乙肝免疫学讨论课

什么是乙肝病毒？乙肝病毒有三种形态：大球形颗粒（最重要）；小球形颗粒；管形颗粒（无致病性）。结构：「脂族双层'PreSIPreS2IBsAg乙肝病毒Dane颗粒结构模式图乙肝病毒的抗原组成'PreS［抗原外壳蛋白PreS2抗原一有多聚人血清白蛋白的结合位点HBsAg土HBcA匿一血中不易检出内壳蛋白|HBeA到一可溶性蛋白.游离于血清中.其消长与病毒体，ONA多聚酶成正比HBxAg一可反式激活细胞的癌基因及某些病毒基因

主要乙肝病毒的抗原及其抗体的意义Pre-S^传染性强，容易发生迁延化抗Pre-S^阻止HBV入侵，说明病情好转HBsAg是HBV感染的重要标志HBsAb是主要的保护性抗体HBcAg■HBcAg■HBcAb-1或一HBeAg，HBV正在复制HBV正在复制，有强传染性HBeAb具有一定保护性复制减弱，传染性减小HBxAg，与肝癌的发生与发展有关如果机体的免疫功能健全，免疫系统被激活后识别乙肝病毒，攻击已感染病毒的肝细胞并清除之一急性乙肝如果机体的免疫功能被激活，但处于低下状态，机体对已感染病毒的肝细胞反复攻击，但是又不能完全清除之，导致肝组织慢性炎症一慢性乙肝如果机体的免疫功能处于耐受状态，不能识别乙肝病毒，因此不攻击已感染病毒的肝细胞，病毒与人体“和平共处”一乙肝病毒携带者肝脏解剖上具有肝动脉和门静脉双重血液供应，使其不断接触大量来自肠道的抗原。肝脏可以产生细胞因子、补体成分、急性期蛋白,含有大量巨噬细胞、抗原提呈细胞以及淋巴细胞。肝脏结构和功能上的特点使其成为了一种特殊的淋巴器官。肝脏非实质细胞主要有内皮细胞(50%)、Kuffer细胞(20%)、淋巴细胞(25%)、星形细胞(5%)、胆管细胞(<0.5%)。其中淋巴细胞包括T(35%)、NKT(3O%)、NK(20%)、B(10%)、其他细胞(5%)。肝脏天然免疫细胞主要包括NK细胞、NKT细胞以及Kuffer细胞。天然免疫系统由NK、NKT、吞噬细胞(中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)，释放炎症介质的细胞(嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞)以及补体蛋白，IFN-。阶、TNF-a、IL-12等炎症细胞因子组成。其中NK细胞在天然免疫中发挥了重要的作用。抗感染:NK细胞在体内外均具有抗病毒作用，介导抗病毒效应至少通过3个机制：1)释放细胞毒性颗粒裂解感染细胞；2)通过与细胞表面死亡受体相互作用诱导靶细胞凋亡；3)释放细胞因子如IFN-a具有直接抗病毒作用。NK细胞无需抗原致敏即能直接杀伤某些靶细胞，仅杀伤异常细胞，内含许多大的嗜苯胺颗粒来源及分布：由骨髓中淋巴样祖细胞分化而来，肝脏中含大量NK细胞生物学特征：异质性；表面表达IgGFc受体（表yRin,CD16）,将CD3-、CD56+、CD16+淋巴样细胞鉴定为NK细胞；NK细胞可被IFN-a/B、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18激活，被活化可分泌IFN-Y和TNF-a。杀伤效应机制：1.穿孔素、颗粒酶，靶细胞溶解.Fas/FasL途径，介导靶细胞凋亡.释放NK细胞毒因子、TNF,表面受体结合杀伤靶细胞.表达IgGFc受体，通过ADCC作用杀伤靶细胞。分泌细胞因子：IFN-Y主要来源（激活Tcell）、TNF-a（活化DC、巨噬细胞）受体：活化（KAR）结合靶细胞表面糖类配体，NK发挥杀伤作用抑制（KIR）识别自身细胞表面MHC-1类分子，产生抑制信号LI.5例突状好胞（DC）是天期免疫与状用性免瘦的桥里1X2细胞内专职的抗原民成细JI6起蛤初次免搜应答，作为天然能及知快尚性先掖的桥梁,除此之外■还可K透导计射自由例外来抗疵的免痰耐受.】一强通过J科速隹识别HBV杭城，苜光.DC通过10）1挥受体9iT】医的U加HBV0NA油化NF-kB和p梵MAPK信号途柱.上调IFN调节因子31IRF-Tk分泌L型!IFN和炎样13螂岫因门滑等优成熟和祺州杓佻城应善活化：其次，DC小徒设别HRdHEkAa但HE忙Ag包出IDNA或ssRMAE以通过TH内并到LXP!第二］1艮0日.通过我出前曼体遴ADC配胞；网时这三肿机制相互作用也可以身导有效的抗帆而应咎续H1JV感杂挎理切・见演1』作如抗童提乜蛤胞的树变状细附在HHV惠城中的是西郡在损伤目用研究靖奥还不轨・1航曲谢舞用究在悔性HBV感缴祢外冏血DC比M及助靓与正常人没咨应知叫而王福生等璘虹HBV感染者DC麦型不成熟并且功处存在解陷，m楣9小便心领提7.IIRV抗耻妹布上免也感统佯其因LX正乙型w炎的进展过程中发挥着千赵作川，特制是在HHV的混别过科中.HBV膝她后DC动健和IFNa水平在花不同出慢的异常.MJfcHHV不何转购阴K功陶£明显不舁*DC功值裁第布IFN口水平弁常可使足HHV感染慢性优的原因之一啊.