布地奈德福莫特罗快速起效和安全性

布地奈德福莫特罗快速起效和安全性第一页，共三十页，2022年，8月28日内容布地奈德/福莫特罗治疗COPD的快速起效资料布地奈德/福莫特罗治疗COPD的安全性资料第二页，共三十页，2022年，8月28日内容布地奈德/福莫特罗治疗COPD的快速起效资料布地奈德/福莫特罗治疗COPD的安全性资料第三页，共三十页，2022年，8月28日β2–受体激动剂分类吸入型沙丁胺醇吸入型特布他林吸入型沙美特罗吸入型福莫特罗速效慢效长效短效口服沙丁胺醇口服特布他林支气管哮喘防治指南2008ß2受体激动剂的分类第四页，共三十页，2022年，8月28日在哮喘患者中，福莫特罗可以快速起效，与沙丁胺醇相似福莫特罗都保9µg福莫特罗都保4.5µg沙丁胺醇pMDI200µg沙丁胺醇pMDI100µg安慰剂给药后时间(分钟)051015202530051015202530所有药物与安慰剂相比p<0.001哮喘患者，双盲、双模拟、交叉研究n=36自基线FEV1的变化百分比(%)SeberováE,AnderssonA.RespirMed2000;94:607–611第五页，共三十页，2022年，8月28日在COPD患者中，福莫特罗起效速度同样与沙丁胺醇相似BenhamouD,RespirMed.2001Oct;95(10):817-21平均FEV1时间（分钟）沙丁胺醇400µg福莫特罗24µg安慰剂交叉研究，n=24FEV1

绝对值的增加，给药后5分钟到3个小时期间福莫特罗24µg和沙丁胺醇400µg组相似第六页，共三十页，2022年，8月28日在COPD患者中，福莫特罗起效速度较沙美特罗更快Cazzolaetal.ClinDrugInvestig2012;32(3):147-155福莫特罗沙美特罗安慰剂0102030405060708090100110120111110109108107106105104103102101100时间（分钟)与基线相比的FEV1(%)给药后5分钟FEV1增加值：福莫特罗组vs沙美特罗p=0.009随机、双盲、双模拟、交叉研究，入选中度COPD患者，研究随机109例患者，108例患者完成研究；患者给与单剂福莫特罗都保9µg或者沙美特罗50µg或者安慰剂第七页，共三十页，2022年，8月28日COPD患者中，布地奈德/福莫特罗快速起效When

datafrombothstudieswerecombined,themediantimeto

onsetof15%improvementinFEV1was5.0,4.8,and7.3min

forthebudesonide/formoterolpMDI320/9-mg,budesonide/formoterolpMDI160/9-mg,andformoterolDPIgroups,

respectively.CelliBR,etal.RespirMed2011;105(8):1176-88.1.00.80.60.40.20.00102030405060BUD/FMpMDI320/9

μg

(n=101)BUD/FMpMDI160/9

μg(n=102)BUDpMDI320ug+FMDPI

9ug(n=107)BUDpMDI(n=96)FMDPI(n=104)PBO

(n=108)FEV1增加超过15%的患者百分比第八页，共三十页，2022年，8月28日CelliBR,etal.RespirMed2011;105(8):1176-88.BUD/FMpMDI320/9μg

(n=121)BUD/FMpMDI160/9μg(n=121)FMDPI

(n=124)PBO(n=125)01020304050601.00.80.60.40.20.0COPD患者中，布地奈德/福莫特罗快速起效FEV1增加超过15%的患者百分比将这两个研究的数据汇总分析，中位到FEV1增加15%时间*在布地奈德/福莫特罗320/9

µg，布地奈德/福莫特罗160/9

µg和福莫特罗DPI组的时间分别为5.0，4.8和7.3分钟。（*中位到FEV1增加15%时间：≥50%的患者在随机当天给药后60分钟内FEV1增加超过15%）第九页，共三十页，2022年，8月28日COPD患者中，

