第12章药品不良反应监测与上市后再评价(药品管理学)

国家卫生和计划生育委员会“十二五”规划教材全国高等医药教材建设研究会“十二五”规划教材供卫生管理及相关专业用全国高等学校教材药品管理学主编张新平刘兰茹副主编陈飞虎周旭美PharmaceuticalPolicyandManagement第十二章

药品不良反应监测与

上市后再评价

章前案例概述

1959年12月，西德儿科医生Weidenbach首先报告了一例女婴的罕见畸形，以后报告发现很多婴儿有类似的畸形。这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，故称为“海豹肢畸形儿”。医学研究表明，“海豹胎”的病因，是妇女在怀孕初期服用“反应停”(沙利度胺)所致，从1956年反应停进入市场至1962年撤药，全世界30多个国家和地区(包括我国台湾)共报告了“海豹胎”1万余例，各个国家畸形儿的发生率与同期反应停的销售量呈正相关，如在西德就引起至少6000例，英国出生了5500个例，日本约1000余例，我国台湾也至少有69例畸胎出生。反应停所造成的胎儿畸形，成为20世纪最大的药物导致先天畸形的灾难性事件，故称为“反应停”事件。该事件视为现代药品不良反应监测制度建立的“里程碑”，它促使各国政府开始高度重视药品的安全性问题，在建立健全新药审查、审批制度的同时，相继制定了药品再评价及不良反应监督与报告制度。本章学习目标通过本章的学习，你应该能够：掌握药品不良反应及相关概念,药品不良反应各类报告的评价与处置。熟悉药品不良反应的表现、分类和监测方法；我国药品不良反应监测管理机构与报告单位的工作职责。了解药品上市后再评价的内容、评价方式及处理方式；药物警戒的概念、范围、内容、目的及信号。本章知识总览第一节药品不良反应概述第二节药品不良反应监测管理第三节药品不良反应报告处置与评价管理第四节药品上市后再评价第一节

药品不良反应概述一、药品不良反应及相关概念世界卫生组织（WHO）国际药物监测合作中心规定：药品不良反应（adversedrugreaction，ADR）是指一种有害的和非预期的反应，这种反应是在人类预防、诊断或治疗疾病，或为了改变生理功能而使用正常剂量时发生的。我国的《药品不良反应报告和监测管理办法》中第六十三条规定：药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。

(一)药品不良反应的概念一、药品不良反应及相关概念1．严重药品不良反应是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：(1)导致死亡；(2)危及生命；(3)致癌、致畸、致出生缺陷；(4)导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；(5)导致住院或者住院时间延长(6)导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。2．新的药品不良反应：是指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，都应按照新的药品不良反应处理。3．药品群体不良事件，是指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件(二)药品不良反应的相关概念二、药品不良反应的表现与分类(一)药品不良反应的表现(二)药品不良反应的分类按照世界卫生组织的分类，一般将药品不良反应分为以下几类：B型药品不良反应（质变型异常）C型药品不良反应(迟现型不良反应)A型药品不良反应（量变型异常）药品不良反应分类三、药品不良反应报告与监测的意义

(一)药品不良反应报告与监测的定义(二)开展药品不良反应报告与监测的意义四、药品不良反应报告与监测工作的发展药品不良反应报告和监测，是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。（1）收集药品不良反应信息报告并进行评价；（3）及时向企业、医疗卫生机构和公众反馈药品不良反应信息，防止其重复发生，保障人民群众的用药安全。（2）根据评价结果，对药品不良反应进行控制；主要内容第二节

