医疗器械生物学评价监管科学研究探讨课件

医疗器械生物学评价监管科学研究探讨生物相容性评价对于医疗器械的重要性生物相容性：医疗器械或材料在特定应用中具有适宜宿主反应的能力。生物相容性评价：评估来自产品原材料、污染物、副产物、降解产物等的有害物质以及表面结构等物理特性在预期使用中无不可接受的生物学风险。医疗器械生物相容性是医疗器械安全性的重要方面，也是产品有效性的重要保障。生物相容性评价要求发展历程型式检验20世纪90年代，GB/T16886系列标准执行生物学检测是型式检验中重要部分评价概念提出2007年《医疗器械生物学评价和审查指南》（国食药监械【2007】345号）GB/T16886.1-2001《医疗器械生物学评价

第1部分：风险管理过程中的评价与试验》操作层面少有企业进行生物相容性评价2014年总局令第4号《医疗器械注册管理办法》、43号公告《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》生物相容性评价研究资料：生物相容性评价与型式检验正式分离医疗器械生物相容性评价要求相关规章及标准国家食品药品监督管理总局2014年第43号《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》《医疗器械生物学评价和审查指南》

（国食药监械【2007】345号）ISO10993-GB/T

16886等系列标准医疗器械生物相容性评价要求国家食品药品监督管理总局 2014年第43号《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》生物相容性评价研究应对成品中与患者和使用者直接或间接接触的材料的生物相容性进行评价。生物相容性评价研究资料应当包括：生物相容性评价的依据和方法。产品所用材料的描述及与人体接触的性质。实施或豁免生物学试验的理由和论证。对于现有数据或试验结果的评价。ISO

10993-1:2018作为风险管理组成部分的医疗器械生物学评价的系统方法框图否是是否与患者直接或间接接触？开始获得物理/化学信息，考虑材料表征（ISO10993-18）材料是否与市售器械相同（即同配方）？是否具有相同加工过程和灭菌（类型/过程细节）？是否具有相同的几何和物理特性？是否具有相同的人体检验方式和临床使用方式？1，3.6，3.11GB/T16886.1不适用是是是是是是 4.2，4.3，6.1.14.3，6.14.3，6.14.3，6.15风险评定是否有充分论证和/或临床相关数据（化学、生物和物理）？是否存在该器械中所有化学物质的充分毒理学数据？这些数据是否适用于化学混合物？这些数据是否与接触剂量和途径相关？根据材料的化学性质和接触类别与时间对器械进一步评价生物学终点的选择（附录A）试验和/或豁免建议试验的论证（附录A）进行毒理学风险评定（附录B）完成生物学评价否否否否否否否是是是6.1，B4.46.1，B4.46.1，B4.46.1，B4.4B3.1.4，B4.3.24.2，6.2.74.2，6.2.7风险管理过程中生物学综合评价贯穿医疗器械全生命周期已有信息化学表征物理表征生物学测试动物实验物理化学信息已有生物学试验临床应用史……可滤物分析毒理学风险评定生命周期内其他发现……生产工艺改变原材料变化产品变更设计开发生物学评价

VS

生物学试验生物相容性评价现状与面临的挑战基于风险评定的理念在部分企业中仍没有形成-生物学评价不是试验的集合，也不是简单的合格与否。-生物学评价应贯彻整个研发过程，而不是等产品定型后再进行考虑。目前的生物学评价仍较为依赖试验-增加研发成本研发周期，用于人体的风险评估具有一定局限性。-不符合动物保护主义、不符合生物学评价要求发展趋势。理化表征、可沥滤物检测和毒理学风险评估存在困难-难以从供应商处获得所有材料成分清单-缺乏能够进行化学定性定量分析、毒理学评价的资源；指导性文件、检测技术、专业人才医疗器械产品新材料、新技术、新工艺不断涌现给生物学评价带来的挑战-组织诱导性材料、组织工程（支架、生长因子）、可降解材料、药械组合产品、3D打印材料等目前国内生物相容性评价的迫切需求需要对如何做真正意义的评价取得共识，减少对试验的依赖性-如何切实贯彻风险评定的理念-如何开展充分的、有针对性的理化表征-如何开展逻辑上严密的毒理学评价-如何开展规范的文献数据检索、筛选和利用需要对GB/T16886

idt，ISO10993的理解和使用，对试验细节的把握取得共识需要对生物学评价报告、试验报告的格式和应包括的内容取得共识美国监管科学研究FDA自2016年起即将医疗器械生物学评价的现代化研究纳入其监管科学研究课题中，并每年动态更新其研究计划；2017年美国FDA

