骨质疏松症OP诊疗规范

骨质疏松症（OP)诊疗规范一：OP定义：骨量减少骨组织微结构损坏导致骨脆性增加易骨折的全身代谢性骨病。分原发性和继发性两类，原发性分：绝经后骨质疏松症/老年性骨质疏松症/特发性骨质疏松症（包括青少年型）三型。继发性由影响骨代谢疾病或药物所致。维生素D代谢过程：维生素D主要包括D2和D3。D3主要存在于动物体内，阳光照射在动物皮肤上利用胆固醇作为原料合成的主要是维生素D3。D2主要存在于植物当中。D2或D3吸收后经血入肝在肝细胞微粒体经25-羟化酶作用形成25-OHD，25-OHD经血入肾经1-α羟化酶作用生成1，25-（OH）2D。维生素D3需经体内肝肾代谢后才转化为骨化三醇，对于肝肾功能不佳者，可直接服用骨化三醇，对肝肾功能良好中青年人群，可用维生素D3。维生素D3是骨化三醇原材料需加工成骨化三醇才起作用，两者实际功效是一致的，因此两者不能联用，以免导致高钙血症。服用骨化三醇期间应该停用维生素D及其衍生物。骨化三醇是是维生素D3经肝脏和肾脏羟化酶代谢以后形成的1,25-二羟代谢物，也是活性最强的维生素D。阿法骨化醇：是1α-羟基D3，口服吸收后需肝脏羟化为骨化三醇，促进肠道钙、磷吸收升高血钙血磷，促进肾脏小管对尿液中钙磷也具有再吸收作用升高血钙血磷，促进骨骼钙化同时反馈性抑制甲状旁腺素（PTH）的分泌减少骨钙消溶。临床应用中发现对增加患者肌肉力量，防止患者跌倒也有一定作用。缓解骨和肌肉疼痛以及改善绝经、衰老、内分泌变化引起的肠道钙吸收障碍所导致的骨质疏松。服用阿法骨化醇的同时，需根据医嘱酌情补充钙剂。二：病因及发病机制：多方面因素导致骨质疏松发生，包括:1：峰值骨量(PBM)不足：青春期发育延迟或此期骨骼发育成熟障碍可致PBM降低,成年后骨质疏松危险增加且发病提前。8多由遗传因素决定但具体基因不明。OP形成有一定的遗传易感性，研究显示母亲患严重骨质疏松，其子女尤其女儿患骨质疏松风险更高。后天生活方式干预、药物的谨慎使用和运动锻炼等可改善OP。2：骨形成减少：①营养因素缺乏：钙及维生素D是骨基本补充剂。

钙在骨的生长发育期/钙需要量增加时(妊娠、哺乳等)摄入不足/老年人钙的肠吸收功能下降都可诱发骨质疏松。维生素D摄人不足和光照减少等均为骨质疏松危险因素。孕期及分娩后注意预防OP：妊娠及哺乳期是非绝经期女性体内激素变化最大两个时期会影响骨代谢，机体对钙需求量大增，常规饮食摄入钙不能满足机体时可致妊娠哺乳相关性OP。当妊娠晚期或产后早期出现下腰臀部或下肢剧烈疼痛应及时诊治以防发生脆性骨折（椎体骨折最常见）。骨丢失与哺乳持续时间和闭经持续时间有关在断奶后会逆转，恢复可能需18个月或更长时间。备孕期及孕早期女性元素钙量为每日800mg，但孕中晚期及哺乳期女性每天应摄入1000mg钙；推荐孕妇维生素D可耐受最高摄入量可达每日2000IU，维生素D的摄入应使血清25羟维生素D水平至少>50nmol/L。②生活习惯：a重力负荷和肌肉收缩：骨骼是重力感受器官，重力负荷和肌肉收缩能刺激骨生成。体力活动有助于提高PBM减少骨丢失，成骨细胞和骨细胞具有接受应力/负重等力学机械刺激的受体，体力活动是刺激骨形成基本方式,活动过少易于发生骨丢失（长期卧床和失重也常导致骨丢失）。