内源性抗原提呈途径内源性抗原（被乙肝病毒感染的宿主细胞合成的蛋白）胞质I被蛋白酶体酶解抗原肽（含8T3个AA）L经TAP转运至内质网形成抗原肽/MHC-1类分子复合物L转运至APC表面提呈给CD8+T细胞识别外源性抗原提呈途径外源性抗原（衣壳蛋白）胞质4被溶酶体所解抗原肽（含10T7个AA）4经TAP转运至内质网新合成MHCII类分子+恒定链（Ii>I（与吞噬溶酶体结合）Ii被降解并暴露MHCR类分子抗原结合凹槽形成抗原肽/MHCTI类分子复合物提呈给CD4叩细胞识别T细胞和APC表面共刺激分子的相互作用*作用地点：淋巴结深皮质区CD44T细胞的活化（1）活化体号1（抗原机捌信号）双识别:TCR-肽/MHC工I或TCR-肽/MHCI共受体:CD4-MHC1LCD8-MHCICD3传递特异性抗原识别信号（2）活化信号2（协同刎敕僧号）B7-CD28等黏附分子结合（3）活化信号3（细胞因子，如IL-2等）是T细胞充分活化重要条件Th细胞非依赖性（直接活化）由病毒感染的APC（成熟DC高表达共刺激分子）直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。病毒感染的APC持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2,激活CD8+T并使其表达IL-2R,并自分泌IL-2,引起增殖分化。Th细胞依赖性（间接活化）APC表面同时表达抗原肽-MHCI类和抗原肽-MHCII类分子复合物；CD4+T和CD8+T细胞识别同一APC所递呈的特异性抗原；CD4+T细胞促进APC表达共刺激分子（B7、4-1BBL）,并促进Th细胞产生IL-2,进而诱导CD8+T细胞活化、增殖和分化；活化的CD4+T细胞分泌IL-2诱导CD8+T细胞活化、增殖和分化。CD4+Th和CD8+T细胞与同一APC结合一Th细胞激活APC—APC表达共刺激分子（B7、4-1BBL）上调并产生IL-2—辅助CD8+T细胞激活、增殖和分化CTL介导的细胞毒效应一・特异性识别与结合阶段：■效■靶细胞通过黏附分子非特异性结合■（CTL）TCRT欣/MHCI（靶细胞）特异结合CTL的极化：TCR及共受体向效-靶接触部位聚集-细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞值新排列和分布致死性打击阶段：穿孔素/颗粒酶途径穿孔素（perfsin）t靶细胞坏死颗粒酶（granzyme）一靶细胞凋亡-FasL/Fas和TNF/TNFRI途径介导靶细胞凋亡Bcell识别乙肝V（衣壳蛋白）/疫苗（HbsAg-TDAg）,需Th2辅助。Bcell与Th2相互作用：初始Th识另IJDC递呈的抗原肽-MHCII复合物效应Th识另IJB细胞表面抗原肽-MHCII复合物（Bcell的BCR将v抗原降解，形成B细胞表面抗原肽-MHCII复合物，供仆2识别，两者识别不同表位）诱导表达CD40L提供Bcell激活的信号2Ab中和作用（大多数疫苗的效应）、调理作用（Ab+complement）、ADCCB细胞活化（一）活化信号1（抗原识别信号）BCR特异性结合抗原的B细胞表位，启动第一信号，并由lga/lgB将信号传递到B细胞内；*共受体：CD21/CD19/CD81（二）活化信号2（共刺激信号）T、B细胞分别识别TD-Ag的T细胞表位和B细胞表位，使Th2细胞对抗原特异性B细胞予以辅助；活化Th2与B细胞间共刺激分子相互作用（如CD40L/CD40）；（三）细胞因子（IL；、IL-4等）免疫耐受（Immunetolerance）指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性弱应答或无应答状态。目前，多数学者认为HBV感染慢性化的主要机制是宿主对HBV各种抗原产生不同程度的特异性免疫无应答。即免疫耐受。HBV感染机体后，机体免疫强度的高低，可能成为决定急性自限性感染或慢性感染的标志。成人、儿童、幼儿感染HBV后分别有5%、30%、95%的患者成为慢性乙型肝炎病毒感染者。免疫耐受与机体免疫系统发育成熟程度有关，成熟程度是决定HBV持续感染的重要因素。耐受原的持续存在是免疫耐受的维持最重要的因素大多见于母胎传播的病人，因胎儿期感染，故发生免疫耐受。病人表现病毒抗原阳性，很难治疗。但病人无抗体、无肝功能损伤如有外因，可诱导发病。QHBVDNA对IL-4、IL-10的产生有促进作用。QTh2类细胞产生的IL-4、IL-5和1L-10等细胞因子可抑制Th1细胞的功能，使Thl产生IL-2、IFN-Y、TNF-B量减少，免疫反应的效应减低，从而机体清除病毒的能力减弱。Q同时，Thl类细胞因子IL-2和IFN-Y，可诱导机体B细胞产生中和HBsAg的特异性抗体。Q慢性乙肝患者由于Th1细胞缺陷不能产生IFN-Y，导致不能产生相应的抗体，使病毒不能被有效地清除。从而导致病毒持续感染。II型超敏反应造成肝组织损伤（ADCC，CDC，NK）■通过研究，发现确有部分乙肝病人存在对LSP的特异抗体或细胞免疫反应。一般以为，如病人在病程中出现自身免疫反应，则可加强对肝细胞的损伤而发展成为慢性活动性肝炎。