布地奈德优秀药理学基础

布地奈德优秀药理学基础第一页，共三十七页，2022年，8月28日吸入疗法：慢阻肺和哮喘治疗的

最有效方法吸入疗法的主要优势是：药物能直接达到气道，产生高的局部浓度，同时降低全身不良反应的风险。GINA2013GOLDandGINA第二页，共三十七页，2022年，8月28日吸入装置：吸入疗法的重要基础吸入装置的种类压力定量吸入器(pMDI)压力定量吸入器(pMDI)+储雾罐(Spacer)干粉吸入器(DPI)---都保(Turbuhaler)

准纳器(Accuhaler)雾化器(Nebulizer)不同吸入装置将药物送入下呼吸道的效率不同另外，患者的某种偏爱及吸入装置的便利及简易程度不但影响药物的使用，同时也影响患者对治疗和长期控制哮喘的信心GINA2013第三页，共三十七页，2022年，8月28日吸入装置的种类和特点定量吸入气雾剂（MDI）：多剂量；使用快捷；携带方便；价格便宜。使用时要求患者的协同作用；需要抛射剂。干粉吸入剂（DPI）：无协同作用要求；无需抛射剂；递送剂量更大；更适用于大分子药物。雾化吸入剂：患者使用时操作要求低；吸入药量高。需要动力，携带不方便；雾化器较贵4第四页，共三十七页，2022年，8月28日适合COPD患者急性加重治疗的

吸入糖皮质激素特性起效快速局部抗炎作用强且持久安全性好适当的水溶性，能快速透过黏液层，不

易被纤毛上皮细胞清除高亲脂性，能快速透过细胞膜高剂量启动非经典途径，引起气道血管收缩与受体结合的亲和力高生物活性高酯化作用肝脏首过效应清除速率快药理学特性临床疗效第五页，共三十七页，2022年，8月28日F几种吸入性糖皮质激素的化学结构C21位游离羟基FOHOC=OSCH2FOCOC2H5CH3丙酸氟替卡松(FP)布地奈德(BUD)糠酸莫米他松(MF)CLOHOC=OclOCH3COCLOHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3H二丙酸倍氯米松(BDP)OHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3OHOC=OCH2OHOOHCHC3H7第六页，共三十七页，2022年，8月28日布地奈德特殊的分子结构

奠定了药理学基础C=OOHOOCH2OHOCHC3H7=对受体的高亲和力与脂肪酸可逆地共价结合高亲脂性和适当的水溶性BrattsandRetal.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity.ClinTher.2003;25:28-41Miller-LarssonAetal.

Reversiblefattyacidconjugationofbudesonide.Novelmechanismforprolongedretentionoftopicallyappliedsteroidinairwaytissue.DrugMetabDispos.1998;26:623-30.HochhausGetal.Glucocorticoidactivityandstructureactivityrelationshipsinaseriesofsomenovel17alpha-ether-substitutedsteroids:influenceof17alpha-substituents.JClinPharmacol1997;37:881–892第七页，共三十七页，2022年，8月28日雾化吸入布地奈德的药理学特性适当的水溶性和高亲脂性，快速透过黏液层，进入细胞膜内独特的酯化作用高剂量激素启动非经典途径，引起气道血管收缩生物活性高清除速率快第八页，共三十七页，2022年，8月28日布地奈德在气道中快速溶解于粘液EdsbäckerSetal.Airwayselectivity:anupdateofpharmacokineticfactorsaffectinglocalandsystemicdispositionofinhaledsteroids.BasicClinPharmacolToxicol.2006;98:523-36全身吸收溶解粘液纤毛转运