低BMI（体重指数<19kg/m2）为OP风险因素，是男性脆性骨折、椎体骨折和髋部骨折重要危险因素，体重过低的人肌肉量少对骨负荷轻更易发生OP。可通过给予适量蛋白质摄入及适当运动来增加体重增加肌肉量降低OP风险。但肥胖者膝骨关节炎和心脑血管合并症患病率明显升高应降体重维持在合适范围。b：吸烟及过量长期饮酒：吸烟是OP主要临床危险因素。尼古丁会降低肠道钙吸收，烟碱可抑制成骨细胞，刺激破骨细胞的活性，香烟中金属镉亦会降低女性性激素水平，导致绝经提前，加快骨量丢失致OP。过量长期饮酒乙醇抑制骨细胞正常代谢，使骨形成减少；与体内其他无机物或某些有机物发生化学反应，影响钙吸收，加快骨骼钙流失。还致男女性腺功能减退，性激素分泌减少，加快骨丢失，减少骨形成。3：骨吸收增强：破骨细胞介导的骨吸收增强致骨丢失加速,主要由雌激素缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症、应用糖皮质激素及某些细胞因子等引起;雌激素缺乏为绝经后骨质疏松主要病因，发生在绝经后5~10年内。绝经时间越早骨丢失越多。亦是男性骨质疏松致病因素之一。甲状旁腺素（PTH）相对增多：

随着增龄肠钙吸收减少,肾脏1,25-(OH)₂D,生成下降,PTH相对增多促进骨吸收。糖皮质激素治疗过程中：骨质疏松是严重并发症之一，接受长程激素治疗者超过10%曾发生骨折，30%~40%为椎骨骨折，应尽早OP监测并及时抗骨质疏松预防和治疗。机制包括：①损害成骨细胞功能，打破骨形成和骨吸收平衡，使人体骨形成减少而使骨吸收增多；②钙吸收减少而排出增加；③还可致肌肉无力和肌肉萎缩影响正常负重等功能，间接引起或者加重失用性骨质疏松。三：OP临床表现：患病率50岁以上为19.2%，65岁以上32.0%，女性50岁以上为32.1%（显著高于欧美国家）。初期无明显临床表现（不易发现）在发生脆性骨折后进行X线或骨密度检查才发现骨质疏松。典型临床表现包括骨痛、骨畸形和发生脆性骨折。①骨痛：较重者常诉腰背酸软/腰背疼痛或四肢隐痛乏力。骨痛常为弥漫性,无固定压痛点。于劳累或活动后加重,负重能力下降严重时活动受限。四肢骨折或髋部骨折时局部活动受限及压痛。②骨畸形：身材变矮、驼背等脊柱畸形和伸展受限。③骨折常轻微活动(弯腰、负重、挤压或摔倒后)诱发或为自发性,称为脆性骨折,又称低能量性或非暴力性骨折。多发部位为胸腰椎、髋部和前臂(桡、尺骨远端和肱骨近端),其他部位亦可发生,如肋骨、肱骨甚至锁骨和胸骨等。骨折发生后出现局部剧痛。胸椎压缩骨折使胸廓畸形致胸闷、气短、呼吸困难等表现，心排出量、肺活量、肺最大换气量下降并发上呼吸道和肺部感染。腰椎压缩性骨折可能改变腹部解剖结构，导致便秘、腹痛、腹胀、食欲减低和过早饱胀感等。髋部骨折以老年性骨质疏松者多见,骨折部位多在股骨颈部(股骨颈骨折),预后不良,如患者长期卧床,又加重骨丢失,并常因并发感染或慢性衰竭而死亡。幸存者伴活动受限,生活自理能力明显下降或丧失。四：诊断：（一）：诊断标准：病史和查体是临床诊断基本依据。凡存在骨质疏松家族史、脆性骨折史、消瘦、闭经、早绝经、慢性疾病、长期营养不良、长期卧床或长期服用影响骨代谢药物者均要想到。诊断主要基于DXA骨密度测量结果和/或脆性骨折。