给药方案开发原理和临床特点

复方口服避孕药24+4给药方案开发原理及临床特点XXXXXX医院内容屈螺酮炔雌醇片(II)开发的原理屈螺酮炔雌醇片(II)的获益总结Page2屈螺酮炔雌醇片(II)——COC研发趋势下的新选择注册信息：CFDA获批日期：2014年12月23日化学名：

屈螺酮炔雌醇片

(Ⅱ)商标名：优思悦®剂型：24片含有激素的浅粉色薄膜包衣片（每片含炔雌醇20µg和屈螺酮3mg）4片不含激素的白色薄膜包衣片Page3优思悦®屈螺酮3mg炔雌醇20µg24+4给药方案屈螺酮炔雌醇片(II)符合口服避孕药发展的趋势24天屈螺酮20ugEE24天有效性，耐受性屈螺酮额外获益20µgEE安全性屈螺酮炔雌醇片(II)适应症在中国,被批准适应症为

避孕治疗有避孕需求的女性中度寻常痤疮在其他国家和地区还可以用于：治疗有避孕需求的女性PMDD相关症状（美国、拉丁美洲和亚太地区的一些国家）治疗痛经（日本）PMDD=经前期焦虑障碍1.BayerHealthCare.YAZ®SummaryofProductCharacteristics,April2008

2.BayerHealthCarePharmaceuticalsInc.YAZ®PrescribingInformation,March20111、MaltaMedicalJournal2006，18(4):14-18；2、Lancet2008,371:303-14；3、Contraception2008；77(3):171-6≥100微克20微克1960s1970s1980s1990s2000s200650微克≤30微克首个150微克COC的进步伴随着更低的雌激素含量1,2,3优思悦—雌激素日剂量降到20微克，并采用更先进的制剂工艺3β-环糊精包合物配方提高炔雌醇在小剂量时的稳定性；延长优思悦有效期达5年β-环糊精包合物炔雌醇的结构式

更低剂量雌激素，安全放心孕激素的发展历程：研发新型孕激素合成孕激素19-去甲睾酮衍生物甾烷类甲基炔诺酮左炔诺孕酮诺孕酯去氧孕烯孕二烯酮炔诺酮醋酸炔诺酮双醋炔诺醇雌烷类螺内酯屈螺酮孕酮衍生物孕烷类醋酸甲羟孕酮醋酸环丙孕酮醋酸氯地孕酮屈螺酮与其他孕激素的药理活性比较屈螺酮（DRSP）是螺内酯的衍生物1,2，药理活性接近内源性孕酮13治疗剂量的屈螺酮与其他孕激素的药理活性药理活性孕激素雌激素糖皮质激素雄激素抗雄激素抗盐皮质激素孕酮屈螺酮左炔诺孕酮孕二烯酮诺孕酯去氧孕烯地诺孕素醋酸环丙孕酮24+4天给药的原理-1COC雌激素剂量的降低是发展趋势，在某些低剂量OCs并不能完全抑制卵巢的活性在无激素间期FSH会上升从而卵泡生长并产生雌激素－卵泡逃逸/出血问题1，2因此，将HFI从7天减至4天能够导致更好的抑制卵巢活性和卵巢激素的合成OC=oralcontraceptive;HFI=hormone-freeinterval

1SullivanH,etal.

FertilSteril.1999;72:115–120;

2MishellDR,Jr.Contraception.2005;71:304–30517-β-E2平均浓度卵泡平均直径天天24天21天7天HFI4天安慰剂卵泡平均直径(mm)雌二醇平均浓度（pg/ml）24+4天给药的原理-2服用21/7天给药的口服避孕药，与21天给药期比较，不良反应症状在7天的HFI中发生更多*p<0.001020406080盆腔疼头疼乳房涨痛腹胀应用止疼药物*****Womenwithsymptoms(%)服用活性药物(21days)无激素间期

(7days)OC=oralcontraceptive;HFI=hormone-freeinterval

SulakP,etal.

