级生物工程药物化学激素

第十一章激素（Hormones）第三节甾体激素

甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素，它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、维持生育的重要生物活性物质。它们通过血液传递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合而起作用，具有极高的专属性。当体内甾体激素水平下降或缺乏时，机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至危及生命。

发展历程30年代起步阶段，从动物腺体中提取分离，如睾丸素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成成功40年代，实用化阶段，采用薯芋皂素为原料，合成甾类药物，特别是氢化可的松的获得对类风湿关节炎的治疗意义重大50至60年代，甾类避孕药物，人类控制生育70年代，甾类药物全合成实现工业化结构、立体化学和分类甾类药物的命名作用机理学习内容结构、立体化学和分类基本结构：环戊烷并多氢菲5α–系5β–系胆甾烷系，A、B环反式稠合类甾烷系，A、B环顺式稠合甾类药物的基本母核甾体药物的分类雄性激素雌性激素孕激素性激素盐皮质激素糖皮质激素肾上腺皮质激素甾类药物的命名

指出母核分子中的不饱和键必须指明其位置和数目羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明位置的同时，必须指明α

或β构型如具有酯结构，一般以XX酸酯结束17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇

孕甾-4-烯-3，20-二酮6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯

11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮D-（-）17α乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮

16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯一、甾体雌激素（Estrogens）雌性激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体激素，具有广泛的生物活性，促进雌性附性器官发育以及副性征的维持，对机体的代谢、内分泌、骨骼生长、皮肤等方面有明显的作用。主要用于闭经、卵巢功能不全、更年期综合症等。发展雌性激素是甾类激素中最早发现的30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后来知道前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为100：10：3雌二醇由睾酮芳构化得到雌二醇雌酚酮雌三醇雌二醇转化

雌二醇口服无效，虽然在胃肠道迅速吸收，但在肝脏很快被代谢。雌性激素的结构改造1、酯化(成为前药，长效）苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇雌二醇二丙酸酯2、炔化和醚化（可以口服）（炔雌醇）乙炔雌二醇炔雌醚二、非甾体雌激素及抗雌激素非甾体雌激素主要有二苯乙烯类抗雌激素主要有三苯乙烯类雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（顺式）非甾雌激素（雌性激素的人工合成代用品）雌性激素的构效关系雌甾母核，A环芳香化，3位羟基，17β-羟基是必须的，且保持一定距离甾类母核不是必须的

适应症

靶器官氯米芬不育症

卵巢他莫昔芬乳腺癌

乳腺雷洛昔芬骨质疏松

骨骼具三苯乙烯结构的抗雌激素三、雄性激素及蛋白同化激素（AndrogensandAnabolicAgents）

发展

1931年，Butenandt从15吨男性尿液中提取到的15mg化合物1935年David从公牛睾丸中分离出的化合物，这是最早获得的天然雄性激素纯品，同年全合成成功。

雄性激素主要是在睾丸间质细胞在腺垂体分泌的LH刺激下分泌的，其中以睾丸酮的生物活性最强，主要在肝脏灭活。早期，人们利用从动物腺体获得的睾丸素作为雄性激素替补治疗药物。雄性激素的主要用途是补充内源性激素不足以及功能性子宫出血和子宫肌瘤等。睾丸素口服不吸收，需制成丙酸酯后肌注给药。睾丸酮的结构修饰一、酯化

1、酯化后不易代谢，稳定性提高

2、酯化后脂溶性增加，长效二、17α-烃基的引入提高17-羟基的稳定性，如甲基睾丸素（甲睾酮）可以口服蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。蛋白同化作用在雄性激素研究中发现，睾丸酮不仅具有雄性激素作用，还有显著的蛋白同化作用。临床上利用蛋白同化激素来纠正机体的失氮状态，治疗病后虚弱、早产儿、老年营养不良、消耗性疾病通过结构改造试图将蛋白同化激素和雄激素作用完全分开的目的没有实现，用M/A分化指数表示（M表示同化作用或生肌作用，A表示雄性激素活性）。蛋白同化激素5α-H，17α-甲基睾丸素类羟甲烯龙（康复龙）M/A10司坦唑醇（康力龙）M/A120内酯龙M/A13-1419-去甲基睾丸素类苯丙酸诺龙M/A10诺乙雄龙

乙烯雌醇M/A15甾体化合物的雄性激素和同化激素相对活性化合物AMM/A丙酸睾丸素111苯丙酸诺龙1.50.1510羟甲烯龙（康复龙）4.090.3910.5司坦唑醇（康力龙）300.25120雄性激素的构效关系具有5α-雄甾烷的基本母核，甾类骨架是必须的17β-羟基对雄性激素的活性是重要的四、孕激素（Progestins）