药品不良反应监测管理CFDA一、药品不良反应监测管理机构职责1．国家食品药品监督管理总局：负责全国药品不良反应报告和监测的管理工作等职责。2．省、自治区、直辖市食品药品监督管理局：负责本行政区域内药品不良反应报告和监测的管理工作等职责。3.市级、县级食品药品监督管理局：负责本行政区域内药品不良反应报告和监测的管理工作等职责。(一)各级食品药品监督管理机构一、药品不良反应监测管理机构职责国家卫计委。与国家食品药品监督管理总局：①共同制定药品不良反应报告和监测的管理规定和政策，并监督实施；②联合组织开展全国范围内影响较大并造成严重后果的药品群体不良事件的调查和处理；③联合组织检查医疗机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况。省级卫生行政部门⑴与同级食品药品监督管理部门：①共同制定本行政区域内药品不良反应报告和监测的管理规定，并监督实施；②联合组织开展本行政区域内发生的影响较大的药品群体不良事件的调查和处理；③联合组织检查本行政区域内医疗机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况。⑵负责本行政区域内医疗机构与实施药品不良反应报告制度有关的管理工作。市级、县级卫生部门(1)负责本行政区域内医疗机构与实施药品不良反应报告制度有关的管理工作。(2)加强对医疗机构临床用药的监督管理，在职责范围内依法对已确认的严重药品不良反应或者药品群体不良事件采取相关的紧急控制措施。(二)各级卫生主管部门知识链接2013年03月10日08:59:09|责任编辑:冯文雅|来源：新华社

一、药品不良反应监测管理机构职责(三)各级药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心负责全国药品不良反应报告和监测的技术工作等职责。省级药品不良反应监测中心负责本行政区域内的药品不良反应报告和监测的技术工作等职责。市、县级药品不良反应监测中心负责本行政区域内药品不良反应报告和监测资料的收集、核实、评价、反馈和上报等职责。药品说明书二、药品不良反应报告单位的职责1.药品生产企业负责本企业药品（包括进口分包装药品）的不良反应报告和监测工作等职责；2.药品经营企业负责本企业经营药品的不良反应报告和监测工作，药品零售连锁总部负责所属零售连锁门店的药品不良反应报告和监测的管理工作等职责；3.医疗机构负责本单位使用药品（包括医疗机构制剂）的不良反应报告和监测工作等职责；4.国家鼓励公民、法人和其他组织报告药品不良反应。(一)药品不良反应报告单位职责二、药品不良反应报告单位的职责(二)药品不良反应报告与监测人员素质要求医学科学分析方法数据库分析软件应用计算机统计学流行病学药学素质要求三、药品不良反应监测方法(五)ADR计算机监测(四)药物流行病学研究(三)医院集中监测系统(一)自发呈报系统(二)处方事件监测第三节