ObstetGynecol2000;95:261–6并非所有孕激素都适合做短HFI的给药方式Sitruk-WareandM.El-Etr.CLIMACTERIC2013;16(Suppl1):69–78不同孕激素的半衰期不同24+4给药概览24+4给药缩短的停药期在每28天周期中能够提供3天额外屈螺酮的抗盐皮质激素和抗雄激素活性30小时的半衰期能够将屈螺酮独特的特性延伸至缩短的停药期-HFI1,2，减少内源性激素波动Drospirenonet1/2=30hours;Linearrelationshipbetweendoseandexposure;

Drospirenonesteadystate=day8

EE=ethinylestradiol;HFI

=hormone-freeinterval

1BlodeH.GynaecologyForum2002;7(1):1822;

2BlodeH,etal.EurJContraceptReprodHealthCare2000;5(4):256–64屈螺酮炔雌醇片(II)优势20µg

EE的优势降低EE剂量增加安全性保持稳定的出血模式2005年至2013年，欧美进行的前瞻性、队列、主动监测研究包括2000多个中心的85109名受试者，206296个女性年包括优思悦、优思明和其他口服避孕药三个队列现实条件下屈螺酮炔雌醇片(II)VTE风险1,2*此队列是研究的参与实验但是停用药物的随访

**由于产品的异质性没有提供95%的可信区间1.DingerJ,etal.Contraception2014;89:253–63

2.DingerJ,etal.InternationalActiveSurveillanceStudyofWomenTakingOralContraceptives(INAS-OC)FinalStudyReport,May2013YAZ®Yasmin®Non-

drospirenone

OCsLNG-

containing

OCsNon-oral

hormonal

contraceptives*Nouse*Incidence(per10,000WY)Gruberetal2007但是出血模式如何呢?周期性撤血>90%撤血量比较少:点滴出血量到正常出血量占88%在第2到第13周期中，>80%没有不规则出血优思悦®撤退性出血模式与优思明®相似

撤退性出血（历史对比数据）撤退性出血妇女比例：第1周期：YAZ®82.0%；Yasmin®94.8%第1~12周期：YAZ®88.8-91.7%；Yasmin®

95.5-100.0%在1~12周期中经历最大强度为“轻微”或“正常”的撤退性出血妇女比例：YAZ®

90.7%；Yasmin®83.8%两者撤退性出血持续的时间相似，并且随着使用时间的延长时间缩短。Marretal.EurJObstetGynecolReprodBiol2012;162:91–5Yasmin®YAZ®撤退性出血发生率及强度(%)周期

轻微

正常

严重

优思悦®出血模式与优思明®相似：

经间期出血（历史对比数据）1不规律经间期出血妇女比例1第2~13周期：优思悦®7.7-13.8%；优思明®3.8-7.9%在有经间期出血的优思悦使用者中，78.3%的出血是轻微出血；而在优思明使用者中，75.9%的出血是轻微出血。Marretal.EurJObstetGynecolReprodBiol2012;162:91–5出血最大强度屈螺酮的优势

和人体不同受体结合的独特性这种独特性带来的额外益处屈螺酮的特点屈螺酮和其他孕激素不同螺内酯1,2的衍生物具有孕激素，抗盐皮质激素和抗雄激素的特性1–4没有雌激素，雄激素及糖皮质激素的作用1,3,4药理特性与内源性孕酮相似1,3DRSP

=屈螺酮;1KrattenmacherR.Contraception2000;62:29–38;

2OelkersW,etal.

JClinEndocrinolMetab

1991;73:837–42;3MuhnP,etal.

Contraception

1995;51:99–110;4FuhrmannU,etal.

Contraception1996;54:243–51DRSP抗盐皮质激素作用DRSP和醛固酮受体结合，阻断醛固酮在肾脏的作用1–3增加保钾排水钠的作用可能减少雌激素相关性腹胀及乳房胀痛，防止雌激素所致水钠潴留带来的体重增加DRSP=屈螺酮;

1KrattenmacherR.Contraception2000;62:29–38;

2OelkersW,etal.

