风险评估工具的介绍及实际应用

风险评估工具的介绍

及实际应用林淑杰黑龙江省七台河制药厂jie898@2013年4月19日提纲一、2010版GMP对质量风险管理的基本要求二、质量风险管理的有关概念三、介绍质量风险管理的基本工具四、生产应用举例五、总结一、2010版GMP基本要求2010版GMP第二章第四节质量风险管理新增条款第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。三个问题：1、应用的范围：质量风险管理涉及产品的整个生命周期；2、采用的方式：前瞻或回顾的方式。3、质量风险管理的定义：质量风险管理是质量方针、程序及规范在评估、控制、沟通和审核风险时的系统应用。一、2010版GMP基本要求药品生命周期中的风险管理临床前生产和销售研究临床GCP—安全、有效GCP—安全、有效GMP—质量GSP—质量GLP—安全一、2010版GMP基本要求新增条款第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。1、质量风险管理评估基础：对质量风险的评估应该基于科学性和经验；2、质量风险管理评估目的：保证产品质量，保护使用者的健康。3、质量风险管理的特点很重要，但识别、分析和评价很困难且不精确，相对于获得精确的答案，全面的考量，选用足够知识和判断力的人员进行有效的管理主要风险更为重要。一、2010版GMP基本要求新增条款第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。风险管理的应用有三个层次的应用：—第一层次：理念—第二层次：系统—第三层次：工具与方法质量风险管理应用范围广，可以贯穿于质量和生产的各个方面，包含多种方法和适应性。质量风险管理方法的应用，针对不同的风险所用的方法和文件可以有所不同。投入与质量风险相适应。国标：风险管理原则与实施指南GB/T24353－2009二、质量风险管理的有关概念2005年，人用药品注册技术要求国际协调会(1CH)发布ICHQ9(QualityRiskManagement(质量风险管理)》，正式确定了风险管理的概念，指导制药企业进行风险管理。2006年5月，美国FDA发布关于ICHQ9的工业指南；2008年3月，欧盟正式将ICHQ9纳入GMP认证体系。－2010版中国GMP也引入了质量风险管理的概念。二、质量风险管理的有关概念在ICHQ9中，风险是危害发生的可能性和严重性的组合。主要包括：风险评估(RiskAssessment)、风险控制(RiskContr01)和风险回顾(R(RiskReview)。风险评估是风险管理过程的第一步．一般包括风险识别、风险分析和风险评价三部分：风险控制包括风险降低和接受风险两个部分；风险回顾是指通过一段时间的运行，对整个系统的风险进行审核。二、质量风险管理的有关概念在新版GMP中，国家食品药品监督管理局加入了风险管理的内容，要求企业“对药品整个生命周期进行质量风险的评估、控制、沟通、审核”，“并最终与保护患者的目标相关联”。风险管理已经势在必行。并将其逐步应用在药品的整个生命周期内，包括药品研发、生产、销售放行、运输等环节。二、质量风险管理的有关概念1、国内药品生产企业应用风险管理现状1.1、企业缺乏风险意识目前国内药品生产企业对风险的管理多数停留在通过直觉和经验定性分析上。部分企业建立了专门的风险管理程序，但这些程序多束之高阁，停留在理论阶段，未很好地指导实际工作。大多数企业甚至未建立风险管理的程序，且没有意识到风险管理的重要性。缺乏风险意识。二、质量风险管理的有关概念1.2企业未进行合理的风险管理多数企业存在风险的判断依赖判断者个人经验的情况。判断者个人经验的不同，对风险的评估就会不同。比较主观。同一事件，经验丰富的人会意识到风险，而有的人会认为没有太大风险。风险评估也较片面，未全面进行考虑，极有可能会忽略掉某些方面较为严重的风险，甚至避重就轻。二、质量风险管理的有关概念1.3企业未实施风险管理的培训培训的作用主要在于将我们控制质量风险的种种管理行为归纳汇总。塑造成一个完整的质量体系。风险管理的意识需要经过培训而成为员工的理念。同样，风险管理工具也需通过培训使使用者掌握，而培训的缺乏。使得员工不能理解风险管理的分析工具，更谈不上应用。甚至缺乏风险意识，最终，不能够有效规避风险，从根本上降低风险。三、风险管理的基本工具质量风险管理工具：是否选用工具取决于所研究系统与风险复杂性没有一个工具是万能的必须根据分析目的选用相应工具三、风险管理的基本工具1、经验常识法用于情况紧急、风险显而易见的单一事件，不需要大量的数据和复杂的计算，以头脑风暴法为基础单元，经常用于一级评估和单一事件的质量风险评估。三、风险管理的基本工具2、简单统计分析法流程图法、鱼骨图法、超趋势分析法。流程图法：将管理、工艺或操作系统按运行的先后顺序分解为单元，评估每个单元的风险，采取措施确定每个单元完成的关键方法和标准，同时注意单元之间的合理衔接。鱼骨图是针对某一问题，采用头脑风暴法，分级列出所有可能引起问题的因素，直到发现风险的潜在原因，常用于偏差分析。超趋势分析法通过足够的数据进行统计计算来评估潜在的或未来产品质量可能存在的质量风险，常用于质量回顾分析过程中对产品质量的评价。三、风险管理的基本工具3、失败模式及影响分析(FMEA)FMEA是可靠性设计分析的一个重要工作项目。是用来检查潜在失效并预防再次发生的系统性方法。也是风险管理最常用的工具之一。FMEA是一种对工艺的失败模式及其结果或产品性能产生的潜在影响的评估。一旦失败模式被建立。风险就被消除、减少或控制，FMEA需要对工艺认知非常深刻。

