药物化学 抗肿瘤药 医学课件

第七章抗肿瘤药(AntineoplasticAgents)2021/4/171精品PPT肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两大类肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如真菌、病毒等病原体）因素肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放射治疗和化学治疗（化疗）抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。概述2021/4/172精品PPT

抗肿瘤药物的分类：

按作用原理（作用靶的）分：

1、以DNA为作用靶的的药物

直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物如烷化剂干扰DNA和核酸合成的药物如抗代谢物

2、以有丝分裂过程为作用靶的药物

抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物如某些天然成分

2021/4/173精品PPT按化学结构或来源分：生物烷化剂抗代谢物天然抗肿瘤药物金属络合物2021/4/174精品PPT第一节生物烷化剂（Bioalkylatingagents）2021/4/175精品PPT发展烷化剂即生物烷化剂，是直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物。该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观察到的芥子气，动物实验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，毒性大。2021/4/176精品PPT生物烷化剂具有或潜在具有活泼的带正电荷的翁离子或碳正离子中间体，它们有强的亲电性，极易和靶细胞中的重要基团如磷酸基、氨基、羟基、巯基等发生亲电反应，形成共价键使细胞发生变异，导致死亡。由于该类药物对其他增生较快的正常细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有作用，所以又称细胞毒类药物，选择性不高。该类药物是细胞周期非特异性药物2021/4/177精品PPT生物烷化剂包括：氮芥类乙撑亚胺类磺酸酯类及多元醇衍生物亚硝基脲类2021/4/178精品PPT

一、氮芥类脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥杂环氮芥甾类氮芥2021/4/179精品PPTX、Y分别代表细胞成分的亲核中心1、脂肪氮芥2021/4/1710精品PPT9、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:51:30PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3

特点由于氯原子容易脱下，所以易和生物体的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作用，水解而失效抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定2021/4/1712精品PPT盐酸氮芥盐酸氧氮芥2021/4/1713精品PPT2、芳香氮芥苯氮芥2021/4/1714精品PPTX、Y分别代表细胞成分的亲核中心2021/4/1715精品PPT芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上的取代基有关2021/4/1716精品PPT芳香氮芥的抗肿瘤活性与侧链的碳原子数有关n=32021/4/1717精品PPT3、氨基酸氮芥

由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程中需要更多的原料合成蛋白质和核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸作为载体，常见苯丙氨酸类氮芥2021/4/1718精品PPT2021/4/1719精品PPTN-甲酰溶肉瘤素1、左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因为机体对L-苯丙氨酸是主动吸收的2、对睾丸精原细胞癌疗效特别显著，可以口服，毒性较溶肉瘤素低2021/4/1720精品PPT2021/4/1721精品PPT4、杂环氮芥

嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载体2021/4/1722精品PPT乌拉莫司汀多潘氟多潘62021/4/1723精品PPT嘧啶苯芥胸嘧啶芥胸腺嘧啶2021/4/1724精品PPT运用潜效化设计化合物环状的双-（β-氯乙基）磷酰胺脂类药物2021/4/1725精品PPT潜效化：是指将具有生物活性而毒性较大的化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为体外活性小或无活性的化合物，进入体内后，通过特殊酶的作用使其产生活性作用，从而达到提高选择性、增强疗效、降低毒性的目的。是前药的同义词。2021/4/1726精品PPT环磷酰胺异环磷酰胺氯环磷酰胺2021/4/1727精品PPT酶转化酶正常组织酶正常组织肿瘤组织环磷酰胺的作用方式无毒代谢物无毒代谢物细胞毒活性2021/4/1728精品PPT思考：与环磷酰胺相比，以下2个化合物的活性如何？2021/4/1729精品PPT5、甾类氮芥

甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体，所以甾体激素作为载体的氮芥有更好的选择性。2021/4/1730精品PPT磷雌醇芥泼尼莫司汀2021/4/1731精品PPT二、乙撑亚胺类