代谢与受体相互作用保留摄取气道动力学全身吸收沉积水溶性脂溶性第九页，共三十七页，2022年，8月28日水溶性(μg/mL)溶解时间(在体外人支气管液体中)氟尼缩松140<2min曲安奈德21n.d.布地奈德166min倍氯米松-17-丙酯15.5n.d.丙酸氟替卡松0.14>8h二丙酸倍氯米松0.13>5hEdsbäckerS,etal.AirwaySelectivity:AnUpdateofPharmacokineticFactorsAffectingLocalandSystemicDispositionofInhaledSteroids.Basic&ClinicalPharmacology&Toxicology2006,98:523–536.气道表面液体区溶解时间布地奈德可快速透过气道表面液体区，进入细胞膜内，不易被纤毛上皮细胞清除，可快速起效第十页，共三十七页，2022年，8月28日ICS起效时间比较布地奈德 3小时丙酸氟替卡松 12小时二丙酸倍氯米松 3天内莫米他松 7小时ReichmuthDDrugsToday2001;37:300第十一页，共三十七页，2022年，8月28日布地奈德具有高亲脂性，

能快速进入细胞膜内Miller-Larssonetal.AmJRespirCritCareMed.2003:A773.Abstract药物布地奈德布地奈德酯质体氟替卡松莫米松环索奈得亲脂性[logk'(0)]125003.22.04.0相对亲脂性[k'(0)BUD=1]环索奈得活性代谢物2.63.02.5第十二页，共三十七页，2022年，8月28日雾化吸入布地奈德的药理学特性适当的水溶性和高亲脂性，快速透过黏液层，进入细胞膜内独特的酯化作用高剂量激素启动非经典途径，引起气道血管收缩生物活性高清除速率快第十三页，共三十七页，2022年，8月28日

糖皮质激素的抗炎作用机制

——经典途经、非经典途径细胞外细胞质皮质类固醇延迟反应（基因/经典途径）快速反应（非基因/非经典途径）蛋白质合成ECmGRHsp90DcGRmRNADNAABLBDDBDLBDDBDRENF-κBAP-1细胞核G.Horvathetal.Inhaledcorticosteroids:effectsontheairwayvasculatureinbronchialasthma.EurRespirJ2006;27:172–187第十四页，共三十七页，2022年，8月28日非经典途径可收缩气道血管，减少细胞分泌BorskiRJ.TrendsEndocrinolMetab.2000;11(10):427-36.研究表明，由非经典途径介导的炎症抑制作用是糖皮质激素能够快速起效的机理第十五页，共三十七页，2022年，8月28日雾化吸入布地奈德的药理学特性适当的水溶性和高亲脂性，快速透过黏液层，进入细胞膜内独特的酯化作用高剂量激素启动非经典途径，引起气道血管收缩生物活性高清除速率快第十六页，共三十七页，2022年，8月28日各种ICS的内在活性（Emax）相同，实际作用强度取决于：

与糖皮质激素受体的亲和力

靶组织的药物暴露量：

肺沉积率

滞留时间药物作用机制第十七页，共三十七页，2022年，8月28日受体亲和力药物与组织细胞结合往往由于药物对某些细胞成分具有特殊亲和力，使某些组织中的药物高于血浆药物浓度，使药物分布有一定的选择性临床意义：直接影响药物疗效第十八页，共三十七页，2022年，8月28日受体亲和力的比较结果DerendorfH,etal.Relevanceofpharmacokineticsandpharmacodynamicsofinhaledcorticosteroidstoasthma.EurRespirJ,2006,28:1042–1050.第十九页，共三十七页，2022年，8月28日肺部沉积率，

是评价到达肺部药物量的重要指标肺部沉积肺部沉积率：是评估到达肺部的药物量的重要指标1糖皮质激素吸入体内的过程21. BorgströmL,

AskingL,

ThorssonL.Idealhalersorrealhalers?AcomparisonofDiskusandTurbuhaler.IntJClinPract.

2005;59(12):1488-1495.2. HochhausG,etal.Pharmacokineticandpharmacodynamicpropertiesimportantforinhaledcorticosteroids.AnnAllergy

Asthma

Immunol.

