尿毒症中大分子物质与相关疾病

尿毒症中大分子物质与相关疾病第一页，共四十八页，2022年，8月28日尿毒症中大分子物质与相关疾病

尿毒症毒素定义尿毒症毒素分类中大分子物质与相关疾病第二页，共四十八页，2022年，8月28日尿毒症毒素的定义Piorry、Heritier尿毒症概念1840年200余种毒素尿毒症症状机体代谢紊乱细胞与组织器官结构损伤与功能失常第三页，共四十八页，2022年，8月28日尿毒症毒素的定义尿毒毒素蓄积肾功能净产生氧化应激、微炎症状态、蛋白质修饰尿毒症发病代谢性酸中毒、体液超负荷、电解质紊乱、蛋白质代谢终末产物蓄积、营养不良、激素失衡其它因素第四页，共四十八页，2022年，8月28日尿毒症毒素的定义尿毒症毒素的特征：潴留于尿毒症患者体内而且其浓度水平明显高于正常人有明确的理化性质与分子结构在体内潴留某种溶质与特异的尿毒症症状明确相关采用相同的毒素浓度可以在动物模型再现尿毒症症状，或组织细胞损伤现象清除体内该物质时可以减轻或缓解尿毒症症征第五页，共四十八页，2022年，8月28日尿毒症毒素的分类目前对毒素的分类大多根据根据其分子量进行，国际国内均无统一标准常规尿毒症毒素分为三大类:小分子物质：分子量<500Da小分子毒性物质以尿素的量最多，占“非蛋白氮”的80％或更多；胍类(甲基胍、琥珀胍酸等)、各种胺类、酚类等，也占有其重要地位。中分子物质：分子量500-5000Da大分子物质：分子量>5000Da第六页，共四十八页，2022年，8月28日王海燕主编的《肾脏病学》小分子物质：分子量<500D中分子物质：分子量500-10000D大分子物质：分子量>10000D尿毒症毒素的分类第七页，共四十八页，2022年，8月28日根据毒素是否与蛋白结合分类：蛋白结合毒素非蛋白结合毒素根据毒素来源分类:体内正常的营养物质、稳定内环境物质、多肽激素、微量元素，因肾衰而浓度过高体内正常的代谢产物体内因肾衰而发生变化或被修饰物质细菌代谢产物由肠道进入血液尿毒症毒素的分类第八页，共四十八页，2022年，8月28日尿毒症中大分子物质中分子毒性物质体内蓄积过多的激素；正常代谢产生的中分子产物；细胞代谢紊乱产生的多肽等。欧洲尿毒症毒素协作组提供，均为多肽或细胞因子第九页，共四十八页，2022年，8月28日第十页，共四十八页，2022年，8月28日多肽类：甲状旁腺素、胰高血糖素、利钠激素等蛋白质类：β2-微球蛋白、白介素、肿瘤坏死因子等被修饰的蛋白质类：氨甲酰化蛋白质或多肽、终末氧化蛋白产物、AGEs修饰蛋白质脂质类：脂质氧化终产物修饰（ALEs）的蛋白质其他：某些抑制激素活性、抑制离子转运的未知物质尿毒症中大分子物质第十一页，共四十八页，2022年，8月28日相关疾病促进尿毒症性心血管病变的发生发展

动脉粥样硬化：与晚期糖基化终末产物（AGEs）、晚期氧化蛋白产物（AOPP）、甲状旁腺激素、多种细胞因子有关。

尿毒症性心肌病变：继发性甲状旁腺功能亢进可致心肌成纤维细胞活化及心肌间质纤维化。

尿毒症性心包炎：大多认为是中分子物质引起。第十二页，共四十八页，2022年，8月28日相关疾病抑制免疫

这类毒素包括粒细胞抑制蛋白I（GIP—I）、粒细胞抑制蛋白Ⅱ（GIP—Ⅱ）、趋化抑制蛋白（CIP）、中性粒细胞脱颗粒抑制蛋白I（DIP—I）、中性粒细胞脱颗粒抑制蛋白Ⅱ（DIP—Ⅱ）、免疫球蛋白轻链等。通过抑制中性粒细胞的趋化性、脱颗粒、对葡萄糖的摄取、氧化代谢等，从而发挥免疫抑制作用。