诊断骨质疏松症后再进行原发性或继发性骨质疏松症的鉴别诊断。①基于骨密度测定的诊断：DXA测量（双能X线吸收检测法dualenergyX-rayabsorptiometry，DXA）的骨密度（骨密度）是目前通用的骨质疏松症诊断指标。对于绝经后女性、50岁及以上男性，建议参照WHO推荐的诊断标准，基于DXA测量结果(表8)：T-值＝(实测值－同种族同性别正常青年人峰值骨密度)/同种族同性别正常青年人峰值骨密度的标准差。基于DXA测量的中轴骨(腰椎1-4、股骨颈或全髋)骨密度或桡骨远端1/3骨密度对骨质疏松症的诊断标准是T-值≤－2.5。对于儿童、绝经前女性和50岁以下男性，其骨密度水平的判断建议用同种族的Z值表示，Z-值＝(骨密度测定值－同种族同性别同龄人骨密度均值)/同种族同性别同龄人骨密度标准差。将Z-值≤－2.0视为"低于同年龄段预期范围"或低骨量。②基于脆性骨折的诊断：脆性骨折是指受到轻微创伤或日常活动中即发生的骨折。如髋部或椎体发生脆性骨折，不依赖于骨密度测定，临床上即可诊断骨质疏松症。而在肱骨近端、骨盆或前臂远端发生的脆性骨折，即使骨密度测定显示低骨量(－2.5<T-值<－1.0)，也可诊断骨质疏松症。DXA测定骨密度分类骨质疏松症诊断标准超声骨密度和正常放射线的骨密度是一样的，主要是看T值，T值的正常值在-1和+1之间，也就意味着人体骨量丢失和多10%都是正常的。人体骨量一旦丢失过多，T值会从-1逐渐往下降，降到-2.5的时候意味着骨量是下降的，通过补钙或者晒太阳、运动的方式有可能能缓解骨密度的丢失。另外，如果T值降到-2.5以下考虑骨质疏松的情况比较严重，需要进行药物治疗，并且T值越低意味着骨质疏松越严重，可以补钙、补骨化三醇以及适当应用阿伦磷酸钠等药物，防止骨量继续丢失。(二)骨代谢转换率评价：绝经后骨质疏松早期为高转换型,而老年性骨质疏松多为正常转换型或低转换型。骨形成指标有血清总碱性磷酸酶TALP、骨源性碱性磷酸酶BLP和I型前胶原N-末端前肽(PINP)；骨吸收指标：尿钙、尿吡啶啉Pyr、脱氧吡啶啉D-Pyr、抗酒石酸酸性磷酸酶TRAP、I型胶原交联N-末端肽(NTX)和I型胶原交联C-末端肽(CTX)等。国际骨松基金会推荐PINP和血清CTX作为敏感性相对较好的两个骨转换生化标志物。骨吸收指标和骨形成指标明显升高提示骨代谢转换率增高。(三)骨折风险评价：WHO骨折风险评估工具(FRAX)是根据股骨颈BMD（骨密度）和骨折风险因子，通过大样本循证医学原始数据建立的骨折风险评价软件。该软件需要录人患者的性别、年龄、身高、体重和WHO提出的7个骨折风险因子(既往脆性骨折史、父母髋部骨折史、吸烟、长期服用糖皮质激素类药物、风湿性关节炎史、其他继发性骨质疏松因素和饮酒)。无论是否有BMD结果,FRAX均可预测10年的骨折风险。五：鉴别诊断：诊断原发性骨质疏松症之前必须排除各种继发性骨质疏松。需要鉴别的疾病和用药包括:①内分泌病：性腺功能减退、甲状旁腺功能亢进症、甲状腺功能亢进症、皮质醇增多症、1型糖尿病等,一般有相应的临床症状和体征,并可通过相应的激素检查、功能试验等明确。如甲旁亢者的典型骨骼改变主要为纤维囊性骨炎,但早期可仅表现为低骨量或骨质疏松,测定血PTH、钙、磷和ALP可予鉴别。②风湿免疫病：类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,强直性脊柱炎,血清阴性脊柱关节病等,检测相关的免疫学指标和自身抗体明确。③恶性肿瘤和血液系统疾病