FMEA可用来排列风险的优先次序，监控风险控制行为的效果，也可用于分析生产过程以确定高风险步骤或关键参数。三、风险管理的基本工具4、过失树状分析(FTA)FTA是对产品或工艺的功能性缺陷进行假设的分析方法，是用于确定引起某种假定错误和问题的所有根本性原因的分析方法。这种方法可与因果图结合使用，依赖于人员对工艺的理解．以确定错误因素。

FTA可用于找到投诉、偏差、OOS／OOT(Out

ofSpecifieation／OutofTrend)的根源，确保针对性地解决问题，而不带来其他问题。三、风险管理的基本工具5、危害分析和关键控制点（HACCP）危害分析和关键控制点是ICHQ9中推荐的一个系统的保证产品质量可靠性和安全性的主动预防性方法。使用该方法可以使分析的系统按照风险等级的高低，找出最首要的控制目标和关键元素，进行定性或定量分析，然后进行总结。四、生产应用举例偏差是风险管理的重要组成之一。药品的生产过程中不可避免地会发生偏差。企业需要调查偏差发生的根本原因，并评估偏差给药品生产、质量带来的风险。从而确定相应的纠正措施和预防措施(CAPA)，并做出产品的处置决定(如是否进行销售放行)，最大程度保证不合格的药品不进入市场并预防偏差的再次发生，这就需要对偏差进行风险评估。风险具备三个要素：风险发生的可能性、风险的严重性、风险的检测性。偏差的风险管理也不例外，企业可以对偏差的风险进行分类管理，以达到有效评估偏差带来的风险。并根据偏差的等级确定纠正预防措施，并有效实施，以提高对偏差的管理与控制。四、生产应用举例偏差等级的划分是根据偏差发生的可能性、严重性、可检测性综合考虑的结果。可通过风险优先数来计算，风险优先数RPN=O×S×D，其中，0为风险发生的可能性，S为风险的严重性。D为风险的可检测性。RPN(max)=27，RPN(中)=8；根据R值及出现的概率，可规定RPN≤3时为低风险，可改进；4≤RPN≤9时为中风险，可在一定时期内采取CAPA；9在发生偏差时．应对偏差风险进行分级。如为1级偏差(低风险)，可在适当时候针对偏差发生的根本原因进行改进。如为2级偏差(中风险)，应制订纠正预防措施时间表，按时完成纠正预防措施。如为3级偏差(高风险)，应立即纠正。根据偏差的等级确定纠正预防措施的实施程度，可以避免纠正预防措施过度增加成本或达不到预期的效果。四、生产应用举例同时，由于药品关系到人民大众的生命安全。发生偏差产品是否放行必须根据偏差对产品质量的影响程度(偏差严重性)确定，应从工艺风险的角度进行评估。另外，也可采用FMEA等方法建立失败模式，消除或控制潜在的失败，从而减少偏差的发生。如计量容器标识，可以在事前就预测到标识不清会导致操作困难、计量错误。从而预先采用较为清晰的标识方式，减少计量偏差。四、生产应用举例鱼骨图的应用鱼骨图一般可分为原因型和对策型两种，分别对应纠偏和预防行动。原因型鱼骨图（鱼头在右，特性值通常以“为什么……”来写），对策型鱼骨图（鱼头在左，特性值通常以“如何提高/改善……”来写）。将需解决的问题放于右侧作为鱼头，列出可能产生影响的系统因素作为主分支，沿着每一主分支继续向下一级挖掘影响因素，作为次分支，直到得到可验证的、特定的，可采取措施的根本原因。四、生产应用举例鱼骨图的应用鱼骨分析法使用步骤

