抗动脉粥样硬化药

调血脂药及抗动脉粥样硬化药2021/5/71动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)：脂质在血管内膜及细胞间隙内沉积，伴平滑肌细胞和结缔组织增生，引起血管壁增厚、管腔缩小、弹性减弱。2021/5/72血脂：胆固醇（CH)胆固醇酯(CE)甘油三酯(TG)磷脂(PL)游离脂肪酸(FFA)脂蛋白复合物血脂+载脂蛋白(apo)亲水性脂蛋白复合物2021/5/73载脂蛋白结合、转运脂质，稳定脂蛋白结构调节脂蛋白代谢关键酶活性参与脂蛋白受体识别apoAⅠ——HDLapoB100——LDL脂蛋白复合物分类：乳糜颗粒（CM)-转运甘油三酯、胆固醇至肝脏及外周组织极低密度脂蛋白(VLDL)转运肝脏内源性脂质至外周组织中间密度脂蛋白(IDL)低密度脂蛋白(LDL)—转运胆固醇至外周组织（致AS风险高）高密度脂蛋白(HDL)——逆向转运胆固醇至LDL，被肝脏利用脂蛋白（a）——阻止血块溶解2021/5/742021/5/75胆固醇在肝细胞的代谢2021/5/76AS形成机制：动脉内皮损伤单核细胞粘附吞噬细胞形成吞噬脂质泡沫细胞形成血小板聚集抑制LDL与受体结合；促进细胞因子产生。清道夫受体2021/5/77高脂血症原发型：遗传、生活方式继发型：糖尿病、肾病家族性高乳糜颗粒血症家族性高胆固醇血症复合性高胆固醇血症家族性高脂血症家族性高甘油三酯血症混合型高甘油三酯血症CM、VLDL、IDL、LDL↑HDL↓氧化型LDL形成LDL-R减少或活性降低载脂蛋白异常AS形成原因2021/5/78AS危险因素高血脂、高血糖、高血压、吸烟、肥胖、年龄等AS防治轻度：控制饮食——低热量、低胆固醇、低饱和脂肪加强体育锻炼克服不良习惯，戒烟保持良好心情氢化的氢化植物油的化学结构呈反式的键结，成为反式脂肪酸2021/5/79

重度药物治疗

手术介入治疗2021/5/7109、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:39:09PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711第一节调血脂药一、降低TC、LDL的药物（一）、HMG-CoA还原酶抑制剂：洛伐他汀、阿托伐他汀甲羟戊酸【作用机制】羟甲基戊二酸单酰辅酶A2021/5/7122021/5/713“重磅炸弹”药物，年销售额超过10亿美元的药物：阿托伐他汀（立普妥）1、药品优效；2、科技创新；3、后续研究；4、市场培育；5、专利保护2021/5/714【药动】口服吸收好，首过效应较高；

辛、洛伐他汀原型无活性，在体内代谢为活性物质；

氟、阿托伐他汀为含氟活性物质。【药理作用】1、调血脂作用：内源性胆固醇合成减少肝脏LDL-R表达代偿性增多，血浆LDL清除增加

大剂量降低TG、增加HDL-C2、非调血脂作用调节血管内皮功能抗炎、抗氧化、抗血栓、抗血管平滑肌增殖2021/5/715血脂康：红曲制成，含有内酯式、酸式洛伐他丁。皮肤黄色瘤、肌位黄色瘤【临床应用】原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症等，肾病综合症【不良反应】横纹肌溶解（肌球蛋白尿症）。孕妇、哺乳期妇女禁用。横纹肌溶解2021/5/716（二）、胆酸结合树脂：考来烯胺7-α羟化酶2021/5/717【药理作用】胆汁酸螯合剂，碱性阴离子交换树脂，不被小肠吸收破坏1、降低肠道胆汁酸水平，取消对7α-羟化酶的抑制，使胆固醇转化增多2、减少外源性胆固醇吸收3、反馈性升高肝脏LDL-R【临床应用】杂合子高胆固醇血症因能反馈性升高HMG-CoA还原酶活性，适合与他汀类合用【不良反应】

1、升高TG

2、本药为氯化物，可引起高氯酸血症

3、影响脂肪吸收及脂溶性维生素（A\D\E\K)吸收2021/5/718（三）、胆固醇吸收抑制剂：依折麦布【药理】1、作用于小肠细胞刷状缘，抑制NPC1L1转运蛋白活性，减少外源性胆固醇吸收（与他汀类合用阻断内外源途径）

2、反馈性升高肝脏LDL-R

3、可降低TG、apoB，升高HDL【临床应用】杂合子及纯合子家族性高胆固醇血症2021/5/719二、降低TG、VLDL的药（一）贝特类：氯贝丁酯、非诺贝特、吉非贝齐【药动学】吸收快而完全，半衰期差异大【药理】明显降低TG、VLDL，适度降低LDL，升高HDL。抗凝抗栓。【机制】激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）

