细胞的信号转导

细胞膜及其表面

膜受体与细胞的信号转导1受体所接受的外界信号统称为配体或细胞的信号分子，根据其溶解性通常可分为两类：（1）hydrophobicsignalmolecular(亲脂性信号分子):

甾类激素和甲状腺素。（2）hydrophilicsignalmolecular(亲水性信号分子):

神经递质、生长因子、局部化学递质和大多数激素。只能与靶细胞表面受体结合，再经信号转换机制，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起细胞的应答反应。（一）化学信号分子及其受体一、细胞的化学信号分子、受体及G蛋白2Cell-surfacereceptorandintracellularrecepor3

G蛋白是指在信号转导过程中，与受体偶联、能与鸟苷酸结合的一类蛋白质。位于细胞膜的胞质面，为可溶性的膜外周蛋白，由αβγ三个亚单位组成，由于结合鸟苷酸GDP或GTP，具有调节功能和信号转导作用，故称为结合鸟苷酸调节蛋白或信号转导蛋白。（二）G蛋白(Gprotein)GGDPGGTP4Gs：刺激性G蛋白；RsGi：抑制性G蛋白；Ri

Gp：与激活磷酯酶C的受体偶联Go：与控制Ca2+通道的受体偶联G蛋白分类

(Classification)

哺乳动物中已发现约20种不同的G蛋白，根据其在功能上对效应蛋白的作用不同，可分为：5

1.第二信使(secondmessenger)

大多数激素类信号分子不能直接进入细胞，只能通过同膜受体结合后进行信息转换，通常把细胞外的信号称为第一信使，而把细胞内最早产生的信号物质称为第二信使。（三）其它相关概念6目前公认的第二信使有cAMP

、cGMP

、DG（二酰基甘油）、IP3（三磷酸肌醇）等。Ca2+曾被当作第二信使，现在一般认为Ca2+是磷脂酰肌醇信号通路的“第三信使”。第二信使至少有两个特征:▲是第一信使同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现，仅在细胞内部起作用的信息分子；▲能启动或调节细胞内稍晚出现的反应。

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细胞内一系列信号传递的级联反应中，必须有正、负两种相辅相成的反馈机制进行精确控制，即对每一步反应既要求有激活机制又必然要求有相应的失活机制，而且二者对系统的功能同等重要。

开关蛋白（switchprotein）可分两类：一类其活性由蛋白激酶使之磷酸化而开启，由蛋白磷酸酯酶使之去磷酸化而关闭；另一类主要开关蛋白由GTP结合蛋白组成，结合GTP而活化，结合GDP而失活。

2.信号传导的分子开关（molecularswitches）8Twokindsofswitchproteinsinthesignaltransduction9二、TwoclassreceptorsandtheymediatesignalpathwaysOneisintracellularrecepor:steroidhormonesreceptorTheotheriscell-surfacereceptors:Therearethreemainfamilies.10(一)离子通道偶联受体介导的信号传递◆又称配体门离子通道（ligand-gatedchannel）或递质门离子通道（transmitter-gatedchannel）。由多亚基组成，本身既有信号结合位点，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞。◆离子通道型受体分为阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体，和阴离子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受体。11

(二)G蛋白偶联受体介导的信号传递

是指配体-受体复合物与靶蛋白的作用要通过与G-蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。signalpathwayby

G-proteinlinkedreceptor121、

cAMP信号通路◆真核细胞应答激素反应的主要机制之一。◆细胞外信号与相应受体结合，导致细胞内第二信使cAMP的水平变化而引起细胞反应的信号通路。这一信号通路的首要效应酶是腺苷酸环化酶（A-cyclase），通过腺苷酸环化酶调节胞内cAMP的水平。从而将细胞外信号转换成细胞内反应。◆

cAMP可被环腺苷酸磷酸二脂酶降解清除。13cAMP信号通路的组成成分：（1）信号受体(Receptor):7次跨膜的膜整合蛋白。激活型受体（Rs）或抑制型受体（Ri）。（2）G-蛋白:活化型调节蛋白（Gs）或抑制型。调节蛋白（Gi）。（3）催化成分，即腺苷酸环化酶（C）。