药品不良反应报告处置

与评价管理一、药品不良反应报告的基本要求(一)药品不良反应报告主体(二)药品不良反应报告途径——网络在线直报(三)药品不良反应报告内容——真实、完整、准确(四)药品不良反应报告原则(五)药品不良反应报告评价部门——各级药品不良反应监测机构可疑即报二、药品不良反应报告及处置(一)个例药品不良反应报告及处置国产药品处于新药监测期内的国产药品，应当报告该药品的所有不良反应；若新药监测期已满或未设立监测期的，只需报告新的（包括新的一般的、新的严重的）和严重的不良反应。进口药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进口药品的所有不良反应；满5年的，报告新的和严重的不良反应1.报告范围二、药品不良反应报告及处置发现或者获知新的、严重的药品不良反应，应当在15日内报告，其中死亡病例须立即报告；其他药品不良反应应当在30日内报告。有随访信息的，应当及时报告。2.报告时限3.报告处置(1)市级、县级药品不良反应监测机构，严重药品不良反应报告的审核和评价应当自收到报告之日起3个工作日内完成，其他报告的审核和评价应当在15个工作日内完成；(2)省级药品不良反应监测机构，对严重药品不良反应评价意见在收到报告之日起，7个工作日内完成评价工作。(一)个例药品不良反应报告及处置二、药品不良反应报告及处置(一)个例药品不良反应报告及处置对死亡病例的调查与处置药品生产企业应当对获知的死亡病例进行调查，并在15日内完成调查报告，报药品生产企业所在地的省级药品不良反应监测机构；市级、县级药品不良反应监测机构应当对死亡病例进行调查，自收到报告之日起15个工作日内完成调查报告，报同级药品监督管理部门和卫生行政部门，以及上一级药品不良反应监测机构；对死亡病例，事件发生地和药品生产企业所在地的省级药品不良反应监测机构均应当及时根据调查报告进行分析、评价，必要时进行现场调查，并将评价结果报省级药品监督管理部门和卫生行政部门，以及国家药品不良反应监测中心；国家药品不良反应监测中心应当及时对死亡病例进行分析、评价，并将评价结果报国家食品药品监督管理局和卫生部。①②③④⒋二、药品不良反应报告及处置(二)药品群体不良事件报告及处置1．报告方式与程序获知或者发现药品群体不良事件电话或传真等方式向所在地的县级药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构报告。通过最快速、最有效的方式药品群体不良事件可以越级报告二、药品不良反应报告及处置(二)药品群体不良事件报告及处置2．药品群体不良事件的调查药品群体不良事件调查药品生产企业获知药品群体不良事件后立即开展调查，在7日内完成调查报告，报所在地省级药品监督管理部门和药品不良反应监测机构；市级、县级药品监督管理部门获知药品群体不良事件后，应当立即与同级卫生行政部门联合组织开展现场调查，并及时将调查结果逐级报至省级药品监督管理部门和卫生行政部门省级药品监督管理部门与同级卫生行政部门联合对设区的市级、县级的调查进行督促、指导，对药品群体不良事件进行分析、评价，对本行政区域内发生的影响较大的药品群体不良事件，还应当组织现场调查，评价和调查结果应当及时报国家食品药品监督管理局和卫生部。对全国范围内影响较大并造成严重后果的药品群体不良事件，国家食品药品监督管理局应当与卫生部联合开展相关调查工作。①②③④二、药品不良反应报告及处置(二)药品群体不良事件报告及处置3．药品群体不良事件的处置药品群体不良事件的处置药品生产企业对药品群体不良事件上报后，应同时迅速开展自查，分析事件发生的原因，必要时应当暂停生产、销售、使用和召回相关药品，并报所在地省级药品监督管理部门药品经营企业发现药品群体不良事件应当立即告知药品生产企业，同时对本单位药品进货渠道、储存情况等迅速开展自查，必要时应当暂停药品的销售，并协助药品生产企业采取相关控制措施。医疗机构发现药品群体不良事件后应当积极救治患者，这是医疗机构的首要职责。同时迅速开展临床调查，分析事件发生的原因，必要时可采取暂停药品的使用等紧急措施。药品监督管理部门可以采取暂停生产、销售、使用或者召回药品等控制措施。卫生行政部门应当采取措施积极组织救治患者二、药品不良反应报告及处置(三)境外发生的严重药品不良反应报告及处置1．报告范围与报告时限药品生产企业进口药品及国产药品(在境外销售的)在境外(包括港、澳、台地区)发生的严重药品不良反应，自获知之日起30日内报送国家药品不良反应监测中心。要求企业提供原始报表及相关信息的，药品生产企业应当在5日内提交；在境外因药品不良反应被暂停销售、使用或者撤市的，药品生产企业应当在获知后24小时内书面报国家食品药品监督管理局和国家药品不良反应监测中心。二、药品不良反应报告及处置2.报告处置国家药品不良反应监测中心应当对收的药品不良反应报告进行分析、评价，每半年向国家食品药品监督管理局和卫生部报告，发现提示药品可能存在安全隐患的信息应当及时报告。(三)境外发生的严重药品不良反应报告及处置二、药品不良反应报告及处置(四)定期安全性更新报告设立新药监测期的国产药品，应当自取得批准证明文件之日起每满1年提交一次定期安全性更新报告，直至首次再注册，之后每5年报告一次；其他国产药品，每5年报告一次。首次进口的药品，自取得进口药品批准证明文件之日起每满一年提交一次定期安全性更新报告，直至首次再注册，之后每5年报告一次。定期安全性更新报告的汇总时间以取得药品批准证明文件的日期为起点计，上报日期应当在汇总数据截止日期后60日内。(1)报告期限二、药品不良反应报告及处置(四)定期安全性更新报告国产药品向药品生产企业所在地省级药品不良反应监测机构提交。进口药品（包括进口分包装药品）的向国家药品不良反应监测中心提交。(2)提交报告(3)报告评价与处置省级药品不良反应监测机构于每年4月1日前将上一年度定期安全性更新报告统计情况和分析评价结果报省级药品监督管理部门和国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心于每年7月1日前将上一年度国产药品和进口药品的定期安全性更新报告统计情况和分析评价结果报国家食品药品监督管理局和国家卫生计生委三、药品不良反应重点监测管理(一)药品重点监测的含义药品重点监测，是指为进一步了解药品的临床使用和不良反应发生情况，研究不良反应的发生特征、严重程度、发生率等，开展的药品安全性监测活动。(二)药品重点监测发起模式对新药监测期内的药品和首次进口5年内的药品，应当开展重点监测根据药品临床使用和不良反应监测情况，可以要求药品生产企业对特定药品进行重点监测。药品生产企业药品监督管理部门四、药品不良反应报告的评价与控制(一)药品不良反应报告关联性评价方法