(1)查找要解决的问题；

(2)把问题写在鱼骨的头上；

(3)召集同事共同讨论问题出现的可能原因，尽可能多地找出问题；

(4)把相同的问题分组，在鱼骨上标出；

(5)根据不同问题征求大家的意见，总结出正确的原因；

(6)拿出任何一个问题，研究为什么会产生这样的问题？

(7)针对问题的答案再问为什么？这样至少深入五个层次（连续问五个问题）；

(8)当深入到第五个层次后，认为无法继续进行时，列出这些问题的原因，而后列出至少20个解决方法。四、生产应用举例当生产某批药品装量不合格的鱼骨图分析：产品装量低料人机法环定期抽检控制灌装装量调整培训灌装控制阀片灌装压力灌装物料性质装量控制方法室内温度四、生产应用举例失败模式及影响分析(FMEA)多品种共线（聚丙烯瓶装生产线）生产质量风险分析与评估目的利用风险管理方法和工具，对聚丙烯瓶装生产线共线生产时影响药品生产质量的各要素进行分析评估，对存在的可能出现的混淆、污染或交叉污染风险点制定风险控制措施。根据大输液无菌保证风险、细菌内毒素风险、微粒污染风险制定质量控制方法。为验证提供风险分析参考，根据评估结果确定验证范围及程度，最大可能的降低风险因素保证产品质量。四、生产应用举例风险评估1、风险识别通过鱼骨图方式识别潜在风险控制点。四、生产应用举例

共线生产风险分析

操作

培训

器具清洗

配制罐清洗

管道清洗物料暂存物料活性物料性状溶解度产品类别更换不同品种清洁消毒方法验证工艺生产环境溶媒空调系统

人

机料

法

环四、生产应用举例2、风险分析2.1所生产产品：葡萄糖注射液(100ml、250ml、500ml)、氯化钠注射液(100ml、250ml、500ml)。2.2生产车间情况四、生产应用举例车间生产品种统计表品名规格及处方成分生产工艺药理毒理

氯化钠注射液100ml、250ml、500ml处方：氯化钠活性炭注射用水原辅料称量浓配（过滤）（稀配）灌封灭菌灯检包装

氯化钠是一种电解质补充药物。钠和氯是机体重要的电解质，主要存在于细胞外液，对维持正常的血液和细胞外液的容量和渗透压起着非常重要的作用。正常血清钠浓度为135-145mmol/L，占血浆阳离子的92%，总渗透压的90%，故血浆钠量对渗透压起着决定性作用。正常血清氯浓度为98-106mmol/L，人体中钠、氯离子主要通过下丘脑、垂体后叶和肾脏进行调节，维持体液容量和渗透压的稳定葡萄糖注射液