多发性骨髓瘤,肿瘤骨转移，白血病等,部分患者以多发椎体骨折为首发症状。可通过血尿免疫固定电泳、血液学检查、骨扫描等影像检查鉴别。④胃肠疾病

慢性肝病(尤其是原发性胆汁性肝硬化)炎性肠病(尤其是克罗恩病),胃大部切除术等。⑤肾脏疾病

各种病因导致肾功能不全或衰竭。⑥遗传性疾病

成骨不全,马方综合征,血色病,高胱氨酸尿症,卟啉病等。⑦药物

长期超生理剂量糖皮质激素,甲状腺激素过量,抗癫痫药物,锂、铝中毒,细胞毒或免疫抑制剂(环孢素A、他克莫司),肝素,引起性腺功能低下的药物(芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素类似物)等。⑧其他

任何原因维生素D不足,酗酒,神经性厌食、营养不良,长期卧床,妊娠及哺乳,慢性阻塞性肺疾病,脑血管意外,器官移植,淀粉样变,多发性硬化,获得性免疫缺陷综合征等。六：治疗原则：明确诊断骨质疏松症（脆性骨折或DXA测骨密度T值≤-2.5)、或骨量减少并存在一项骨质疏松危险因素者（既往脆性骨折史、父母髋部骨折史、吸烟、长期服用糖皮质激素类药物、风湿性关节炎史、其他继发性骨质疏松因素和饮酒）需要考虑药物治疗。1：调整生活习惯：运动可增加和保持骨量,并可使老年人的应变能力增强防止跌倒降低骨折风险。戒除烟酒、进食富含钙镁与异黄酮类(如豆制品)食物/停用致骨丢失药物等。2：补充基本骨营养：充足钙与维生素D营养补充贯穿整个治疗过程与抑制骨吸收和促进骨形成药合用提高骨密度。钙剂应补充适量钙剂,我国营养学会制定成人每日元素钙摄入推荐量为800mg,绝经后妇女和老年人每日元素钙推荐量为1000mg。除有目的地增加饮食钙含量外，尚可补充碳酸钙、葡萄糖酸钙、枸橼酸钙等制剂。维生素D成年人如缺乏阳光照射，每天摄入维生素D5μg(200IU)即可满足基本生需要,但预防骨质疏松则宜增加用量,老年人因缺乏日照以及摄人和吸收障碍常有维生素D乏,推荐剂量为每天10~20μg(400~800IU),冬季缺光照时,应至少日补充1000IU。一般在补充适量钙剂同时补充维生素D。3：抑制骨吸收药：破骨细胞功能异常活跃会引起骨量丢失过多，减少破骨细胞生成或抑制其活性可抑制骨吸收。对快速骨丢失者可用该类药。药物包括：双磷酸盐如阿仑膦酸钠/利塞膦酸钠/唑来膦酸、雌激素及雌激素受体调节药如雷洛昔酚、降钙素如鲑降钙素和依降钙素等。4：促进骨形成药：骨形成和骨吸收动态平衡维持正常骨密度，当骨形成量或速度低于骨吸收时发生骨质疏松。特立帕肽促进成骨祖细胞增生分化并抑制成骨细胞凋亡，延长成骨作用时间，在促进骨形成方面有明确的疗效5：兼具抑制骨吸收和刺激成骨细胞生长：锶盐雷奈酸锶和异黄酮衍生物依普黄酮。七：抗骨质疏松药物的选择：①相对年轻的绝经后妇女骨密度水平较低但无骨折史者，首选口服药物如阿仑膦酸钠治疗；②对口服不能耐受依从性欠佳及高骨折风险者，如多发椎体骨折或髋部骨折的老年患者、骨密度水平极低的患者，可考虑使用注射剂如唑来膦酸、特立帕肽治疗。