布地奈德/福莫特罗起效速度较沙美特罗/氟替卡松更快P<0.001P<0.001与吸药前相比，PEF的变化(L/min)吸入药物后的时间（分钟）与吸药前相比，FEV1

的变化(mL)P<0.001P<0.001布地奈德/福莫特罗

320/9µgbid沙美特罗/氟替卡松

50/500µgbidPartridgeMR,etal.TherAdvRespirDis2009;3(4):1-11.交叉研究，n=442第十页，共三十页，2022年，8月28日COPD患者中，

布地奈德/福莫特罗起效速度较沙美特罗/氟替卡松更快P<0.001布地奈德/福莫特罗

320/9µgbid沙美特罗/氟替卡松50/500µgbidPartridgeMR,etal.TherAdvRespirDis2009;3(4):1-11.第十一页，共三十页，2022年，8月28日布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比

晨间给药后起效更快布地奈德/福莫特罗+噻托溴铵

安慰剂+噻托溴铵

用药后时间(分钟)*p<0.001布地奈德/福莫特罗

+噻托溴铵

vs噻托溴铵+安慰剂PEF和FEV1在家中床旁测定

WelteTetal.AmJRespirCritCareMed2009;180:741–750晨间PEF(L/min)162-1491419**1901861821781741701661581541500-1491419改变值0.220.180.140.100.06-0.02-0.06-0.100.020.00-1491419改变值2218141062-2-60-1491419晨间FEV1(L)**1.301.261.221.181.141.101.061.020.980.940.00第十二页，共三十页，2022年，8月28日布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵和单用噻托溴铵相比给药后5分钟和15分钟FEV1改善更显著研究周晨间平均FEV1(mL)变化值

布地奈德/福莫特罗+噻托溴铵vs安慰剂+噻托溴铵250200150100500112A)家中测定112250200150100500FEV1(mL)平均变化值,布地奈德/福莫特罗+噻托溴铵vs安慰剂+噻托溴铵B)临床测定********用药后5分钟用药后15分钟用药后60分钟*p<0.001布地奈德/福莫特罗+噻托溴铵vis安慰剂+噻托溴铵WelteTetal.AmJRespirCritCareMed2009;180:741–750研究周第十三页，共三十页，2022年，8月28日布地奈德/福莫特罗+噻托溴铵与单用噻托溴铵相比