关联性评价的评价准则与关联程度的关系评价准则关联程度12345肯定很可能可能可能无关

+++ + -++ +?-+ ± ± ? ±- - ± ? ±待评价无法评价需要补充材料才能评价评价的必须资料无法获得注：+表示肯定；-表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示情况不明

四、药品不良反应报告的评价与控制(二)药品不良反应报告的评价及控制1.报告单位的评价与控制药品生产企业应当对收集到的药品不良反应报告和监测资料进行分析、评价，并主动开展药品安全性研究。采取修改标签和说明书，暂停生产、销售、使用和召回等措施，减少和防止药品不良反应的重复发生。对不良反应大的药品，应当主动申请注销其批准证明文件。药品经营企业和医疗机构应当对收集到的药品不良反应报告和监测资料进行分析和评价，并采取有效措施减少和防止药品不良反应的重复发生。四、药品不良反应报告的评价与控制(二)药品不良反应报告的评价及控制2.省级药品不良反应监测中心及管理部门的评价与控制省级药品不良反应监测中心评价及控制省级药品不良反应监测机构应当每季度对收到的药品不良反应报告进行综合分析，提取需要关注的安全性信息，并进行评价，提出风险管理建议，及时报省级药品监督管理部门、卫生行政部门和国家药品不良反应监测中心。省级药品监督管理部门评价及控制省级药品监督管理部门根据分析评价结果，可以采取暂停生产、销售、使用和召回药品等控制措施，并监督检查，同时将采取的措施通报同级卫生行政部门。四、药品不良反应报告的评价与控制3．国家药品不良反应监测中心及管理部门的评与控制国家药品不良反应监测中心应当每季度对收到的严重药品不良反应报告进行综合分析，提取需要关注的安全性信息，并进行评价，提出风险管理建议，及时报国家食品药品监督管理局和国家卫生计生委。国家食品药品监督管理局根据药品分析评价结果，可以要求企业开展药品安全性、有效性相关研究。必要时，应当采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售、使用和召回药品等措施，对不良反应大的药品，应当撤销药品批准证明文件，并将有关措施及时通报国家卫生计生委。(二)药品不良反应报告的评价及控制四、药品不良反应报告的评价与控制(三)药品不良反应的信息管理1．信息发布：国家药品不良反应监测中心，及时发布药品不良反应警示信息。省级以上药品监督管理部门应当定期发布药品不良反应报告和监测情况2．信息的利用：(1)信息共享。(2)监管、合理用药依据。3．信息保密管理：在药品不良反应报告和监测过程中获取的商业秘密、个人隐私、患者和报告者信息，各相关部门应当予以保密，以维护患者和报告者的个人权益。五、药品不良反应报告与监测的法律责任第四节