对于仅存在椎体骨折高风险，而髋部和非椎体骨折风险不高者，可考虑选用雌激素或选择性雌激素受体调节药如雷洛昔芬治疗。③新发骨折伴疼痛者可考虑短期使用降钙素治疗。八：抗骨质疏松药物的疗程：抗骨质疏松症药物疗程应个体化，所有治疗应至少持续1年，建议静脉双膦酸盐治疗3年，口服双膦酸盐治疗5年，疗程结束后对骨折风险进行评估，如为低风险，可考虑实施药物假期；如骨折风险仍高，可以继续使用双膦酸盐或换用其他抗骨质疏松症药物。特立帕肽疗程为18~24个月，降钙素连续使用时间一般不超过3个月。原发性骨质疏松症药物治疗九：具体药物：1：阿法骨化醇：骨营养补充药。禁用维生素D过敏、高钙血症者。小剂量单独使用（<1.0μg/d）一般无不良反应，长期大剂量用药或与钙剂合用可能会引起高钙血症和高钙尿症，建议定期检血钙和尿钙水平。成人0.5μg/d，口服。妊娠期妇女不宜使用。口服经小肠吸收后在肝内转化为1，25二羟维生素D3［1，25-（OH）2D3］。药物相互作用：与钙剂合用可能会引起血钙升高；与大剂量磷剂合用可诱发高磷血症；与噻嗪类利尿剂合用有发生高钙血症的危险；与洋地黄毒苷类药物合用若出现高钙血症易诱发心律失常；与巴比妥类药物合用加速活性维生素D代谢物在肝内代谢降低本品药效；与考来烯胺或含铝抗酸药合用减少本药吸收。2：碳酸钙（或碳酸钙+维生素D3）：骨营养补充药。禁用于高钙血症、高钙尿症、含钙肾结石或肾结石病史患者。常见不良反应有嗳气和便秘一般无需停药。成人0.5g/次，1~2次/d，特殊人群用药：妊娠、哺乳期妇女以及高龄患者无需调整剂量。维生素D3口服吸收迅速且完全，分布于肝和脂肪组织，半衰期约19~48h，在肝、肾代谢为活性的骨化三醇，维生素D3及其代谢产物主要经胆道排泄，少量经肾排出。与洋地黄毒苷类药物合用可能出现高钙血症，易诱发心律失常；大量饮用含酒精和咖啡因的饮料以及大量吸烟会抑制钙的吸收；大量进食富含纤维素的食物会抑制钙的吸收；与四环素和喹诺酮类抗菌药物合用可减少它们的吸收；与维生素D、避孕药、雌激素合用能增加钙的吸收；与含铝的抗酸药合用会使铝的吸收增多；与噻嗪类利尿药合用时易发生高钙血症。3：骨化三醇：骨营养补充药。禁用对维生素D及其类似物过敏、与高血钙疾病、有维生素D中毒征象者。长期大剂量用药可能会引起高血钙综合征或钙中毒，建议定期检查患者血钙或尿钙水平。偶见的急性症状包括食欲减退、头痛、呕吐、腹痛和便秘，一般不需要停止治疗。成人：0.25μg/次、2次/d，口服。儿童中的安全性和疗效尚未得到充分研究，不推荐用；老年患者无需特殊剂量，但建议监测血钙和血肌酐浓度。药物相互作用：与噻嗪类利尿剂合用会增加高钙血症的危险；与洋地黄毒苷类药物合用可能出现高钙血症，易诱发心律失常；与含镁药物（如抗酸药）合用可能导致高镁血症；与大剂量磷剂合用可诱发高磷血症；激素可能拮抗骨化三醇对钙的促吸收作用；胆汁酸螯合剂（包括消胆胺和司维拉姆）可能减少骨化三醇在肠道的吸收。4：阿仑膦酸钠：抑制骨吸收药。用于预防骨质疏松症引起的骨折。禁用：有食管动力障碍如食管迟缓不能、食管狭窄者，30min内难以坚持站立或端坐位者，对本品任何成分过敏者。不良反应及处理：少数患者可见腹痛、腹泻、恶心、便秘、消化不良等，不良反应通常轻微，一般不需要停止治疗。