JClinEndocrinolMetab.1991;73:837–42;

3MuhnP,etal.Contraception1995;51:99–110;

4YAZ®prescribinginformationDRSP抗雄激素作用研究显示DRSP有显著抗雄激素的作用，没有雄激素作用

1DRSP可以与雄激素竞争结合雄激素受体2减轻寻常痤疮及皮脂溢3,4DRSP

=屈螺酮;

1MuhnP,etal.AnnNYAcadSci1995;761:311–35;

2MuhnP,etal.Contraception1995;51:99–110;

3ThorneycroftIH,etal.Cutis2004;74:123–30;

4vanVlotenWA,etal.Cutis2002;69(suppl4):2–15有效治疗中度痤疮痤疮影响80%的青少年，25-34岁之间的发病率为8%，34-44岁之间的发病率为3%1

雄激素过多或皮脂腺对正常雄激素水平过度敏感可导致皮脂分泌增加和痤疮抗雄激素机制包括2：直接干扰雄激素受体抑制FSH和LH分泌，进而减少睾酮的产生不抵抗EE诱导的SHBG水平升高，后者增加与内源性雄激素的结合EE=ethinylestradiol;SHBG=sexhormone-bindingglobulin;drsp=drospirenone

1WhiteGM.JAmAcadDermatol.1998;39:S34–7

2KeamSJandWagstaffAJe.TreatEndocrinol2003;2:49–7024+4EE/DRSP显著减轻痤疮:汇总数据两项安慰剂对照研究，纳入1,072名女性进行6周期的研究妇女年龄14–45岁中度的面部痤疮(至少40病灶,包括20个炎性病灶和20个非炎性病灶)

和安慰剂相比，EE20mcg/DRSP3mg更能有效减少病灶数;p<0.0001vs.安慰剂KoltunW,etal.IntJGynecolObstet2009;107(suppl2):s620-60-50-40-30-20-100第1周期第3周期第6周期总的病灶数减少的百分率24+4EE/DRSP安慰剂24天服药方案优势有效性耐受性缩短无药间期的潜在优势更好地抑制卵巢功能促性腺激素水平更低(FSH,LH)雌二醇及抑制素B的产生减少很好地控制周期内源性雌激素对内膜的刺激减少雌激素水平降低并不增加不规则出血/点滴出血忘记服药带来的影响更小持续使用率增加WillsSAetal.Contraception2000;74:100-6.新的服药方案带来持续的雌激素及DRSP作用24+4方案缩短了

HFI，在28天的周期中增加了3天服药，EE/屈螺酮的组合有抗盐皮质激素和抗雄激素的作用屈螺酮的半衰期为30小时，在缩短的HFI内都会有屈螺酮的药效覆盖1,2屈螺酮

t1/2=小时;剂量和暴露之间存在线性关系;

屈螺酮稳定状态=第8天

EE=炔雌醇;HFI

=

无激素间期

1BlodeH.GynaecologyForum2002;7(1):1822;

2BlodeH,etal.EurJContraceptReprodHealthCare2000;5(4):256–64前瞻性、随机研究(n=12)比较了炔雌醇30µg/屈螺酮3mg不同停药期的血清激素水平1第一个周期:21/7制给药第二个周期:缩短的3天或4天的停药期从服药的第21天至停药期最后一天，每天抽血检测1在7天停药期有LH、FSH和E2的升高1这个升高随着停药期缩短到3-4天有所降低(p<0.001)1这表明缩短的停药期能够比7天的停药期提供更强的卵巢抑制1EE=ethinylestradiol;HFI=hormone-freeinterval

1WillisSA,etal.Contraception2006;74(2):100–3

24+4给药获益：卵巢抑制更强（1）LH&FSH:7天HFIvs.3-4天HFILH=Luteinizinghormone;FSH=Follicle-stimulatinghormone:

HFI=Hormone-freeinterval;OC=Oralcontraceptive.

