多巴浓度直接相关。

第十六页，共六十四页，2022年，8月28日

导致运动并发症的关键—

纹状体多巴胺受体的脉冲

样刺激纹状体多巴胺能末梢丧失，使多巴胺贮存、释放调节功能减退间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物第十七页，共六十四页，2022年，8月28日

一些证据表明，脉冲样的多巴胺刺激导致继发性的基因改变和神经纤维的投射模式改变在运动障碍的发生中起重要作用。因为后者可通过选择药品种类以及给药方法进行干预，所以多巴胺受体的脉冲样刺激成为许多学者研究的重点。.第十八页，共六十四页，2022年，8月28日多巴胺自然在突触内浓度恒定对受体的刺激是持续的生理性的非自然在突触内浓度呈脉冲样受体受到的刺激是间歇性的非生理性的第十九页，共六十四页，2022年，8月28日0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗时间(min)血浆中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴WHY:非生理性的刺激（脉冲样的）正常第二十页，共六十四页，2022年，8月28日脉冲样刺激间歇性给予灵长类PD模型L-dopa，引起了疗效减退。短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在MPTP处理的猴模型中更易引起异动症。PD猴模型在使用左旋多巴后迅速出现舞蹈样动作和肌张力障碍，和PD患者的运动障碍类似，但较PD患者出现的更早

第二十一页，共六十四页，2022年，8月28日对6-OHDA制造的PD鼠模型研究发现，长期服用左旋多巴可以导致PD鼠模型出现类似剂末现象的表现和运动障碍。在猴PD模型中，脉冲样给予L-dopa，使得与异动症的发生有关的基因（如Preproenkephalin和△FosB)上调。第二十二页，共六十四页，2022年，8月28日持续多巴胺能刺激持续静脉输注或持续肠道内灌注左旋多巴可改善运动波动,增加”开”期时间并减少异动症。持续静脉或皮下输注阿朴吗啡也可以减少运动并发症第二十三页，共六十四页，2022年，8月28日半衰期长的多巴胺受体激动剂如溴隐亭、罗平尼咯和卡麦角林后，肌张力障碍的发生率明显下降。而重复皮下注射短半衰期的D1、D2受体激动剂导致PD猴模型更容易出现肌张力障碍，持续皮下输注短半衰期的多巴胺受体激动剂，药物所致的不自主运动程度较轻。第二十四页，共六十四页，2022年，8月28日已出现运动波动者的处理寻找交叉点：取得较好疗效又不引起异动增加服用次数，每日剂量不变－－此方法的缺陷是依从性较差

改用控释剂型－－我们既往的研究表明，改用息宁控释片后，改善了运动波动，增加了“开”期时间。但缺点是要达到同样疗效，剂量需增加26％左右，增加了病人负担；

第二十五页，共六十四页，2022年，8月28日加用其他半衰期相对较长的药物，如多巴胺受体激动剂等，以提供相对持续的多巴胺能刺激，同时可以减少左旋多巴用量；

加用COMT-I以增加左旋多巴的生物利用度，左旋多巴的半衰期为1~1.5小时，一次服药后只有1％左右的左旋多巴可以进入脑内，加用外周脱羧酶抑制剂之后进入脑内的左旋多巴量升至5~10％，在此情况下COMT成为左旋多巴主要的外周代谢途径，服用左旋多巴，同时加用COMT抑制剂可以延长左旋多巴清除半衰期至2.5小时

第二十六页，共六十四页，2022年，8月28日0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规治疗加入恩他卡朋(左旋多巴的剂量减少30%)时间(min)血浆中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激第二十七页，共六十四页，2022年，8月28日问题３：如何预防

运动并发症的发生？第二十八页，共六十四页，2022年，8月28日到目前为止，尽管受到远期并发症的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治疗药物。如何服用左旋多巴，获得相对持续的多巴胺能刺激，减少药物诱发的运动障碍的发生率是目前需要解决的问题。第二十九页，共六十四页，2022年，8月28日长效左旋多巴制剂—息宁控释片和MadoparHBS有什麽作用？临床证实：在长期服用LD后出现运动波动，改用长效的控释剂型可以控制或改善运动波动的症状。二项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生及发生时间上没有差异。第三十页，共六十四页，2022年，8月28日

血浆药物浓度研究显示，普通制剂和缓释制剂的药动学是相似的，只是缓释片的峰浓度稍低一些。

第三十一页，共六十四页，2022年，8月28日不应一开始就用控释剂型（SinemetCR；MadoparHBS）理由：1.改用控释剂型,需增加剂量的30%±。2.价格昂贵。3.没有提供额外的临床改善。第三十二页，共六十四页，2022年，8月28日复合左旋多巴＋COMT-I？加用恩托卡朋后，左旋多巴的用量降低，同时药动学研究显示可以提供更稳定的左旋多巴血浆浓度，推测可能预防远期运动并发症的发生，已有一些初步的研究。已推出Stelevo（l-dopa+carbidopa+entacapone)第三十三页，共六十四页，2022年，8月28日