1、增强血管内皮脂蛋白酯酶活性，血VLDL→脂肪酸

2、促载脂蛋白A合成，升高HDL3、减少脂肪组织细胞内分解【应用】用于以VLDL升高为主的高甘油三酯血症不能耐受他汀类患者，低HDL血症的高风险患者，联用于严重药物抵抗患者【不良反应】横纹肌溶解，胆结石。2021/5/720（二）烟酸必需维生素【药理】1、通过烟酸受体（HM74A）抑制脂肪组织LPL活性，减少FFA向血中及肝中转移，使肝TG合成减少，进而使VLDL、LDL减少

2、增加血浆LPL活性，促进CM及VLDL中TG的清除3、减少载脂蛋白A代谢，升高HDL

3、降低TXA2合成，扩血管，抗血小板聚集【临床应用】广谱调血脂药，但因不良反应多较少应用【不良反应】刺激胃粘膜加重溃疡、前列腺素介导扩血管（皮肤潮红）、减少尿酸排泄诱发痛风。阿昔莫司：烟酸异构体糙皮症2021/5/721第二节抗氧化药普罗布考【药动学】口服吸收差，吸收后主要分布在脂肪组织，消除慢。【药理学】

1、抗氧化作用：本身被氧化成普罗布考自由基，减少氧自由基，减少氧化型LDL生成

2、调血脂作用（1）竞争性抑制HMG-CoA还原酶，抑制apoB合成，降低TC、LDL-C；（2）降低HDL、apoA1【应用】联用于高胆固醇血症【不良反应】心电图Q-T间期延长维生素E、维生素C、SOD2021/5/722第三节多烯脂肪酸类n-3型：α-亚麻酸、DHA、EPA【药理】1、抑制TG、TC合成

2、增强脂蛋白酯酶活性，血VLDL→脂肪酸

3、减少HDL分解

4、抗血小板聚集、抗平滑肌增殖、抗粘【临床应用】高TG型高脂血症n-6型：γ-亚麻酸、亚油酸

作用较弱，复方制剂2021/5/723第四节多糖类药物粘多糖类：藻酸双酯钠在褐藻酸钠分子的羟基和羧基上分别引入磺酰基和丙二醇基而成的海洋药物适应症：缺血性脑血管病及心血管疾病如高脂蛋白血症、冠心病等疾病的防治。也可用于治疗弥漫性血管内凝血、慢性肾小球肾炎及出血热等。药理作用：具有抗血栓、降血粘度、微动静脉解痉、红细胞及血小板解聚等前列腺环素(PGI2)样作用。本品还有明显降低血脂的作用，能抑制动脉粥样硬化病变的发生和发展，本品对外周血管有明显的扩张作用，能有效的改善微循环，抑制动静脉内血栓的形成，不仅具有治疗作用。2021/5/724现状与趋势

-他汀类药物为基石

-联合用药势头正猛

-新靶点药物具有极大潜力CETP抑制剂PCSK9抑制剂2021/5/725降血脂新药2021/5/726最具前景的降脂新药1、胆固醇酯转运蛋白抑制剂（CETP

抑制剂）2、前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9抑制剂）2021/5/727胆固醇酯转运蛋白抑制剂(CETP抑制剂)药理作用：可阻断胆固醇从HDL转移至VLDL/LDL，具有抗动脉粥样硬化、降低心血管病风险作用。代表新药：III期临床：小分子药物Anacetrapib、EvacetrapibII期临床：小分子药物DRL17822、JTT_302、PRC_40162021/5/728前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂PCSK9是一类在肝脏和小肠内合成的调节LDL受体表达的血清蛋白。作用机制：PCSK9在肝细胞表面与LDL受体结合，在溶酶体内降解LDL受体，影响LDL分解代谢，致使血LDLC水平升高，该类药物可抑制此过程。代表新药：III期临床：生物药物Alirocumab、BococizumabII期临床：生物药物LY30150142021/5/729给药方式：Repatha为皮下注射药物，禁止静脉注射或肌肉注射Repatha

（evolocumab）—全球首个新一代PCSK9抑制剂类降脂药辅助饮食，作为单药疗法或联合其他降脂药物，用于i)最大耐受剂量他汀类药物仍无法实现LDL-C治疗目标的成人患者ii)对他汀类药物不耐受或有禁忌的成人患者。联合其他降脂药物，用于12岁及以上青少年和成人患者2.纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）临床适应症：1.原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型高脂血症2021/5/730思考题：1、他汀类药物的主要作用靶点是（）APPARαBNPC1L1转运蛋白C7α-羟化酶DHMG-CoA还原酶2021/5/7312、对考来烯胺不良反应描述正确的是（）A可引起低氯酸血症B引起脂肪痢C影响脂溶性维生素吸收D降低TG2021/5/7323、主要降低胆固醇的药物为（）A洛伐他汀B非诺贝特C考来烯胺D依折麦布2021/5/7334、普罗布考抑制氧化型LDL生成可以减少（）A内皮细胞损伤B单核细胞游走C泡沫细胞形成D细胞因子生成2021/5/7349、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。***2/3/20234:39:09PM11、人总是珍惜为得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312