药品上市后再评价一、药品上市后再评价的必要性(一)药品上市后再评价的概念(二)药品上市后再评价的必要性药品上市后再评价，根据医药学的最新学术水平，从药理学、药学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等主要方面，对已批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用等是否符合药品的安全性、有效性、经济性、合理性原则做出科学的评估和判断，并依据评价结论采取风险控制措施的过程。二、药品上市后再评价的主要内容药品经济性评价药品质量评价药品有效性评价药品安全性评价药品上市后再评价内容三、我国上市后药品再评价的模式目前我国药品再评价包括三种模式：1.由国家食品药品监督管理总局发起，企业组织实施，药品监督管理部门进行监督的药品再评价；3.由各发起单位自行组织实施的药品上市后再评价工作2.由药品生产单位、使用单位或专业学术团体提出的药品再评价；四、药品上市后再评价的实施与处理方式定期系统性评价和不定期的专题评价相结合的模式。1.药品上市后再评价的实施方式撤销该药品批准证明文件，撤销上市权等采取召回、暂停生产、销售和使用以及淘汰发布临床用药指南，特别标明严重的用药风险采取限制使用措施，限制其使用范围责令修改药品说明书，对新的警告信息用黑框标明警示可以采取重点监测，发出临床治疗警告；2．处理方式五、药物警戒1.药物警戒概念药物警戒不仅涉及合格药品在正常用法用量下出现的不良反应，还涉及与药物相关的其他问题。药物警戒与药品不良反应监测具有很多的相似之处世界卫生组织（WHO）关于药物警戒的定义如下：药物警戒是与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。五、药物警戒2.药物警戒的目的①评估药物的效益、危害、有效及风险，以促进其安全、合理及有效地应用②防范与用药相关的安全问题，提高患者在用药、治疗及辅助医疗方面的安全性；③教育、告知病人药物相关的安全问题，增进涉及用药的公众健康与安全3.药物警戒的主要工作内容①早期发现未知药品的不良反应及其相互作用；②发现已知药品的不良反应的增长趋势；③分析药品不良反应的风险因素和可能的机制；④对风险/效益评价进行定量分析，发布相关信息，促进药品监督管理和指导临床用药。五、药物警戒4.药物警戒的范围根据WHO的指南性文件，药物警戒涉及的范围已经扩展到草药、传统药物和辅助用药、血液制品、生物制品、医疗器械以及疫苗以及其它许多与此相关的问题等。5.药物警戒信号药物警戒始终贯穿于药物发展的整个生命周期。在上市后监测阶段，药物警戒的主要工作就在于如何收集、分析药物的观察性数据，得出具有较强说服力的结论，即信号(signal)的产生、检测评价及警戒信息发布。实现药品安全预警信号早发现、早预警、早控制的目标本章小结【药品不良反应报告处置与评价管理】重点掌握：药品不良反应各类报告的评价与处置

【药品不良反应概述】重点掌握：药品不良反应及相关的概念，特性及分类【药品不良反应监测管理】重点掌握各级药品管理部门、不良反应监测机构、卫生行政部门及报告单位的职责【药品上市后再评价】重点掌握：药品上市后再评价的内容、处理方式；药物警戒的概念、范围、内容、目的及药物警戒信号。关键术语药品不良反应（adversedrugreaction，ADR）严重药品不良反应（seriousadversedrugreaction）新的药品不良反应 （newadversedrugreaction）药品群体不良反应事件（druggroupadverseevents）药品重点监测(drugmonitoringofkey)自发呈报系统（spontaneousreportingsystem，SRS）处方事件监测（prescription-eventmonitoring，PEM）药物警戒（Pharmacovigilance）国家药品不良反应监测中心（NationalCenterforADRmonitoring）推荐网站国家食品药品监督管理局药品评价中心、国家药品不良反应监测中心

