一例白色念珠菌败血症伴脑病应用大剂量氟康唑治疗临床体会 处方点评实例 黄仲义

病例基本情况姓名：张**年龄：48性别：男住院号：397724基础疾病：1.黄疸待查2.胆囊结石3.胆囊炎入院日期：2009.12.3入院原因：因急性胆管炎，剧烈腹痛，发热入院出院日期：2010.1.27出院诊断：1.急性阻塞性化脓性胆管炎

2.感染性休克

3.真菌性败血症伴真菌性脑病（白色念珠菌）2021/4/201

病程描述入院日期：2009.12.3第一次手术：2009.12.4ERCP取石，并确诊急性化脓性胆管炎，放置鼻胆管，减压引流第二次手术：病员自行拔除鼻胆管，并常规进食后，病情加重，恶化，高热40℃，血压下降，临床提示急性化脓性胆管炎中毒性休克，于2009.12.7行第二次手术，胆总管切开取石，胆囊大部切除术，T管引流，术后一周内病情有所缓解，但好转较慢（包括肝功与肠功），腹部胀气严重第三次手术：2009.12.15因切口部分撕裂,再次切口扩创及再次缝合第四次手术：2009.12.21起再次高热>39℃,出现以燥狂为主重度精神症状【精神科（外院会诊）诊断为早期精分症】，重度腹部胀气，腹隆似小丘，血培养提示白色念珠菌败血症第五阶段：临床及病原学提示白色念珠菌败血症后，更换抗菌药物加强抗真菌治疗。采用大剂量氟康唑治疗后，第四日起精神症状明显缓解，体温逐步下降，周围血象逐步趋于正常，肝、肾功能也日渐恢复，于2010.1.27康复出院。2021/4/202抗菌药物使用情况在确诊白色念珠菌败血症前，由于病原体不明，抗菌药物应用较杂，无针对性，思维不清，任意选药。先后应用呋西地酸500mg，g8h；美洛西林5.0g，2次/日；美罗培南后因精神症状停用呋西地酸、美罗培南，改用头孢吡污与利萘唑胺及氟康唑100mgqd*3天（12.19-21）明确病原体抗菌药物使用情况采用大剂量氟康唑首日1.0g，第2-4日800mg，第5日600mg，再降至常规量400mg，共9天，再降至300mg共4天，多次血培养转阴后停用临床及分泌液培养为大肠埃希菌，将四代头孢更换为复方氧哌嗪青霉素4.5gq6h*3天，再4.5gq8h*8天（12.25-2010.1.4）美洛西林应用：在12.7第二次手术后12.8起用6.0bid10天（12.8-12.19），临床并未见疗效，后又在1.12起再用5.0bid至1.16，后调至5.0qd至1.19，这样应用无明确指征（虽1.14分泌物培养见铜绿假单胞菌）2021/4/203结果2021/4/204

病原学检查本例病原学检查频率基本符合要求血培养2009.12.23两次血培养报告均为白假丝酵母菌，提示真菌性败血症，后进一步报告为白色念珠菌败血症，更换抗菌治疗，选用大剂量氟康唑治疗开始大剂量氟康唑治疗第四日起共进行六次血培养均为阴性伤口分泌物培养2009.12见大肠埃希菌2010.1.14报告铜绿假单胞菌2021/4/205体温曲线变化

12.14-12.21℃2021/4/206体温曲线变化

12.22-12.30℃2021/4/207

患者肝功动态变化日期项目PTOTr-GTAKP2009.12.14433840020912.2219201688912.24242825010612.2531242239412.26325225311912.27363425710712.28404541211612.29556551613412.308677681173日期项目PTOTr-GTAKP2010.1.11009410163051.41607111023041.61827010383381.1149214302041.1431202521371.19241912597本院正常值PT0-60OT<40r-GT10-75AKP50-1502021/4/208

患者肾功变化日期项目BUNCr20010212.2222.622712.2319.221712.2420.127312.2526.133112.2630.338712.2726.5349日期项目BUNCr2009.12.2823.226812.2919.321712.3016.6209201831.410.21601.69.7148日期项目BUNCr201481.148.11951.194.8189本院正常值BUN2.5—7.5Cr30-1102021/4/209

患者周围血象变化日期项目白血球总数中性粒细胞%2009.12.1138.29212.1715.59212.2121.79212.2220.79312.2322.28912.2425.38412.2524.183日期项目白血球总数中性粒细胞%2009.12.2621.48312.2717.880.612.2814.78512.2915.38312.3015.4842081.2日期项目白血球总数中性粒细胞%2010.1.412.679.11.613.1751.119.9611.1411.8945从表知开始氟康唑治疗后第四日总数及中性百分比就逐步下降，从12.25起将头孢吡污更换为复方氧哌嗪青霉素后血像改善日益显著2021/4/2010讨论（一）

大剂量氟康唑应用文献经验（一）

疗效与剂量关系文献报导【1，2】在中性粒细胞缺乏和非中性粒细胞缺乏播散性念珠菌模型中AUC/MIC比值是评价氟康唑疗效最佳参数平均氟康唑血清浓度或MIC以及T>MIC时间均不能预测治疗效应【3】（指复发可能性）500例口腔念珠菌感染回顾性分析中发现AUC0-24hr/MIC>25有效率>90%，相反地AUC0-24hr/MIC<25有效率降至70%【4，5】77例非中性粒细胞缺乏念珠菌菌血症死亡率和AUC/MIC和剂量/MIC比例相关性研究中，存活组与非存活组剂量/MIC比值前者为13.3±10.5，后者7.0±8.0（P=0.3),而AUC/MIC比值在存活组也显示增高倾向【6】4个研究600例侵袭性念珠菌菌血症回顾性分析显示当AUC/MIC>25，临床成功率70%，而当AUC/MIC<25，仅为47%【5，7，8】以上述文献证实本例非白念珠菌败血症采用大剂量氟康唑必要性2021/4/2011讨论（一）