100ml250ml、500ml处方：葡萄糖活性炭注射用水葡萄糖是人体主要的热量来源之一，每1克葡萄糖可产生4大卡（16.7kJ）热能，故被用来补充热量。治疗低糖血症。当葡萄糖和胰岛素一起静脉滴注，糖原的合成需钾离子参与，从而钾离子进入细胞内，血钾浓度下降，故被用来治疗高钾血症。高渗葡萄糖注射液快速静脉推注有组织脱水作用，可用作组织脱水剂。另外，葡萄糖是维持和调节腹膜透析液渗透压的主要物质。四、生产应用举例2.3、根据生产工艺，我们对车间可能出现的导致产品质量风险进行分析，认为多品种共线生产存在以下风险：◆原辅料称量、转运过程中导致的交叉污染◆配制罐、管道、过滤系统清洗不彻底，导致上批物料残留过多◆产品生产过程出现混淆◆产品包装过程出现混淆◆空调净化系统出现故障四、生产应用举例2.4产品特性分析◆生产的产品中，没有高致敏药品，均为电解质和营养类的静脉注射液，为化学药品，原料性状为无臭、无味、无色的结晶型粉末，溶解性好，极易溶解于水，容易被过滤器过滤。◆使用溶媒均为注射用水，均为最终灭菌产品。◆在原辅料称量处设有辅尘装置，将称量和投料操作中产生的粉尘被捕捉经过滤后排掉，活性炭称量间采用直排设计，且相对于其他洁净房间呈相对负压；净化区的不同功能间有一定的压差梯度，防止生产过程中的交叉污染四、生产应用举例2.5配制灌装系统清洁方法按照浓配系统、稀配及灌装系统的清洗方法进行清洗，进行批清洗、日清洗、及每月定期氢氧化钠溶液清洗，并对TOC及细菌内毒素指标进行检测。四、生产应用举例2.6过滤器及滤芯清洁方法按照钛棒、滤芯清洗消毒方法进行清洗，并检测细菌内毒素合格。2.7空调净化系统本厂生产区域分为两部分，即D级生产区和C级生产区，由四组空调净化系统控制。2.8通过上述情况分析，对车间共线生产产生风险的各要素进行如下分析：四、生产应用举例车间共线生产产生风险的各要素进行如下分析

风险序号可能的风险风险要素原辅料称量、转运过程中导致的交叉污染

原辅料称量、转运所用器具及容器清洗不彻底

配制罐、管道、及过滤系统清洗不彻底，导致上批物料残留过多

管道、过滤器未按规定清洗，滤芯未按规定清洗，洗灌封联动线未按规定清洗产品生产过程出现污染

工作场所清场不彻底

产品包装过程出现混淆

工作场所清场不彻底

空调净化系统出现故障

排风失效后粉尘对洁净生产造成交叉污染；净化区空气流向变化后对洁净生产造成影响；高效过滤器破损后对洁净生产造成影响；四、生产应用举例3风险评估根据药品质量风险评估操作规程对聚丙烯瓶装共线生产产品可能的风险的严重程度（S）、发生概率（P）和可检测性（D），进行打分评估，即从低到高依次评分为1、2、3分。四、生产应用举例风险评估严重程度(s)

分值发生概率(P)分值可检测性(D)

分值低1低1可能性较大1中等2中等2中等可能性2高3高3可能性较低3四、生产应用举例在对风险控制点进行全面的分析后，对聚丙烯瓶装共线生产可能的失败模式进行影响的严重程度S，其原因的发生概率P和现有控制手段后的可检测性D打分，将其相乘，计算便得到共线生产时每个关键工艺过程风险点的风险优先数（即风险等级）RPN=S×P×D，该值越大，风险级别越高。按照风险严重程度，将风险等级分为A（高）、B（中）、C（低）三个等级，3分制最低分1分，最高分为27分，A级分数段为19-27分，B级分数段为10-18分，C级分数段为1-9分。四、生产应用举例