/中药不良反应信息网/中国药品不良反应网：卫生部网/国家食品药品监督管理局网/美国食品药品管理局网/medwatch/加拿大卫生部网http://www.hc-sc.gc.ca/澳大利亚卫生部网.au/世界卫生组织药品不良反应监测合作中心网/推荐书目1.杜晓曦主编.《药品不良反应报告与监测管理办法》培训教材.第一版.北京：中国医药科技出版社，2012年4月.2．杨泽民邓剑雄主编.药品不良反应学.第一版.北京：中国中医药出版社，2011年8月.3．杨世民.药事管理学.第五版.北京:人民卫生出版社，

2011年7月.章前案例分析“反应停事件”，是世界罕见的严重的药品不良反应事件，教训是极为深刻的，它是现代药品不良反应监测制度建立的“里程碑”。反应停事件促使各国政府开始高度重视药品的安全性问题，并从体系、法规、政策以及信息交流等方面开始进行系统建设，纷纷加强了药品监督管理，在建立健全新药审查、审批制度的同时，相继制定了药品再评价及不良反应监督与报告制度。（美国监管严格，免受其害，值得借鉴）我国要进一步加大药品研发、注册、生产、流通及使用等各环节的监督管理力度，建立和完善相应法规制度，加强对药品上市前、上市后的监测与报告，明确药品生产、经营、医疗及国家管理机关和技术管理部门的职责，建立系统的药品不良反应监测体系，加大药品不良反应宣传力度，建立药物警戒系统，及时发布药品不良反应信息和药物警戒信息，减少或避免药品不良反应对人体的危害，促进安全、合理用药。讨论题参考答题思路1、分析我国近些年来发生的药品不良反应事件的原因2、进一步加强药品不良反应的监测、评价与控制的策略：①健全药品不良反应监测与管理法规、制度，加大执行力度和宣传力度；②各级监管部门和不良反应监测部门加强监管，及时评价，向社会发布相关信息；③完善GMP和GSP,加强对药品各环节的管理；④强化报告单位药品不良反应报告职责和制度，加大违法处罚力度；⑤提高药品不良反应监测与报告人员的专业素质，保证报告质量及分析评价所得信息的准确；⑥建立和完善上市后药品监测管理评价办法，重点药品重点监测；⑦在控制的策略上，重点建立药品召回和淘汰制度；⑧建立药物警戒制度，加强与国际和其他国家药品不良反应信息交流与沟通等。参考答案二、简答题参考答案1.怎样理解药品不良反应的定义？什么是严重药品不良反应和新的药品不良反应？药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。药品不良反应是药品固有特性所引起的，任何药品都有可能引起不良反应。对此定义，我们可以从以下几方面理解：①必须是合格药品；②必须在正常用法用量下出现；③必须与用药目的无关的反应；④必须是有害的反应。严重药品不良反应是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：(1)导致死亡；(2)危及生命；(3)致癌、致畸、致出生缺陷；(4)导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；(5)导致住院或者住院时间延长；(6)导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。新的药品不良反应，是指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，都应按照新的药品不良反应处理。2.药品生产企业和医疗机构在药品不良反应监测与报告中的职责各有哪些？药品生产企业负责本企业药品（包括进口分包装药品）的不良反应报告和监测工作，履行以下主要职责：(1)建立药品不良反应报告和监测管理制度；(2)设立专门部门、配备专职人员承担本企业药品不良反应报告和监测工作；(3)主动收集药品安全性信息，发现药品不良反应，应及时通过药品不良反应监测信息网络报告。(4)对严重药品不良反应或者药品群体不良事件进行调查，必要时对药品采取紧急控制措施，同时积极配合有关部门的调查，提供调查所需的资料；(5)开展药品不良反应报告与药品质量的关联性分析，开展药