孕激素是由黄体所分泌，又称黄体激素，天然黄体激素主要有黄体酮，它对子宫内膜的分泌转化、维持性周期、保持怀孕起重要作用。临床上用于先兆流产、子宫内膜异位症。孕激素也是女用避孕药物的主要成分。黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。妊娠素

有意思的是，在寻找口服孕激素的研究中，第一个成为口服有效药物的不是黄体酮衍生物，而是睾丸素的衍生物，即乙炔睾丸素（妊娠素或炔孕酮），它是在研究睾丸酮的17α-烷基衍生物时偶然发现的，没有料到，当17α引入炔基时，化合物失去雄激素活性而显示孕激素活性，且口服有效。孕激素结构修饰以及构效关系1、C17α-OH酯化（长效）17α-乙酰氧基黄体酮己酸孕酮（注射给药，长效）2、C6–取代（代谢障碍化，可以口服）醋酸甲羟孕酮醋酸氯地孕酮醋酸甲地孕酮药物孕激素作用17α-乙酰氧基黄体酮117α-乙酰氧基6α-甲基26017α-乙酰氧基6位双键30017α-乙酰氧基6-甲基，6位双键500结构修饰的效应孕激素的构效关系4-烯-3-酮是必须基团6位甲基、卤素取代或引入双键能增加孕激素活性16位卤素或羟基取代有利于增加活性17a-位羟基取代后酯化使药物口服有效17位两个碳原子的链长是必须的，可是是乙酰基，也可以是乙炔基，甚至是乙基。18位可以是甲基也可以是乙基19位可以去角甲基五、甾体避孕药大多数的口服避孕药是孕激素和雌激素的复合物。妊娠素炔诺酮

避孕药物甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式主要用于妇女临床上长期使用，安全、有效六、抗孕激素（抗早孕药）米非司酮（Ru-486）20世纪80年代由法国罗氏公司开发抗孕唑七、肾上腺皮质激素（Adrenocorticoids）概况和发展肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，肾上腺皮质是维持生命所必须的分泌器官，外层束状带，分泌醛固酮，中间为囊状带，分泌皮质醇，里层为网状带，分泌雄激素。早在1937年就已经知道哺乳动物的肾上腺能分泌一系列与生命相关的物质，到目前为止，共分离到47种甾类物质，其中7种化合物生物活性最强，如氢化可的松.盐皮质激素醛固酮

醛固酮（半缩醛式）去氧皮质醇为皮质激素中最重要的一类对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。

糖皮质激素氢化可的松可的松化学结构改造C-21酯衍生物（如：醋酸氢化可的松）醋酸氢化泼尼松A环（1位双键引入）6α-甲基氢化泼尼松6α–氟氢化可的松B环（C-6的修饰）9α-氟氢化可的松B环（9位卤代，6，9位同时取代）C环C11β-OH是必须的，D环（C16羟基化）氟轻松醋酸肤轻松（醋酸曲安奈德）布地缩松该品局部抗炎活性是氢可的1000倍，可用于支气管哮喘治疗地塞米松倍他米松D环（C16甲基的引入）氢化可的松琥珀酸钠地塞米松磷酸钠其他常用皮质激素的糖代谢和盐代谢效应药物剂量（mg）糖代谢效应盐代谢效应氢化可的松201.01.0可的松250.80.8泼尼松53.50.6氢化泼尼松54.00.66α-甲基氢化泼尼松45.00去炎松45.009α–氟氢化可的松0.110800药物剂量（mg）糖代谢效应盐代谢效应地塞米松0.75300倍他米松0.6350肤轻松1000醛固酮0.280011-去氧皮质酮0400第六节甾类药物的合成甾类药物的获得：动物脏器提取法----已成为历史全合成法-----仅限于个别化合物常用方法：-----仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过17步反应得到------以植物皂甙为原料的半合成法甾类药物的合成醋酸孕甾双烯醇酮和醋酸去氢表雄酮的合成雄性激素的合成雌激素合成黄体酮的合成氢化可的松的合成醋酸孕甾双烯醇酮醋酸去氢表雄酮的合成薯芋皂素假薯芋皂素二乙酸酯醋酸孕甾双烯醇酮醋酸去氢表雄酮Beckmann重排、水解返回1、水解2、沃氏氧化睾丸素甲基睾丸素丙酸睾丸素1、格氏反应2、水解沃氏氧化（少量）丙酸酐/吡啶雄性激素的合成返回雌激素合成雌二醇炔雌醇返回炔诺酮的合成返回黄体酮的合成返回氢化可的松的合成沃氏氧化梨头霉菌返回环氧化、开环过程：雄激素拮抗剂1、抗雄激素（与DHT竞争雄激素受体）环丙孕酮奥生多龙2、雄激素生物合成抑制剂（通过对酶的抑制，降低或阻断雄激素特别是DHT的来源）二甲去氢孕酮非那利得（非那甾胺）非那利得（非那甾胺）17β-(N-叔丁基氨基甲酰）-4