Willisetal.2006LHOC1234567OC0246810mIU/mLFSHOC1234567OC**********7-天

HFI3-或4-天

HFIPosthoc

周期比较*p<0.05

**p<0.010246810mIU/mL24+4给药获益：卵巢抑制更强（1）卵巢反应:7天HFIvs.3-4天HFIHFI=Hormone-freeinterval;OC=Oralcontraceptive.

Willisetal.2006OC1234567OC102030405060708090pg/mL抑制素-BOC1234567OC***********雌二醇12例中平均2个周期7-天

HFI3-或4-天

HFIPosthoc

比较周期*p<0.05**p<0.01102030405060708090pg/mL0024+4给药获益：卵巢抑制更强（1）一项双盲、随机、对照研究，纳入105位健康育龄期女性。研究正常月经周期和预设的误服情况下的卵巢活动。1FSH=follicle-stimulatinghormone;LH=luteinizinghormone1KlippingC,etal.Contraception2008;78(1):16–25pluserratumContraception2008;

78:350治疗周期3治疗周期1和2YAZ®治疗前周期Yasminelle®YAZ®Yasminelle®无治疗随访无治疗24+4给药获益：卵巢抑制更强（2）分别在治疗前月经周期、治疗周期2、治疗周期3（误服周期）、治疗后的第一个月经周期评估卵巢活动卵巢活动的情况用Hoogland评分表来确定经阴道超声监测卵泡活动测血雌激素、孕激素、LH和FSH的水平1KlippingC,etal.Contraception2008;78(1):16–25

24+4给药获益：卵巢抑制更强（2）优思悦24/4对于卵巢活性的抑制要强于Yasminelle®（21/7给药的炔雌醇20µg和屈螺酮3mg）*Atthebeginningofcycle3,thefirst3activepillsineachgroupwerereplacedwithplacebo

1KlippingC,etal.Contraception2008;78(1):16–25pluserratum

Contraception2008;78:350无潜在活性活性卵泡样结构排卵/黄素化未破卵泡

24+4给药获益：卵巢抑制更强（2）在INAS-OC研究中使用口服避孕药的52,218名美国参与者，73,269妇女年，1,634例患者出现了意外怀孕，对此中期数据进行了关于避孕失败率的分析1优思悦队列显示了最低的避孕失败率1CI=confidenceinterval;EE=ethinylestradiol;OC=oralcontraceptive;WY

=women-years

1DingerJ,etal.ObstetGynecol2011;117(1):3340;

2DingerJ.JFamPlannReprodHealthCare2011;37(2):118OC（未矫正）比尔指数(95%CI)总体2.2(2.1–2.3)炔雌醇20µg/屈螺酮3mg以24/4给药1.6(1.4–1.9)炔雌醇30µg/屈螺酮3mg以21/7给药2.2(1.8–2.6)含有非屈螺酮孕激素成分的OCs2.6(2.4–2.7)现实情况下的避孕有效性：INAS-OC研究在青少年中避孕失败率降低的效果更显著:224/4给药的比尔指数:2.5(95%CI2.1–2.9)21/7给药的比尔指数:5.1(95%CI3.7–6.8)24+4制给药的获益：减少雌激素波动与21/7剂型相比，24+4的优思悦对内源性激素有更为连续的抑制作用，如雌激素1更低水平的内源性雌激素水平提示优思悦有更好的卵巢抑制功能。与传统的21/7剂型相比，优思悦缩短的无激素间期可能增加避孕有效性。C.Klippingetal./Contraception78(2008)16–2524+4给药方式不良反应较低降低EE剂量是COC的发展趋势保持DRSP抗雄激素、抗盐皮质激素特性因漏服所导致的排卵在低剂量21/7的COC，比缩短HFI的COC中的发生率更高含低剂量EE的21/7的COC在HFI期间激素相关的不良反应比给药期严重21/7给药方法的不良反应发生率高于24/4的给药方式

1KlippingC,etal.