14（1）信号受体(Receptor)15Rs和Ri

二者具有相似的七次跨膜结构，但与之相应的胞外信号不同。属于Rs：肾上腺素（β型）受体、胰高血糖素受体、促黄体生长激素受体、促卵泡激素受体、促甲状腺素受体、促肾上腺皮质激素受体等。属于Ri：肾上腺素（α2型）受体、乙酰胆碱（M）受体、生长激素释放的抑制因子受体。16（2）G-蛋白三聚体GTP结合调节蛋白（trimericGTP-bindingregulatoryprotein）

位于质膜胞质侧，由α、β、γ三个亚基组成，α和γ亚基通过共价结合的脂肪酸链尾结合在膜上。

G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用。α亚基具有GTP酶活性。17激活型抑制型受体激活型受体(Rs)抑制型受体(Ri)G-蛋白激活型的G-蛋白（Gs）抑制型G-蛋白(Gi)靶蛋白腺苷酸环化酶（C）18

Gs偶联受体激活腺苷酸环化酶的模型

Gs调节模型19Gi调节模型①通过α亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；②通过βγ亚基复合物与游离Gs的α亚基结合，阻断Gs的α亚基对腺苷酸环化酶的活化。20（3）催化成分①腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn

2+的存在下，催化ATP生成cAMP。cAMPisgeneratedfromATPbyanenzyme:adenylyl

cyclase.ACisregulatedbyGproteins21②环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP

phosphodiesterase,PDE）：降解cAMP生成5’-AMP，起终止信号的作用。DegredationofcAMP22③cAMP信号通路效应

cAMP信号通路的主要效应是激活靶酶和开启基因表达，这是通过蛋白激酶A完成的。蛋白激酶A

(ProteinKinaseA，PKA)：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。23蛋白激酶A的作用机理被激活的蛋白激酶A可以以两种方式起作用:PKA使其靶酶磷酸化：丝氨酸、苏氨酸残基。

直接激活特定的转录调控因子（

bindingproteinofcAMP-responeselement,orCREB）。24Glycogenbreakdowninskeletalmuscle25cAMPcanactivateproteinkinaseA,whichcanphosphorylateCREB（

bindingproteinofcAMP-responeselement,转录调控因子

）

andinitiategenetranscription.CREiscAMPresponseelementinDNA.26cAMP信号通路

激活型与抑制型受体进行的信号传导ssii总结:27糖原磷酸化酶激酶磷酸酶葡萄糖胰高血糖素肾上腺素转录调控因子磷酸二酯酶cAMP信号通路效应动画282、磷脂酰肌醇信号通路胞外信号分子与细胞表面G-蛋白偶联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC），使质膜上4，5二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG）两个第二信使，使胞外信号转换为胞内信号。刺激磷脂酰肌醇信号通路的外界信号分子有：神经介质类如α肾上腺素、5-羟色胺等；某些多肽类激素如V1-后叶加压素、血管紧张素Ⅱ等；生长因子如血小板生长因子PDGF、T细胞有丝分裂原等。29磷脂酰肌醇信号通路G-蛋白激活磷酯酶C(PLC)PIP2IP3DG受体

组成成分：

◆信号受体：◆G-蛋白◆效应物：

磷脂酶C（PLC）30磷脂酰肌醇信号通路效应→IP3→胞内Ca2+浓度升高→Ca2+结合蛋白(CaM)→细胞反应。→DG→激活PKC→蛋白磷酸化。

还可活化Na+-H+交换系统，使细胞内H+减少，提高细胞质中的pH，还可增加钠－钾泵的转运等。内源Ca2+库（内质网中的Ca2+

）31钙离子参与细胞内多种重要生理功能及调节,如细胞的收缩、运动、分泌和分裂等。其信号作用是通过其浓度的升高和降低来实现的（细胞内：10-8－10-7M，比胞外低104－105

倍）。同其它胞内信使一样，钙离子需与其耙蛋白或耙酶结合才能传递信息，产生细胞效应。细胞中有多种能与其结合的蛋白质，钙调蛋白（calmodulin，CaM）是其中最重要的一种。32钙调蛋白（calmodulin，CaM）广泛分布于真核细胞中。当细胞中钙离子超过10-2mM，无活性的CaM即可与钙离子结合，构象改变而被激活，由此可激活耙蛋白或耙酶。受CaM调节的酶:腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、钙调蛋白激酶、Ca2+-ATP酶……33