剂型和规格：片剂，70mg/片，用法和用量：成人：70mg/次、1次/周，早餐前至少30min，空腹用200ml温开水送服。特殊人群用药：轻、中度肾功能减退者慎用；妊娠期妇女不宜用。药物相互作用：与抗酸药物或导泻剂合用会影响阿仑膦酸钠吸收；与氨基糖苷类合用会诱发低钙血症。5：唑来膦酸：抑制骨吸收药。用于预防骨质疏松症引起的骨折。禁用于对唑来膦酸或其他双膦酸盐过敏者，严重肾功能不全患者，妊娠期和哺乳期妇女。不良反应及处理：最常见的不良反应为发热，其他常见的有流感样症状如寒战、疲劳、无力和疼痛，骨骼肌肉疼痛如肌痛、关节痛、骨痛和背痛，但其不良反应多为轻度和一过性的，多数情况下无需特殊处理，会在24~48h内自动消退。剂型和规格：针剂，100ml∶5mg。成人：5mg/次、1次/年，静脉滴注不得小于15min。特殊人群用药：不建议儿童和18周岁以下青少年患者使用；老年患者无需调整给药剂量。药物代谢动力学：静脉滴注后血浆浓度快速升高，结束后达到峰值并快速吸收至骨内，血浆清除半衰期为146h，不被代谢并以原型经肾排出。药物相互作用：与显著影响肾功能的药物如氨基糖苷类或利尿剂合用可能会诱发低钙血症。6：利塞膦酸钠：抑制骨吸收药。用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症。禁用于对利塞膦酸过敏者，低钙血症患者，30min内难以坚持站立或端坐位者，哺乳期妇女。不良反应及处理：常见不良反应有消化系统不良反应如吞咽困难、食道炎、食道或胃溃疡和流感样综合征如头痛、头晕、皮疹、关节痛等。成人：5mg/次、1次/d，餐前30min直立位200ml清水送服，服药后30min内不宜卧床。药物相互作用：与钙剂、抗酸剂以及含二价阳离子的口服制剂同服会影响吸收。7：雷洛昔芬：抑制骨吸收药。用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症。禁忌证：禁用于妊娠期妇女，静脉血栓栓塞性疾病者（包括深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓者），对雷洛昔芬或片剂中所含的任何赋形剂成分过敏者，肝功能减退包括胆汁瘀积，严重肾功能减退者，难以解释的子宫出血者，有子宫内膜癌症状和体征者。不良反应及处理：常见不良反应有潮热出汗、腿部痉挛，绝大多数不良反应无需停止治疗；严重不良反应有深静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、脑血管意外、肺栓塞。成人：60mg/次、1次/d，口服。药物相互作用：与消胆胺（或其他阴离子交换树脂）同时服用可显著减低雷洛昔芬的吸收和肠肝循环；雷洛昔芬可轻度增加激素结合球蛋白的浓度。8：鲑降钙素：抑制骨吸收药。用药目的：用于降低破骨细胞活性和数目，直接抑制骨吸收，减慢骨转换。禁用于对鲑降钙素或者本制品任何成分敏感者。不良反应及处理：可出现恶心、呕吐、头晕、轻度的面部潮红伴发热感，这些反应常常自发性消退，仅在极少数患者需暂时性减少剂量。剂型和规格：针剂，1ml∶200IU、1ml∶100IU、1ml∶50IU；