大剂量氟康唑应用文献经验（一）

疗效与剂量关系[1]AndesD,VanogtropM,Charactenirationandquantitationoftpharmacodynamicsoffluconazoleinanecetropenicmurinedisseminatedcardidiasisinfectionnodel.AntimicrobAgentschemother1999;43:2116-20[2]LouisA,DrusanoGL,BanerieePetal,pharmacodynamicsoffluconazoleinamurineofsystemiccardidiasis.AntimicrobAgentschemother1998;42:1105-9[3]CsajkaC,DecosteredLA,BuclinTetal,PopulationpharmacokinetisoffluconazolegivenforsecondarypreventionoforpharyngralcardidiasisinHIV-positivepatients.EunJclinpharmacol2001;57:723-727[4]AndesDPharmacokineticsandpharmacodynamicsofantifungals.InfectDisclinNorth4m2006;20:679-97[5]RexJH,PfallerMA,GalgianiJNetal,DevelopmentofInterpretiveBreakpointforAntifungalsusceptibilitytestling;clinInfectDis.1997:24:235-47[6]PaiMP,TrunpinRS,GareyKW,Associationoffluconazoleareaundertheconcentration-timecurve/MICanddose/MICratioswithmortalityinnonnertropemicpatientswithcandidiemia.AntimicrobAgentschemother2007;51:35-9[7]TakakuraS,FujharaN,SaitoTetalclinicalfactorsassociatedwithfluconazolenesistanceandshort-termsurvivalinpatientswithcandidabloodstreaminfection.EunJclinMicroInfectDis2004;23:380-8[8]ClancyCJ,Yuvl,monisAJetal,FluconazoleMICandthefulconazoledose/MICratioconnelatewiththerapeuticresponseamongpatientswithcardidemia.AntimicrobAgentschemother2005;49:3171-72021/4/2012讨论（二）

大剂量氟康唑应用文献经验（二）

不良反应与剂量关系39例侵袭性真菌病日剂量800-2000mg，8/39例伴肝功异常，2例见消化道恶心、呕吐，1例多形红斑【1】本例经验提示见肝功有一过性肝功异常，以r-GT异常最早出现（三天后出现），持续时间最长，约三周，此外本例肝功异常似与基础疾病有关本例在氟康唑治疗过程中，在治疗前异常肾功逐步下降，提示氟康唑未见明显肾功能损害，这与感染得到控制有关虽文献有报导日剂量大于2000mg时产生神经毒性，其时平均稳态血浓高达91.8ug/ml【1】，但本例由于感染得到控制在开始治疗后第四天其明显躁狂精神症状就得到明显缓解[1]AnaissieEJ,kontoyiannis

DP,HulsCetal,safety,plasmaconcentration,andefficacyofhigh-dosefluconazoleininvasivemodelinfections.JInfectDis1995;172:599-6022021/4/2013讨论（三）

本例抗菌药物点评本例基础疾病为胆囊结石，黄疸，胆管炎，因此不应选用呋西地酸作为抗MRSA治疗，因呋西地酸可引起黄疸，为加重患者基础病本例无直接MRSA感染证据，临床也不支持MRSA感染，因缺乏实验室依据故不应应用呋西地酸及利萘唑胺。本例不仅应用利萘唑胺，且应用期长达10天（12.22至1.4）本例最先应用抗菌药物为美洛西林，虽美洛西林抗菌谱广，在胆道中有较好分泌，但本例早期病原体为大肠埃希菌，本例大肠埃希菌可能为耐β-内酰胺的医院获得感染，很可能是产ESBL菌株，因此选用本品并不适宜，加之本品半衰期短仅为1-1.5hr左右，采用一日二次给药显然不妥，更不宜处是在1.12再度使用本品缺乏依据。此外本品引起机合感染发生率高达18%在出现精神症状后仅依据与药剂科一次通电话询问就将此精神症状归诸于美罗培南，似显较轻率，而未在造成精神症状原因上分析，险些延误病情在出现精神症状后，停用美罗培南选用四代头孢依据不足，无明确逻辑思维依据，更未考虑此大肠病原体很可能是产ESBL菌株2021/4/2014讨论（三）

本例抗菌药物点评结论：本例抗菌药物选用较杂，无针对性，思维不清，任意选药应用抗菌药物必须有明确逻辑思维，需考虑下例几点：经验治疗中需考虑可能病原体，选用相应抗菌药物应考虑病员全身状态应考虑选用药物体内分布，是否与感染器官有分布同步性应考虑所选药物最常见不良反应，病员能否耐受与病员基础疾病相关性，是否会加重基础疾病应选用合适剂量与合适给药方案抗真菌药物现主张抢先治疗，而本例中仅使用100mgqd

不知是作何种治疗？2021/4/2015讨论（四）

本例医疗费用分析总费用99547.85，其中西药费高达58493.20，占总费用58.76%，而手术费为6541.20，仅占总费用6.57%。58.76%西药费用主要为抗菌药费费用，其中美能10780，呋西地酸1305，美洛西林5635，头孢吡污634.80，复方氧哌嗪青霉素3748，氟康唑17177，在上述药费中氟康唑，复方氧哌嗪青霉素实属必用。因此如能做到正确合理用药，西药费用可下降25000元左右，下降25%。如由于抗菌药物正确应用则相应住院日期可减少，治疗费用可下降。现床位费高达8300.00，治疗费用高达4500.19，如下降1/3则可减少支出，治疗费用为1485.06，住院费可减少2739.00，这样整个医疗费用仅需7万左右，可节约30%。由此可见，当前医保过