氮芥类由于转变为乙撑亚胺发挥作用，因此合成了一系列乙撑亚胺衍生物。2021/4/1732精品PPT三乙撑亚胺六甲嘧胺替哌（主要用于治疗白血病）噻替哌（认为是治疗实体肿瘤的首选药物，如膀胱癌）2021/4/1733精品PPT亚胺醌三亚胺醌卡波醌苯醌类化合物该类药物毒性较低，可能是由于苯醌吸电子作用影响，N上的电子云密度降低所致。在体内转化为氢醌后产生活性2021/4/1734精品PPT丝裂霉素CSeeP.2282021/4/1735精品PPT三、磺酸酯类及多元醇衍生物2021/4/1736精品PPT白消安甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，与DNA的重要组分产生交联，起细胞毒作用2021/4/1737精品PPT作用机制2021/4/1738精品PPT可以视为乙撑亚胺的电子等排体，但抗肿瘤活性低，因此考虑作成多元醇化合物通过环合可以起相似作用2021/4/1739精品PPT二溴甘露醇二溴卫茅醇双脱水卫茅醇（代谢产物，强3倍）2021/4/1740精品PPT四、亚硝基脲类2021/4/1741精品PPT

甲基亚硝脲（性质不稳定，仅苏联临床使用，疗效一般）2021/4/1742精品PPT卡莫司汀洛莫司汀甲环亚硝脲嘧啶亚硝脲雷莫司汀（毒性较小）2021/4/1743精品PPT

这些药物因为有较大的脂溶性，可以通过血脑屏障，故对于原发性或转移性脑肿瘤的治疗优于其他类型药物2021/4/1744精品PPT链托佐星（对骨髓较少毒性）氯脲霉素（对骨髓较少毒性）为了减少亚硝基脲类药物对骨髓、肺、肾的毒性，又发现一些新化合物2021/4/1745精品PPT作用机制2021/4/1746精品PPT马尿酸恶唑酮2021/4/1747精品PPT第二节抗代谢物（Antimetaboliteagents）亦称为干扰DNA合成的药物2021/4/1748精品PPT

概述抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是干扰DNA的合成，导致细胞死亡。抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物也是酶抑制剂，可以导致酶的“致死合成”。该类药物是细胞周期特异性药物，常作用于S期。2021/4/1749精品PPT

抗代谢物包括：嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物嘌呤类抗代谢物叶酸类抗代谢物2021/4/1750精品PPTDNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶

RNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶2021/4/1751精品PPT2021/4/1752精品PPT嘧啶类抗代谢物

1、尿嘧啶类抗代谢物

试验提示：尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，故首先从尿嘧啶入手，用电子等排的概念，用卤素代替H原子合成了一系列化合物，其中以5-氟尿嘧啶的作用最好2021/4/1753精品PPT氟尿嘧啶（5-FU）尿嘧啶2021/4/1754精品PPT对NaHSO3不稳定2021/4/1755精品PPT关于氟尿嘧啶1、分子水平的“致死合成”2、抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效2021/4/1756精品PPT作用机制2021/4/1757精品PPT5-FU的衍生物研究很多，常见的1，3取代物毒性低，治疗指数大体内持续时间长2021/4/1758精品PPT卡莫氟抗瘤谱广，特别对结肠癌、直肠癌的疗效好2021/4/1759精品PPT去氧氟尿苷在体内经酶作用转化成5-FU起效，肿瘤组织中含有丰富的该酶，故肿瘤组织内5-FU浓度高2021/4/1760精品PPT

作用特点这些化合物大多进入体内后转变为氟尿嘧啶后起效：

2021/4/1761精品PPT2、胞嘧啶类抗代谢物特点：

1、以胞苷形式参与抗代谢

2、可以改变的部分有胞嘧啶、核糖2021/4/1762精品PPT胞嘧啶HCl盐酸阿糖胞苷2021/4/1763精品PPT环胞苷2021/4/1764精品PPT阿扎胞苷2021/4/1765精品PPT

嘌呤类抗代谢物

腺嘌呤、鸟嘌呤是DNA、RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤、鸟嘌呤合成的重要中间体2021/4/1766精品PPT腺嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤乐疾宁（6-MP）溶癌呤2021/4/1767精品PPT硫鸟嘌呤