A—高风险水平：为不可接受风险，必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证时应先集中于确认已采用控制措施且能够持续执行。四、生产应用举例B—中风险水平：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或）降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。四、生产应用举例

C—低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。四、生产应用举例4风险等级评估：根据计算所得到的RPN分值大小排序，便得到了风险控制中的关键控制点。根据我厂情况，定义需要采取行动的RPN值为9，即对RPN＞9的失败模式进行关注与分析。四、生产应用举例严重程度（S）打分标准风险因素严重性描述及打分高-3分中-2分低-1分原辅料称量、转运过程中导致的交叉污染直接影响生产环境或出现差错，其行为未能完全符合GMP要求间接影响药品质量，其行为未能完全符合GMP。对产品质量无影响，其行为在执行GMP过程中带来的微小偏差配制罐清洗不彻底

直接影响产品质量，其行为未能完全符合GMP要求间接影响药品质量，其行为未能完全符合GMP

对产品质量无影响，其行为在执行GMP过程中带来的微小偏差

管道、过滤器清洗不彻底

直接影响产品质量，其行为未能完全符合GMP要求间接影响药品质量，其行为未能完全符合GMP。

对产品质量无影响，其行为在执行GMP过程中带来的微小偏差

滤芯未按规定清洗

直接影响产品质量，其行为未能完全符合GMP要求间接影响药品质量，其行为未能完全符合GMP。

对产品质量无影响，其行为在执行GMP过程中带来的微小偏差

四、生产应用举例风险因素严重性描述及打分高-3分中-2分低-1分洗灌封联动线未按规定清洗

直接影响产品质量，其行为未能完全符合GMP要求

间接影响药品质量，其行为未能完全符合GMP。

对产品质量无影响，其行为在执行GMP过程中带来的微小偏差

产品生产过程出现污染

直接影响产品质量，其行为未能完全符合GMP要求

间接影响药品质量，其行为未能完全符合GMP。

对产品质量无影响，其行为在执行GMP过程中带来的微小偏差

.产品包装过程出现混淆

直接影响产品质量，其行为未能完全符合GMP要求

间接影响药品质量，其行为未能完全符合GMP。

对产品质量无影响，其行为在执行GMP过程中带来的微小偏差

排风系统失效

直接影响生产环境，其行为未能完全符合GMP要求

间接影响生产环境，其行为未能完全符合GMP。

对生产环境无影响，其行为在执行GMP过程中带来的微小偏差

净化区空气流向变化

直接影响生产环境，其行为未能完全符合GMP要求

间接影响生产环境，其行为未能完全符合GMP。

对生产环境无影响，其行为在执行GMP过程中带来的微小偏差

高效过滤器破损

直接影响生产环境，其行为未能完全符合GMP要求

间接影响生产环境，其行为未能完全符合GMP。

对生产环境无影响，其行为在执行GMP过程中带来的微小偏差

四、生产应用举例发生的可能性（P）打分标准

风险因素可能性描述及打分

高-3分中-2分低-1分原辅料称量、转运过程中导致的交叉污染

极有可能出现

可能出现

不会出现配制罐清洗不彻底定期监测反复发生每3个月出现一次不会出现.管道、过滤器清洗不彻底

定期监测反复发生

定期监测个别房间会出现一次

不会出现滤芯未按规定清洗

每天发生

每3个月出现一次不会出现洗灌封联动线未按规定清洗

极有可能出现

可能出现不会出现四、生产应用举例风险因素可能性描述及打分

高-3分中-2分低-1分产品生产过程出现污染每周期测试均发生每3个周期测试出现一次不会出现产品包装过程出现混淆每天都发生每周出现一次不会出现排风系统失效每周期测试均发生每3个周期测试出现一次不会出现净化区空气流向变化每周期测试均发生每3个周期测试出现一次不会出现高效过滤器破损每周期测试均发生每3个周期测试出现一次不会出现四、生产应用举例风险被检测或发现的可能性（D）打分标准风险因素可检测性描述及打分