2007;98(Suppl2):S7–S15.第二十页，共三十七页，2022年，8月28日肺部沉积率越高，装置越有效在所有因素相同的情况下，一种装置能使更多的药物剂量到达肺部，

说明这种装置越有效1BorgströmL,

AskingL,

ThorssonL.Idealhalersorrealhalers?AcomparisonofDiskusandTurbuhaler.IntJClinPract.

2005;59(12):1488-1495.第二十一页，共三十七页，2022年，8月28日在每一级剂量水平上，

都保的肺部沉积率几乎均是pMDI的两倍随机双盲、交叉研究：中度哮喘患者(FEV1为预计值的59%，N=13)，吸入博利康尼，用药代动力学方法评估肺部沉积率。肺部沉积率（%）BorgströmL,

DeromE,

StåhlE,etal.Theinhalationdeviceinfluenceslungdepositionandbronchodilatingeffectofterbutaline.AmJRespirCritCareMed.

1996;153(5):1636-1640.第二十二页，共三十七页，2022年，8月28日雾化吸入装置的比较射流雾化器（喷射式）容积小(2-7ml)，用药量少，浓度高能雾化多种药物(包括糖皮质激素)提供的药粒直径适宜，大小均匀可利用氧气驱动、不增加气道阻力部件可高温消毒，便于清洗病人耐受性较好超声雾化器：容积大(>20ml)，药量大浓度低超声波瞬间升温容易引起糖皮质激素，蛋白质类药物晶体改变或降解提供的药粒直径较大，大小不均匀耗液量1-2ml/min，过度湿化增加气道阻力部件不能彻底清洗和消毒雾化部分药物有潜在气道激惹风险混悬制剂雾化效果可能受影响第二十三页，共三十七页，2022年，8月28日雾化吸入ICS注意事项（1）治疗完及时消毒，避免污染和交叉感染。（2）定期更换雾化器，保证有效输出量。（3）支气管痉挛严重时，避免超常剂量使用β-受体激动剂，以防严重心

律失常的发生。（4）少数患者雾化吸入后，不仅出现支气管扩张，反而诱发支气管痉挛，其原因可能是药液低渗、防腐剂诱发、气雾温度过低或对药物过敏，应寻找原因，注意避免。（5）对呼吸道刺激性较强的药物不易做雾化吸入。第二十四页，共三十七页，2022年，8月28日布地奈德生物活性高静态有药培养：氟替卡松：布地奈德=6：16小时脉冲式培养：氟替卡松：布地奈德≈1：8氟替卡松布地奈德静态生物活性61动态生物活性6/501降低50倍维持不变WieslanderE,etal.PharmacologicImportanceoftheReversibleFattyAcidConjugationofBudesonideStudiedinaRatCellLineInVitro.Am.J.Respir.CellMol.Biol.19:477–484.第二十五页，共三十七页，2022年，8月28日雾化吸入布地奈德的药理学特性适当的水溶性和高亲脂性，快速透过黏液层，进入细胞膜内独特的酯化作用高剂量激素启动非经典途径，引起气道血管收缩生物活性高清除速率快第二十六页，共三十七页，2022年，8月28日布地奈德布地奈德细胞核脂解作用酯化作用布地奈德

复合物

无活性糖皮质激素受体细胞膜长链脂肪酸布地奈德独特的酯化作用可延长药物在气道停留时间BrattsandRetal.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity.ClinTher.2003;25:C28-41第二十七页，共三十七页，2022年，8月28日布地奈德酯化产物亲脂性远高于氟替卡松Tuneketal.1997布地奈德-21脂肪酸酯布地奈德布地奈德酯化后的产物亲脂性为氟替卡松的500倍酯化氟替卡松500倍(无活性)Miller-LarssonAetal.