甲状旁腺激素可增加中性粒细胞弹性蛋白酶的释放，并影响细胞的迁移，使单核细胞的吞噬功能减弱。

第十三页，共四十八页，2022年，8月28日抑制免疫

第十四页，共四十八页，2022年，8月28日抑制免疫

第十五页，共四十八页，2022年，8月28日抑制免疫

第十六页，共四十八页，2022年，8月28日相关疾病营养不良

瘦素可引起食欲下降、营养素摄入减少、热力消耗增加；瘦素可抑制下丘脑部位的食欲素、神经肽Y合成、分泌。第十七页，共四十八页，2022年，8月28日相关疾病-基因损伤基因损伤活性氧增加DNA交叉连接碱基位点DNA碱基修饰DNA单链和双链断裂抗氧化物、抗氧化酶自身修复尿毒症瘦素、TNF-α等通过改变第十八页，共四十八页，2022年，8月28日相关疾病-基因损伤SchuppN,

HeidlandA,

StopperH.GenomicDamageinEndstageRenalDisease—ContributionofUremicToxins.Toxins(Basel).

2010Oct;2(10):2340-58.第十九页，共四十八页，2022年，8月28日相关疾病其他β2-微球蛋白沉积引起透析相关性淀粉样变，甲状旁腺激素引起肾性骨病、皮肤搔痒、神经系统功能紊乱（包括中枢与周围神经病变）等。氨甲酰化蛋白质可引起大脑皮质功能障碍及外周神经病变；氨甲酰化的白蛋白可使药物的生物利用度下降；氨甲酰血红蛋白可使氧离曲线左移，氧的释放减少，造成组织缺氧。

第二十页，共四十八页，2022年，8月28日相关疾病其他游离免疫球蛋白轻链和糖修饰蛋白糖修饰蛋白可诱导多核粒细胞的凋亡；游离IgLCS在体内潴留至少是非特异性免疫防御的减弱和尿毒症患者感染危险性增加的部分原因。补体，尤其是D因子，可致微炎症的产生和加速ESRD患者的动脉粥样硬化。第二十一页，共四十八页，2022年，8月28日血浆中存在四种不同形式的PTH全段PTH（iPTH或1-84PTH）氨基末端PTH（N-PTH）中间段PTH（M-PTH）羧基末端PTH（C-PTH）活性形式过去常采用放免法测定iPTH，一直认为特异性高，能可靠地反映甲旁亢，而后两种形式没有生物活性，对临床意义不大。甲状旁腺素与相关疾病第二十二页，共四十八页，2022年，8月28日甲状旁腺素（PTH）PTH清除减少高磷血症低钙血症1,25（OH）2D3不足