高-3分中-2分低-1分原辅料称量、转运过程中导致的交叉污染

没有办法监测

通过周期性控制监测到通过日常检查控制配制罐清洗不彻底没有办法监测

通过周期性控制监测到通过日常检查控制.管道、过滤器清洗不彻底

没有办法监测

通过周期性控制监测到通过日常检查控制滤芯未按规定清洗

没有办法监测

通过周期性控制监测到通过日常检查控制洗灌封联动线未按规定清洗

没有办法监测

通过周期性控制监测到通过日常检查控制四、生产应用举例风险因素可能性描述及打分

高-3分中-2分低-1分产品生产过程出现污染没有办法监测

通过周期性控制监测到通过日常检查控制产品包装过程出现混淆没有办法监测

通过周期性控制监测到通过日常检查控制排风系统失效没有办法监测

通过周期性控制监测到通过日常检查控制净化区空气流向变化没有办法监测

通过周期性控制监测到通过日常检查控制高效过滤器破损没有办法监测

通过周期性控制监测到通过日常检查控制四、生产应用举例共线生产风险评估及风险等级表关键工艺过程

可能的失败模式影响的严重程度（S）

原因的发生几率（P）

发现的可能性（D）

风险等级RPN

可能的失败影响

严重程度评分

可导致失败的可能的原因

发生几率评分

现在的控制手段

发现的可能性评分

原辅料称量、转运过程中导致的交叉污染

产品污染或交叉污染

未及时退料或不同物料混杂，或器具之间交叉污染

3SOP不明确、未经有效培未制定更换不同品种生产时残留的检测方法和限度要求训，

1建立了更换产品对剩余物料的退库操作规程，在退库之前有明显的状态标识标明所贮存物料的一切信息，建立了原辅料称量所用器具及容器清洗消毒方法

1低

配制罐清洗不彻底

产品污染或交叉污染

更换品种清洁不彻底，由于残留引起污染或交叉污染

3清洗消毒SOP不明确，未经有效培训，未制定更换不同品种生产时残留的检测方法和限度要求

1建立了配制罐清洗消毒规程和更换不同品种时贮罐和管道的清洗消毒方法，明确规定清洗时间和水量要求

1低管道、过滤器清洗不彻底

产品污染或交叉污染

取样错误导致残留检测失真

3取样及检测SOP不明确，未经有效培训，未制定残留限度

1建立了管道和过滤器清洗消毒方法，并认真执行

1低四、生产应用举例关键工艺过程

可能的失败模式影响的严重程度（S）

原因的发生几率（P）

发现的可能性（D）

风险等级RPN

可能的失败影响

严重程度评分

可导致失败的可能的原因

发生几率评分

现在的控制手段

发现的可能性评分

滤芯未按规定清洗产品污染或交叉污染滤芯清洗不彻底，导致产品交叉污染3未制定滤芯清洗消毒方法1建立了滤芯清洗方法，并每天进行滤芯完整性试验1低

洗灌封联动线未按规定清洗

产品污染或交叉污染洗灌封系统清洗不彻底，导致产品交叉污染3未制定洗灌封系统清洗消毒方法1洗灌封联动线严格按照洗灌封生产线清洗规程进行清洗，经验证检查TOC指标合格后才能停止清洗1低产品生产过程出现污染产品污染或交叉污染或混淆清场不彻底或未清场3未制定清场SOP，或培训不到位1

QA检查合格后发放清场合格证，作为允许下一批生产的依据1低产品包装过程出现混淆产品污染或交叉污染或混淆清场不彻底或未清场3未制定包装清场SOP，或培训