8-氮杂鸟嘌呤2021/4/1768精品PPT叶酸是机体细胞生长的必须物质叶酸本身无活性，但被还原成二氢叶酸，再被二氢叶酸还原酶还原成四氢叶酸后，在DNA的合成和复制中起重要作用叶酸类抗代谢物主要是二氢叶酸还原酶抑制剂

叶酸类抗代谢物2021/4/1769精品PPT2-氨基-4-羟喋啶对氨基苯甲酸L（+）麸氨酸

叶酸2021/4/1770精品PPT氨基喋呤（白血宁）甲氨喋呤（MTX）二氢叶酸还原酶抑制剂2021/4/1771精品PPT2021/4/1772精品PPT2021/4/1773精品PPT第三节金属络合物和生物烷化剂均属于直接作用于DNA的药物2021/4/1774精品PPT

顺铂（为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物，但严重肾毒性）碳铂异丙铂2021/4/1775精品PPT第四节抗肿瘤抗生素属于直接作用于DNA的药物2021/4/1776精品PPT一、博来霉素类由左边的氨基酸、糖、嘧啶环、咪唑及右边的两个噻唑环组成。结构见P2272021/4/1777精品PPT二、放线菌素D2021/4/1778精品PPT阿霉素柔红霉素表柔比星三、阿霉素类2021/4/1779精品PPT佐柔比星2021/4/1780精品PPT三角形构想2021/4/1781精品PPT米托蒽醌以三角形构想设计合成药物2021/4/1782精品PPT第五节抗有丝分裂的药物2021/4/1783精品PPT喜树碱羟基喜树碱甲氧基喜树碱特点：毒性大，水溶性小2021/4/1784精品PPT长春碱长春新碱去乙酰长春酰胺2021/4/1785精品PPT紫杉醇2021/4/1786精品PPT

关于紫杉醇从太平洋紫杉属树木短叶紫杉中分离得到的一种二萜醇由于树皮中含量低（0.02%），故提取困难，早期的价格在38万美元/公斤短叶紫杉剥皮后不能再生，树木死亡，故于资源保护不利。以后采取从浆果紫杉的针叶提取紫杉醇前体10-脱乙酰浆果赤霉素，进一步半合成制备紫杉醇用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌2021/4/1787精品PPT合成氮芥类药物N-甲酰溶肉瘤素环磷酰胺卡莫司汀6-巯嘌呤的合成氟尿嘧啶2021/4/1788精品PPT氮芥类药物合成通法2021/4/1789精品PPTN-甲酰溶肉瘤素（了解）

2021/4/1790精品PPT环磷酰胺2021/4/1791精品PPT卡莫司汀的合成2021/4/1792精品PPT巯嘌呤的合成2021/4/1793精品PPT氟尿嘧啶的合成2021/4/1794精品PPT1.化学结构为的药物属于哪一类

A．烷化剂B.抗肿瘤天然产物C.抗肿瘤金属配合物D.抗代谢物2.化学结构为的药物名称是

A.甲氧芳芥B.美法仑C.氮甲D.塞替派2021/4/1795精品PPT3.环磷酰胺经体内代谢活化，在肿瘤组织中生成具有烷化剂作用的是

A.4-羟基环磷酰胺B.4-酮基环磷酰胺C.羧基磷酰胺

D.磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥2021/4/1796精品PPT4.以下哪些与环磷酰胺相符

A.可溶于水，水溶液稳定，受热不分解

B.水溶液不稳定，易被水解，遇热更易水解

C.体外无活性，进入体内经肝代谢活化

D.抗瘤谱较广，毒性较小2021/4/1797精品PPT5.下列哪些叙述与氮芥类抗肿瘤药相符

A.分子中有烷基化部分和载体部分

B.选择性差，毒性大

C.改变载体部分，可以提高药物选择性

D.在体内转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用2021/4/1798精品PPT6.下列哪些与顺铂相符

A.化学名为（Z）-二胺二氯铂

B.室温条件下对光和空气稳定

C.属抗代谢抗肿瘤药

D.水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为无活性的反式异构体2021/4/1799精品PPT2021/4/17100精品PPT2021/4/17101精品PPT2021/4/17102精品PPT9、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。***2/3/20234:51:30PM11、人总是珍惜为得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。***Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。