肾功能衰竭合成过多生理状态下，PTH可作用于体内多种靶组织、靶器官多种组织器官的功能紊乱与组织损伤软组织钙化钙化防御心血管功能异常肾性骨病神经系统功能紊乱胰岛素抵抗和高血糖症高甘油三酯血症免疫功能受损骨髓纤维化和骨硬化症皮肤瘙痒性功能障碍甲状旁腺素与相关疾病第二十三页，共四十八页，2022年，8月28日甲状旁腺功能亢进高磷血症钙磷乘积升高心血管疾病的死亡风险加速性动脉粥样硬化心肌钙化损伤传导系统结构与功能恶性心律失常血管平滑肌细胞增殖血管内膜增厚血管阻力导致心肌灌注低下心肌间质纤维化降低心肌纤维缩短的百分比、左室顺应性、诱发舒张功能不全、左室射血分数与心脏指数降低甲状旁腺素与相关疾病第二十四页，共四十八页，2022年，8月28日当血液中PTH>495pg/ml时，CRF患者猝死的发生率明显升高PTH相关肽（PTH-rP）对小牛血管平滑肌细胞增殖具有抑制作用，未发生钙化的冠状动脉平滑肌细胞PTH-rP表达水平明显高于发生钙化的细胞，PTH-rP表达在动脉钙化过程中具有重要的调节作用甲状旁腺素与相关疾病第二十五页，共四十八页，2022年，8月28日PTH水平升高高磷血症钙磷乘积升高钙化防御双侧对称性浅表部位的皮肤及其皮下组织损害指（趾）尖、踝、膝或臀部皮肤表面可见紫色结节痛性斑点状皮疹，酷似网状青斑逐渐发展为出血与坏死、恶性溃疡活检病理检查小动脉壁钙沉积伴小叶状脂肪坏死、钙化和中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞浸润多死于败血症或缺血性疾病甲状旁腺素与相关疾病第二十六页，共四十八页，2022年，8月28日甲旁亢继发的肾性骨病以纤维性骨炎为最常见，属高转换型骨病症状出现较晚，且无特异性周围炎和关节炎（关节的红、肿、热、痛、僵硬和功能障碍）骨痛自发性骨折肌痛和肌无力自发性肌腱断裂甲状旁腺素与相关疾病第二十七页，共四十八页，2022年，8月28日PTH破坏机体免疫防御功能增加中性粒细胞弹性蛋白酶的释放抑制白细胞化学趋化现象抑制单核细胞的吞噬过程提高淋巴细胞钙离子内流、提高细胞内游离钙离子水平、活化蛋白激酶，损伤细胞功能，加速细胞衰老增加尿毒症患者的感染率与死亡率甲状旁腺素与相关疾病第二十八页，共四十八页，2022年，8月28日PTH诱导或恶化肾性贫血？PTH可以抑制红细胞生成过程阻断促红细胞生成素的生物效应增加红细胞脆性，缩短红细胞寿命半数患者在甲状旁腺切除后血色素得到不同程的回升，骨髓病变减轻有效的1，25（OH）2D3冲击治疗可使血红蛋白明显回升甲状旁腺素与相关疾病第二十九页，共四十八页，2022年，8月28日糖基化终末产物（Advancedglycationendproducts，AGEs）氧化应激过程中AGE产生过多肾功能不全导致肾脏清除能力低下常规血透对AGE清除能力极低AGE蓄积2微球蛋白相关淀粉样变血脂异常血管功能失常加重动脉硬化腹膜损伤与硬化单核细胞趋化组织损伤细胞增殖器官纤维化细胞表型转化糖基化终末产物与相关疾病第三十页，共四十八页，2022年，8月28日脂质过氧化产物（Advancedlipoxidationendproducts，ALEs）不饱和脂肪酸氧化应激脂质过氧化产物丙二醛ALE修饰蛋白单核细胞具有化学趋化作用刺激巨噬细胞释放细胞因子促进滑膜细胞表达胶原酶刺激造骨细胞诱导骨质吸收诱导血管平滑肌细胞增殖刺激血小板的聚集脂质过氧化物与相关疾病第三十一页，共四十八页，2022年，8月28日羰基化合物Reactivecarbonylcompounds激发炎症反应单核细胞化学趋化分泌炎症性细胞因子血管平滑肌增殖血小板的聚集透析相关淀粉样变动脉硬化腹膜失功能羰基化物与相关疾病第三十二页，共四十八页，2022年，8月28日终末氧化蛋白产物Advancedoxidationproteinproducts,AOPP