多巴胺激动剂多巴胺激动剂—能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为LD的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。第三十四页，共六十四页，2022年，8月28日激动剂优点直接作用于受体循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激(LDt1/2=1-3h，溴隐亭48h)不进行氧化代谢，不产生自由基目前推荐在临床诊为PD后首先使用激动剂第三十五页，共六十四页，2022年，8月28日溴隐亭一项研究显示，溴隐亭等药治疗在最初6个月内疗效与LD相当，此后疗效低于LD第三十六页，共六十四页，2022年，8月28日培高利特

可以减少并发症的发生。一项研究显示，运动并发症发生率：培高利特组治疗一年后为6.1%，3年后为16.3%

LD组治疗一年后为18.5%，3年后为32.9%第三十七页，共六十四页，2022年，8月28日RopiniroleRopinirole起始治疗者不管是否加用LD，异动症的发生率（20%）明显低于LD（45%）起始治疗者。单用Ropinirole者异动症的发生率（5%）明显低于单用LD组（36%）第三十八页，共六十四页，2022年，8月28日Pramipexole非麦角类D2和D3受体激动剂一项对比研究（2年，双盲随机）

Pramipexole组最终平均剂量2.78mg/d

48%加用开放性LD剂量264mg/dLD组平均剂量509mg/d（36%加用开放性LD）试验终点时运动波动发生率

Pramipexole组28%

LD组51%试验终点时异动症发生率

Pramipexole组10%

LD组31%第三十九页，共六十四页，2022年，8月28日一项10年前瞻性研究，141新病人一种DA激动剂＋金刚烷胺／司来吉兰结果：120名患者10年后未服左旋多巴，未出现运动波动；服药3年后1％需加左旋多巴，5年－10年共21名需加左旋多巴；第四十页，共六十四页，2022年，8月28日Rotigoline-一种贴剂第四十一页，共六十四页，2022年，8月28日DR激动剂减少并发症的机制长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole减少运动并发症的发生率间歇给予短效激动剂如quinpirole或CY208能迅速引起异动症与LD类似短效激动剂持续给药时运动并发症减少第四十二页，共六十四页，2022年，8月28日DR激动剂的神经保护作用实验室证据与LD相比，溴隐亭和Ropinirole明显降低MPTP处理的猴模型异动症的发生率和严重程度。激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和6-OHDA的毒性作用Ropinirole能保护黑质神经元增加SOD转基因鼠的存活率第四十三页，共六十四页，2022年，8月28日DR激动剂保护作用机理—假说减少了LD用量，使LD介导的氧化代谢产物减少到最小程度刺激D2自身受体，减少了多巴胺合成和代谢抗毒性作用和自由基清除作用提供了受体介导的抗凋亡作用恢复纹状体多巴胺能能力，减少STN的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性第四十四页，共六十四页，2022年，8月28日DR激动剂的副作用

近期副作用---与LD相似恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。第四十五页，共六十四页，2022年，8月28日近期副作用的处理•胃肠道----吗丁啉•直立性低血压----米多君，缓慢改变体位•精神症状----抗精神病药第四十六页，共六十四页，2022年，8月28日DR激动剂罕见的副作用•红斑性肢痛症，肺和腹膜后•纤维化，雷诺样现象，主要见于麦角类激动剂第四十七页，共六十四页，2022年，8月28日DR激动剂的副作用—睡眠发作•有报道pramioexole和ropinirole治疗的PD病人中出现不可控制的睡眠发作，没有先兆，甚至出现在驾车中，现已证明所有激动剂甚至LD均可诱发睡眠发作。第四十八页，共六十四页，2022年，8月28日睡眠发作的机制•尚不清楚，可能为PD患者睡眠障碍的一部分，与老龄、药物的镇静作用等有关。第四十九页，共六十四页，2022年，8月28日多巴胺激动剂的比较---------------------------------------------------------药品t1/2

副作用％恶心思睡幻觉直立低血压腹膜后纤维化--------------------------------------------------------------------------------------------溴隐亭3－837812442－5协良行272461422－5普拉克索8－12181319160Ropinirole4-64-61215170---------------------------------------------------------------------------------------------第五十页，共六十四页，2022年，8月28日问题4：何时开始症状治疗？早期治疗---使病人在疾病开始时就获得最大的临床改善。尽量推迟左旋多巴的治疗---减少L-dopa代谢产生的氧自由基对神经细胞的损害，而产生长期的运动并发症和加速疾病的进展。第五十一页，共六十四页，2022年，8月28日在病人发生运动功能障碍时给药。功能障碍的含义（应个体化）：•症状影响的是优势手还是非优势手•症状影响就业或工作能力•少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者•病人和医生的治疗哲学第五十二页，共六十四页，2022年，8月28日问题5：早期PD病人在出现功能损害需症状治疗是首选：1.LD?2.多巴胺受体激动剂?第五十三页，共六十四页，2022年，8月28日问题6：何时开始左旋多巴治疗？多巴胺激动剂治疗不满意对多巴胺激动剂不能耐受或过敏年龄在65－70岁以上经济原因等其他原因第五十四页，共六十四页，2022年，8月28日问题7安坦的滥用第五十五页，共六十四页，2022年，8月28日抗胆碱药物作用机制确切的机制尚不清楚，一般认为