CDRH将“医疗器械生物相容性和生物风险评估的现代化”列为监管科学十大优先项目的No.2通过化学表征、计算机建模、风险评估获取综合性证据，使监管更加科学化，降低医疗成本，使患者受益。医疗器械生物相容性评价监管科学研究医疗器械监管科学通过开发及应用新工具、标准、方法来评估医疗器械全生命周期中的安全性、有效性、质量及性能，是多门学科交叉后产生的服务于医疗器械监管需求的科学。医疗器械生物学评价指南建立及评价的现代化研究医疗器械生物学评价体系研究生物学评价体系理化表征风险分析生物学试验应用指南其他现代化方法理化表征已知 未知可沥 可沥滤物 滤物允许限量建立等毒理学工具的使用，风险受益分析等等同性评估用于支持在处理产品、工艺变更等方面的风险评估研究更灵敏、纳米产品、3D打印产品 更现代化的的评价 方法指导原则体系现代化研究生物相容性评价指导原则体系的建立医疗器械生物学评价指导原则体系医疗器械生物学评价指导原则

总则医疗器械生物学评价指导原则

生物学试验医疗器械生物学评价指导原则

物理化学表征医疗器械已知可沥滤物测定方法验证及确认医疗器械未知可沥滤物评价方法建立及表征医疗器械生物学评价指导原则

毒理学评价医疗器械等同性评价指南……生物相容性评价指导原则体系的建立指导原则指定原则及思路-参考国际相关指南文件、技术性文件-结合2018年8月份发布的ISO10993-1:2018-考虑与我国法规和标准的协调性：2014年第43号公告、345号文、GB/T16886

idt，ISO10993-考虑中国医疗器械监管特色及生物学评价现状，具有可操作性；进一步细化理化表征、毒理学评价、文献检索和筛选要求、生物学试验常见问题要求等，尽量给出实例和具体指导生物相容性评价指导原则体系的建立生物学评价的基本要求医疗器械风险管理过程中的生物学评价-潜在风险的识别-风险评定生物学评价过程生物学评价资料的提交和解释医疗器械生物学评价指导原则体系的建立

总则指导原则基本框架风险管理过程中的生物学综合评价物理/化学表征及毒理学评价生物学试验数据已有数据和信息的评价生物相容性评价指导原则体系的建立医疗器械生物学评价指导原则

生物学试验供试品选择及样本制备-常见注意事项及特殊情况考虑生物学试验特定考虑因素-各生物学试验项目的常见问题及审评考虑特殊产品生物学试验-药械组合产品，可降解/吸收材料，原位聚合产品、辅助生殖……试验结果分析评价生物学试验报告要求医疗器械生物学试验指导原则进展草案稿审评经验问题积累生物学标准国际指南文件征集参与单位及试验问题69单位222项问题问题研究问题筛选参与单位分工反馈建设性意见进行及后续

工作 完善草案稿征求意见研讨……2021年6月完成关注问题具体实例项目问题描述样本制备多部件接触人体器械，样本制备取样比例要求？试验浸提液制备质量/体积、表面积/体积优先顺序？细胞毒性浸提液法、直接接触法、间接接触法（琼脂扩散法、薄膜过滤）的选择原则？细胞毒性评价MTT定量法、定性评价的选择原则及优先推荐顺序？血栓形成体外、半体外、体内血栓形成试验，各类产品选择方法的适用原则？肝素的应用？凝血、血小板、血液学和补体试验等体外试验评价致血栓形成能力的可接受性、与体内试验的等效性？功能性动物实验代替标准血栓形成试验的注意事项？植入试验植入试验合并急毒、亚慢等系统毒性评价，试验设计考虑？免疫毒性同种异体材料医疗器械，用体内动物试验进行免疫毒性评价的合理性？如何合理评估此类器械人体应用的免疫毒性？…………实例分析提交本企业同类医疗器械的生物学试验报告作为申报产品的生物学评价资料，适用性分析？生物学风险影响因素：产品材料化学组成、组成材料比例、产品物理结构、表面特性、生产工艺、灭菌、原材料供应商及技术规范、内包装材料（如适用，主要涉及液体类产品、湿态保存产品）等。分析说明以上任何可能影响生物相容性风险的因素的一致性，若均一致，则适用。若受试品与申报产品在以上任何因素存在不一致，而仍申请用于替代申报产品的生物学试验报告，则需提供充分的理由和证据，必要时补充相应的生物学评价资料，如可沥滤物分析及毒理学风险评定资料，相关生物学试验项目的补充试验等。以心血管产品为例，物理结构、材料表面特性的差异可影响其血液相容性，需充分评估受试产品的血液相容性试验报告能否代表申报产品相关生物学风险可接受。实例分析前代产品系列生物学试验资料-细胞毒性，致敏，皮内刺激，遗传毒性（Ames试验、小鼠淋巴瘤、染色体畸变试验），急性毒性，亚慢性毒性，植入试验，溶血，血栓形成申报终产品产品、改变的织物材料物理化学信息、临床应用史、化学表征及毒理学评定-GC-MS、ICP-MS、FTIR、NVR分析等-符合ISO10993关于植入器械生物相容性要求，其生物安全性及毒理学与前代瓣膜等效。申报产品细胞毒性、溶血试验资料、申报产品动物实验资料以支持致血栓形成风险可接受。申报人工生物心脏瓣膜，与前代产品相比，缝合环结构设计变更（增加金属加强环）、织物原材料来源变更生物相容性评价现代化研究医疗器械生物学评价现代化新方法研究毒理学数据库建设主文档数据库的利用研究具有组织诱导性