给药后5分钟/60分钟FEV1,FVC和IC改善更显著IC12噻托溴铵+布地奈德/福莫特罗

vs单用噻托溴铵

提高的百分比（%）用药后5分钟用药后60分钟1086420p<0.001p<0.001N/AFVCFEV1p值：

噻托溴铵+布地奈德/福莫特罗

vs噻托溴铵

+安慰剂p<0.001WelteTetal.AmJRespirCritCareMed2009;180:741–750第十四页，共三十页，2022年，8月28日内容布地奈德/福莫特罗治疗COPD的快速起效资料布地奈德/福莫特罗治疗COPD的安全性资料第十五页，共三十页，2022年，8月28日吸入糖皮质激素在血浆和组织中的累积AstraZeneca,dataonfile250200150100500药物量(µg)250200150100500药物量(µg)AavAav0122436486072849610801224364860728496108第一剂给药后时间(小时)第一剂给药后时间(小时)组织血浆组织血浆布地奈德氟替卡松第十六页，共三十页，2022年，8月28日福莫特罗全身效应短暂太吸入福莫特罗以后疗效和全身效应示意图1.PalmqvistM,PerssonG,LazerL,etal.Inhaleddry-formoterolandsalmeterolinasthmaticpatients.onsetofaction,durationfoeffectandpotency.EurRespirJ.1997;10:2484-2489.2.BorgstromL,DeromE,StahlE,etal.Theinhalationdeviceinfluenceslungdepositionandbronchodilatingeffectofterbutaline.Am.J.Respir.Crit.CareMed.153,pp.1636–1640.3.TottermanKJ,HuhtiL,SutinenE,etal.TolerabilitytohighdosesofformoterolandterbutalineviaTurbuhalerfor3daysinstableasthmaticpatients.EurRespirJ1998;12:573-579.4.Rosenborg,J；；Bengtsson,T,etal.Relativesystemicdosepotencyandtolerabilityofinhaledformoterolandsalbutamolinhealthysubjectsandasthmatics.EurJClinPhamacol.2000;56:363-370.第十七页，共三十页，2022年，8月28日甲基强的松龙40mgIV4.4第一剂后的时间(分钟)血钾(mmol/L)7200601201802403003603.23.43.63.84.04.2在急性哮喘,高剂量的福莫特罗耐受性良好福莫特罗90µgn=23特布他林10mgn=2472011210810410096928884脉搏(bpm)036060120180240300甲基强的松龙40mgIV第一剂后的时间(分钟)福莫特罗vs特布他林NS福莫特罗vs特布他林p<0.05MalolepszyJ,etal.EurRespirJ2001;18:928–934第十八页，共三十页，2022年，8月28日在COPD患者中,高剂量的福莫特罗耐受性良好随机，、双盲、交叉研究，中重度COPD患者（n=12)GoldkornA，etal.Respirology.2004Mar;9(1):102-8血钾(mmol/L）福莫特罗90ug安慰剂沙丁胺醇2000ug0601201802403003604.504.204.003.753.50第十九页，共三十页，2022年，8月28日使用ICS是否增加COPD患者发生肺炎的风险?临床试验使用含丙酸氟替卡松(250µg1

或500µgbid2,3)

药物治疗的患者中，报告发生肺炎的概率更高观察性研究在一项流行病学研究中，使用ICS和65岁以上COPD患者中因肺炎住院风险增加70%有关联4Meta-分析使用ICS增加肺炎AE风险达34%51.FergusonGTetal.RespirMed2008;102:1099–1108,2.CalverleyPMetal.NEnglJMed2007;356:775–789,3.KardosPetal.AmJRespirCritCareMed2007;175:144–149,4.ErnstPetal.AmJRespirCritCareMed2007;176:162–166,5.DrummondMBetal.JAMA2008;300:2407–2416,6.WedzichaJAetal.AmJRespirCritCareMed2008;177:19–26,7.BurgePSetal.BMJ2000;320:1297–1303,8.NanniniLJetal.CochraneDatabaseSystRev2007:CD006829.第二十页，共三十页，2022年，8月28日肺炎不良事件：2项沙美特罗/氟替卡松50/250μg

bid汇总研究40043+100250

(FDA分析)0481216202428323640444852788750739712683696641668601655591629574614561598541583525561511549497527483238234SAL/FLUSalm至事件时间(周)沙美特罗/氟替卡松50/250µg沙美特罗50µg风险人数发生首次肺炎事件概率(%)1098765432107918.1%vs4.3%SNDAforADVAIR250/50October2007:第二十一页，共三十页，2022年，8月28日TORCH研究--单独或联合LABA使用氟替卡松

增加肺炎发生风险Follow-uptime(weeks)072961201560510152025Percentagewithpneumonia(%)CrimCetal.EurRespirJ2009;34:641–647.沙美特罗/氟替卡松沙美特罗氟替卡松安慰剂沙美特罗/氟替卡松1546 1231 1034 631