蛋白激酶C位于细胞质，Ca2+浓度升高时，PKC转位到质膜内表面，被DG活化(PIP2水解释放出的DG是水不溶的(非极性的)，一直停留在质膜上)。

PKC属蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，PKC具有广泛的作用底物，参与众多生理过程，既涉及许多细胞“短期生理效应”如细胞分泌、肌肉收缩等，又涉及细胞增殖、分化等“长期生理效应”。34IP3信号的终止是通过去磷酸化形成IP2、或磷酸化为IP4

。Ca2+被质膜上的钙泵和Na+-Ca2+交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。DG通过两种途径终止其信使作用：一是被DG激酶磷酸化成为磷脂酸；二是被DG酯酶水解成单酯酰甘油。35总结：磷脂肌醇信号途径36PKC激活基因转录的两条途径

磷脂酰肌醇信号通路.mov37(三)酶联受体介导的信号传递◆受体蛋白既是受体又是酶，一旦与配体结合即激活受体胞内段的酶活性

，又称催化受体(catalyticreceptor)。◆这类受体结构的共同点是：①通常为单次跨膜蛋白；②接受配体后发生二聚化而激活，起动其下游信号转导。◆至少包括5类。38受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs）是细胞表面一大类重要受体家族，包括6个亚族,胞外配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素。EGF:表皮生长因子IGF-1:胰岛素样生长因子NGF:神经生长因子PDGF:血小板衍生生长因子M-CSF:巨噬细胞集落刺激因子FGF:成纤维细胞生长因子VEGF:血管内皮生长因子富含Cys结构域免疫球蛋白样结构域39Rasprotein在许多真核生物细胞中，Ras蛋白在RTK介导的信号通路中是一个关键组分，位于细胞质侧。是小的GTP结合蛋白，有GTPase的活性，结合GTP时为活化状态，结合GDP时为失活状态，有分子开关的作用。

GTP酶活化蛋白（GAP）Ras活化态→→←→←←Ras失活态鸟苷酸释放因子（GRF）40RTK-Rasproteinsignalpathway◆信号(配体)→受体(RTK)→受体二聚化(Dimer)→受体的自磷酸化→活化的RTK→→Ras蛋白→Raf(MAPKKK)→MAPKK→MAPK→转录因子磷酸化→激活靶基因→细胞应答和效应。41总结：RTK-Rasproteinsignalpathway42鸟苷酸释放因子（GRF）4344

cGMP信使体系第一信使（配体），受体（鸟甘酸环化酶GC），第二信使（cGMP

）GC有两种形式：膜结合型和胞浆可溶型。（四）鸟苷酸环化酶与cGMPcGMP是一种广泛存在于动物细胞中的胞内信使，是由鸟苷酸环化酶（guanylate

cyclase，GC）催化，水解GTP后形成的。45GTPcGMPligandOutsideofcellNO,COGTPcGMPcytosolGCGC膜结合型GC胞浆可溶型GC膜结合型GC常存在于心血管组织细胞、小肠、精子及视网膜杆状细胞中可溶型GC常分布于脑、肺、肝等组织中。46

cGMP信使体系要点第一信号（神经肽类物质）与鸟苷酸环化酶(GC)胞外受体区识别并结合，形成受体-配体复合物。鸟苷酸环化酶(GC)的胞内催化区域被激活。激活的GC使GTP→→cGMP。以cGMP为第二信号激活cGMP依赖蛋白激酶G（PKG)，磷酸化相应的蛋白质，始动一系列胞内反应最终产生生物效应。47（五）通过细胞内受体介导的信号传递

亲脂性信号分子与细胞质或细胞核中受体结合来传递信号。细胞内受体的本质:基因调控蛋白。细胞内受体的基本结构：含三个结构域◆C端结构域

◆中间结构域

◆N端结构域48Thestructureofintracellularrecepor皮质醇受体雌激素受体孕酮受体甲状腺素受体视黄酸受体49Thesignalpathwaybysteroidhormones

甾类激素诱导基因活化分两个阶段：直接活化少数特殊基因转录的初级反应阶段，发生迅速；初级反应的基因产物再活化其它基因，产生延迟的次级反应，对初级反应起放大作用。50NO介导的信号通路血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞。NO合酶是Ca2＋/钙调蛋白敏感性酶