细胞功能紊乱免疫紊乱、炎性损伤微炎症状态氧化现象尿毒症清除减少中性粒细胞产生增多AOPP增多DNA、蛋白质、碳水化合物、脂质氧化增多AOPP与相关疾病第三十三页，共四十八页，2022年，8月28日补体成分D因子透析膜表面补体活化微炎症状态动脉粥样硬化炎症因子产生？补体成分D因子补体与相关疾病第三十四页，共四十八页，2022年，8月28日血透过程中补体活化途径在人工物质表面补体的活化决定其理化特性，这个过程因补体因子D的不断聚积而不断放大终末期肾病患者因为内毒素的作用而处于一种微炎症状态，这反过来可以恶化补体活化诱导的组织与器官损伤，内毒素的来源很可能与机体的防御机制低下而反复出现感染过程，或受到内毒素污染的透析液通过生物膜进入体内来源于血膜反应的炎症反应信号直接转导至血管系统补体活化在微炎症状态的形成中是一个重要的参与者，而且加速了终末期肾病患动脉硬化的进展补体与相关疾病第三十五页，共四十八页，2022年，8月28日C3C3bC3bBC3bBbC3bBbC3bC3aHBIDBaC3(H2o)C3(H2o)BbC5C5bC5aC6C6C5bC6C5bC7C7C5bC7C9C6C8C9SC8SC9C9C9C5bC6C7C8C9C9C9C9C9C9C9cellFluidphaseSC5b-9TCCMembraneattackcomplex(MAC/TCC)Nucleophilicsyntheticsurface人工膜激活补体的旁路途径补体与相关疾病第三十六页，共四十八页，2022年，8月28日临床上主要采用的措施最大限度地提高生物相容性应用超纯水透析高通量透析以清除过多的D因子补体与相关疾病第三十七页，共四十八页，2022年，8月28日在ESRD患者，补体系统是导致微炎症状态与加速性动脉硬化的重要参与者因子D的过度蓄积、补体成分合成亢进、以及CRP对补体的活化过程导致了补体系统高反应现象在人工体外血路表面间断性补体活化现象与补体转换，以及透析液内污染物质向血液转移现象氧化应激与羰基化应激反应亢进补体与相关疾病第三十八页，共四十八页，2022年，8月28日尿毒症与体外血路补体细胞因子肝细胞“急性期”内毒素转移细胞感染时相延长补体PMN（O2-.)MNC(MCP,TGF…)粘附分子组织损伤CRPC3BC5C9补体系统预活化态因子D血管与心肌炎症反应的局部反应过程血膜接触所致炎信号转导过程第三十九页，共四十八页，2022年，8月28日氨甲酰化蛋白质结构蛋白、胞浆蛋白、内质网蛋白的氨甲酰化器官正常功能受损白蛋白氨甲酰化药物生物利用度下降大脑皮质功能、学习、记忆力下降神经系统酶和结构蛋白氨甲酰化激素、酶氨甲酰化活性下降，相应功能受损氨甲酰化蛋白与相关疾病第四十页，共四十八页，2022年，8月28日细胞因子（cytokines）TNF-蓄积，参与营养不良、糖尿病肾病、红细胞生成素抵抗的病理生理过程在稳定的腹透患者患者,TNF-与KT/V间没有关联性，但与Ccr间存在负性相关伴有神经病变的患者其血浆中TNF-水平明显高于无神经病变者，而且前者的残肾Ccr水平明显低下TNF-水平在左室肥厚的患者高于无左室肥厚者每周红细胞生成素应用量与TNF-水平明显正相关TNF-与血浆甘油三酯水平之间存在良好的相关性细胞因子与相关疾病第四十一页，共四十八页，2022年，8月28日β2-微球蛋白（β2-MG）β2-MG被羰基化终产物修饰---骨关节部位沉积----透析相关性淀粉样。β2-MG在体内蓄积---抑制钠钾酶的活性---延长了神经冲动的传导---中枢及外周神经病变---尿毒症性脑病。β2-微球蛋白与相关疾病第四十二页，共四十八页，2022年，8月28日瘦素一种脂肪细胞分泌的对调节代谢具有重要生物活性的多肽激素。通过中枢作用于抑制食欲的神经肽Y的分泌---抑制食欲，减少食量。瘦素可能与营养不良、血压升高、代谢紊乱、炎症和粥样硬化相关。基因损伤瘦素与相关疾病第四十三页，共四十八页，2022年，8月28日血液净化对中大分子的清除单纯HD治疗只能清除游离的未与蛋白结合的尿毒症毒素，而对于对分子质量大于500Da的中大分子及蛋白结合类毒素不能清除，因此单纯HD治疗对蛋白结合尿毒症毒素的清除率较低；高通量HD提高了透析膜的孔径及滤过系数，增加了对流的效率，同时高通量透析膜具有一定的吸附作用，因此对中分子及部分蛋白结合毒素有一定的清除率，但效率较低；树脂吸附剂具有多孔、吸附速度快、容量大和机械强度高的优点，因此推测对于大分子及蛋白结合类毒素的清除效果更好，初步研究提示树脂型灌流器对蛋白结合类毒素有一定的清除效应，但清除效率仍达不到HD对小分子物质的清除率。----KidneyInt,2004;65:162-741.----J