氟替卡松1552 1189 992574沙美特罗 1542 1214 102645

安慰剂 1544 1117 947587随访时间(周)02448肺炎发生百分比(%)第二十二页，共三十页，2022年，8月28日

试验组

对照组

风险比

比重

风险比n/Nn/N95%CI%95%CI

总体(95%CI)777/5405561/5371100.001.34[1.03,1.75]异质性检验:P=0.00040.10.20.51251016/14524/14510.600.67[0.37,1.20]23/5077/4876.853.16[1.37,7.29]TRISTAN(A)8/2547/2555.281.15[0.42,3.12]TRISTAN(B)5/2572/2562.312.49[0.49,12.72]OPTIMAL1/1451/1480.861.02[0.06,16.16]TORCH(B)284/1534190/152420.931.48[1.25,1.76]TORCH(A)303/1533205/152121.081.47[1.25,1.73]87/372101/37019.020.86[0.67,1.10]更少肺炎发生ICS±LABA

更少肺炎发生对照组DrummondMBetal.JAMA2008;300:2407–2416.CCLSKardosISOLDEINSPIRE50/65824/66513.072.11[1.31,3.38]ICS与肺炎

多个临床研究数据的荟萃分析第二十三页，共三十页，2022年，8月28日布地奈德和COPD肺炎风险的荟萃分析第二十四页，共三十页，2022年，8月28日纳入分析的使用布地奈德相关COPD研究研究治疗*时间Szafranskietal.1布地奈德/福莫特罗(640/18µg),布地奈德(400µg),福莫特罗(18µg),安慰剂12月Calverleyetal.2布地奈德/福莫特罗(640/18µg),布地奈德(400µg),福莫特罗(18µg),安慰剂12月Rennardetal.3SUN布地奈德/福莫特罗(640/18µg或32或18µg),福莫特罗(18µg),安慰剂12月Tashkinetal.4SHINE布地奈德/福莫特罗(640/18或

or32或18µg),布地奈德(640µg),福莫特罗(18µg),安慰剂

6月Bourbeauetal.5布地奈德(1280µg),安慰剂12月Pauwelsetal.6布地奈德(640µg),安慰剂36月Vestboetal.7布地奈德(960µg6月,然后640µg

30月),安慰剂36月36月1.SzafranskiWetal.EurRespirJ2003;21:74–81,2.CalverleyPMetal.EurRespirJ2003;22:912–919,3.RennardSIetal.Drugs2009;69:549–565,4.TashkinDPetal.Drugs2008;68:1975–2000,5.BourbeauJetal.AmJRespirCritCareMed1994;149(4Suppl2):A183,6.PauwelsRAetal.NEnglJMed1999;340:1948–1953,7.VestboJetal.Lancet1999;353:1819–1823.*上述给药剂量为每日、每名患者第二十五页，共三十页，2022年，8月28日3.01.50.50.002481012随访时间(月份)肺炎不良事件发生患者(%)1.02.02.5对照组使用布地奈德组肺炎不良事件风险布地奈德1860194520313105329335433801患者数对照组172418101903

2487

2617

2877

32416SinDDetal.Lancet2009;374:712–719.第二十六页，共三十页，2022年，8月28日肺炎严重不良事件风险(住院)1.50.00.51.0随访时间(月)02461012对照组使用布地奈德组发生肺炎严重不良事件的患者(%)布地奈德1929200720883147332135593801患者数对照组17771855194025202641288932418SinDDetal.Lancet2009;374:712–719.第二十七页，共三十页，2022年，8月28日0.10.212510校正风险比(95%CI)0.5

总体81.05(0.81–1.37)肺炎不良事件校正风险AE=adverseevent;CI=confidenceinterval.吸入布地奈德组对照组1.SzafranskiWetal.EurRespirJ2003;21:74–81.2.CalverleyPMetal.EurRespirJ2003;22:912–919.

3.RennardSIetal.Drugs2009;69:549–565.4.TashkinDPetal.Drugs2008;68:1975–2000.5.BourbeauJetal.AmJRespirCritCareMed1994;149(4Suppl2):A183.5.PauwelsRAetal.NEnglJMed1999;340:1948–1953.7.VestboJetal.Lancet1999;353:1819–1823.8.SinDDetal.Lancet2009;374:712–719.第二十八页，共三十页，2022年，8月28日0.1101001

总体70