Reversiblefattyacidconjugationofbudesonide.Novelmechanismforprolongedretentionoftopicallyappliedsteroidinairwaytissue.DrugMetabDispos.1998;26:623-30.第二十八页，共三十七页，2022年，8月28日雾化吸入布地奈德的药理学特性适当的水溶性和高亲脂性，快速透过黏液层，进入细胞膜内独特的酯化作用高剂量激素启动非经典途径，引起气道血管收缩生物活性高清除速率快第二十九页，共三十七页，2022年，8月28日吸入糖皮质激素的全身作用示意图DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042–1050消化道经肠道吸收肝全身血液循环首过代谢肺部沉积10-50%吸入时，全身生物利用度是肺和经口部分的总和经口和咽部吞咽50-90%肺部第三十页，共三十七页，2022年，8月28日布地奈德清除最快，全身副作用小HochhausGetal.Pharmacokinetic/pharmacodynamicaspectsofaerosoltherapyusingglucocorticoidsasamodel.JClinPharmacol1997;37:881–892.清除率

(升/小时)分布容积(升)半衰期

(小时)溶散率氢化可的松18.0341.6甲泼尼龙21.0662.6地塞米松16.81004.5曲安西龙371032.0慢氟尼缩松58961.6快布地奈德841832.8快氟替卡松693187.8慢第三十一页，共三十七页，2022年，8月28日2502001501005000 12 24 36 486072 8496108血浆脂肪组织布地奈德1mg,bid.反复用药后血浆与组织内药量变化首剂后时间(小时)药物量(ug)反复使用布地奈德在全身脂肪组织中无蓄积血浆和脂肪都没有蓄积KällénAetal.Drugdispositionanalysis:acomparisonbetweenbudesonideandfluticasone.JPharmacokinetPharmacodyn.2003;30:239-56.第三十二页，共三十七页，2022年，8月28日雾化吸入布地奈德>6个月

对患儿HPAA功能无明显影响1.ZhanJYetal.InfluenceofNebulizedCorticosteroidonHypothalamic-Pituitary-AdrenalAxisinChildrenwithAsthmaJApplClinPediatr2009;24:1244-6血清皮质醇（nmol/L）24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值（nmol/mmoL）各组间P=NS各组间P=NS一项回顾性研究，选取既往未使用过ICS治疗的哮喘患儿，年龄为3.71±0.20岁的30例作为对照组，选择已规律雾化吸入布地奈德超过6个月，起始剂量1000μg/d逐渐减量至250μg/d或500μg/d并维持该剂量至少3个月的患儿60例，分为BUD250组（吸入BUD250μg）年龄为3.72±0.19岁、BUD500组（吸入BUD500μg）年龄为3.96±0.18岁，测定血清皮质醇和24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值。雾化吸入布地奈德对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPAA)功能无明显影响1第三十三页，共三十七页，2022年，8月28日雾化吸入布地奈德6个月对患儿骨代谢无明显影响一项为期6个月的随机、双盲、平行研究，96例新诊断的哮喘患儿（平均年龄11.5±3.3岁）随机分为4组，布地奈德400组(n=24)：400ug/d，布地奈德800组(n=24)：800ug/d，布地奈德800联合VitD组(n=24)：布地奈德800ug/d+维生素D500IU，对照组(n=24)：孟鲁司特根据年龄5mg或10mg口服，研究吸入糖皮质激素对骨代谢的影响。雾化吸入布地奈德对患儿骨生成指标：骨钙素(OC)、碱性磷酸酶(ALP)，骨吸收指标:Ⅰ型胶原交联C端肽(sCTx)均无明显影响11.StelmachI,etal.Inhaledcorticosteroidsmayhaveabeneficialeffectonbonemetabolisminnewlydiagnosedasthmaticchildren.PulmonaryPharmacology&Therapeutics24(2011)414-420分组骨代谢指标平均差值P值对照组(n=24)vsICS400组(n=24)OC(ng/mL)2P＞0.05ALP(U/L)3.9P＞0.05sCTx(ng/mL)0.33P＞0.05对照组(n=24)VsICS800组(n=24)OC(ng/mL)0.3P＞0.05ALP(U/L)2P＞0.05sCTx(ng/mL)0.11P＞0.05对照组(n=24)VsICS800联合VitD组(n=24)O