第一章药理学总论

Pharmacology

药理学

基础学科郑春梅药理学一.我们为什么要学习药理学

1.本课程为医药类专业课

2.学习本课程有利于其他后续课程的学习

3.学习药理学具有很强的现实意义①有面子②指导用药

第一章总论

一、药理学的概念

1.药物：指可以改善或查明机体的生理功能及病理状态，用于预防、诊断和治疗疾病以及用于计划生育的化学物质。

2.毒物：是指在较小剂量即可对机体产生毒害作用，损害人体健康的化学物质。

化学物质药品（符合应用、便于使用、贮运安全）第一节绪言药物的来源

1)天然药物包括:动物（虎骨、鹿角、蜈蚣、龟板、蝎子等）、植物（阿片、洋地黄、颠茄、人参、麻黄）、矿物（玄明粉）类药物。2)从天然药物中提取有效成分如青蒿素（黄花蒿中提取）、麻黄碱（麻黄）、强心苷（洋地黄）、阿托品（颠茄）等3)用化学合成的方法进行人工合成或半合成磺胺药、喹诺酮类药为人工合成，氨苄青霉素为人工半合成。4）基因工程药

无明显界限食盐、葡萄糖、维生素是食物，缺乏时，可成为药物。药物过量可引起毒性反应。小剂量的敌百虫可驱除寄生虫。药物、食物和毒物的关系3、药理学（pharmacology）

：研究药物与机体（包括病原体）间相互作用及作用规律的一门学科药物效应动力学（药效学）：研究药物对机体的作用及作用原理。药物代谢动力学（药动学）：研究药物的体内过程及其动态变化规律。药效学药物机体药动学药物效应动力学作用、作用机制

药物代谢动力学吸收、分布、代谢、排泄

临床各科合理用药

药理学

解剖学生理学生化学病理学微生物与免疫学作用、机制、临床应用、体内过程、不良反应药学

药理学的地位二、药理学的发展简史（一）传统本草阶段《神农本草经》《新修本草》《本草纲目》（二）近代药理学阶段

德国R.Buchheim(1820-1879)

建立了第一个药理实验室,

写出了第一本药理教科书,

是世界上第一位药理学教授（三）现代药理学阶段

“神农本草经”----最早我国2700BC，草药方剂治病载药365种，不少流传至今，如人参、甘草、当归、麻黄、大黄（一）古代本草学阶段

“新修本草”----我国第一部官府颁发的药典

《本草纲目》李时珍

系本草学、博物学巨著。

历27年,明末1578年完成万历二十一年(1593)刻成出版52卷，190万字收药1892种 ，图1160幅药方11000条英、日、德、俄、法、朝（韩）、拉丁7种文字

古埃及、巴比伦、印度1500BC,埃及,亚伯斯古医籍1500BC，印度草医学，100BC~100用梵语编撰草药方剂18世纪末生理学和化学发展为现代药理学发展奠定基础1806年德国药剂师弗雷德里克·瑟特纳(1783-1841)从罂粟中分离出吗啡。纯化合物的出现使能重复定量给药（二）近代药理学阶段(Rawopium)(Opiumtincture)(Poppy)细菌学家亚历山大·弗莱明（三）现代药理学的发展：生理学、生物化学、细胞生物学、分子生物学的进展推动了药理学的发展，并为新药研究与开发提供了新的理论。药理学已发展为与生物化学、生物物理学、免疫学、遗传学和分子生物学等诸多学科密切联系的学科有基础药理学、临床药理学、分子药理学、中药药理学、遗传药理学、生化药理学、时间药理学等中国药理学工作者的贡献：强心苷：羊角拗苷、黄夹苷肌松药：防己科植物镇痛药：罗通定抗胆碱药：山莨菪碱钙通道阻滞剂：汉防己甲素血管舒张药：川芎嗪抗肿瘤药：喜树碱、紫杉醇抗疟药：青蒿素包括整体动物、麻醉动物离体器官、组织、细胞或微生物培养等的实验方法（三个水平）在严格控制实验条件下（三个对照），观察药物的作用、毒副反应及药动学等。研究药物对机体的毒性反应，中毒机制及其防治方法，也是药理学研究的内容－－毒理学

药理学研究是一门实验性的学科新药的概念：新药指未曾在我国境内上市销售的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。新药的研究与开发新药的研究与开发是一个高投入、高风险的复杂过程，需经过化合物的筛选、临床前药理及毒理学研究、临床药理研究及评价等阶段。新药来源：天然药物、半合成药物、合成药物。新药筛选：经验方、结构相近药物、基因工程技术。新药研究：临床前研究（药学、药理学、毒理学）、临床研究上市后药物监测新药临床药理研究及评价新药临床药理研究及评价是新药上市前的最后阶段，其主要内容是新药的临床试验及生物等效性试验。按照我国《药品注册管理办法》的规定，新药申请生产上市及已上市的药物改变给药途径时需进行临床试验，已上市的药物改变剂型需进行生物等效性试验。新药临床试验(clinicaltrial)

评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断我国1999年5月1日实施《药品审批办法》将我国新药的临床试验分为四期合成筛选TheLongRoadtoaNewMedicineI期临床试验II期临床试验III期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市药理学与新药研发I期临床试验观察药物的安全性健康志愿者20～50例抗癌药物在少数患者进行确定耐受剂量药动学研究为II期临床提供合理的治疗方案II期临床试验初步观察药物的治疗效果和不良反应适应症患者（小规模）不超过100例有时为200～300例确定疗效和安全性药动学和生物利用度为III期临床确定适应症和治疗方案III期临床试验全面观察药物的治疗效果和不良反应适应症患者300例设定阳性对照及安慰剂全面评价疗效和安全性判断有无治疗学和安全性的特征批准上市IV期临床试验新药被批准生产、上市后的监测药物疗效，监视有无副作用、发生率、发生程度适应症患者全社会疗效不理想、副作用发生率高淘汰三、学习药理学的目的和方法药理学的基本任务

1.阐明药物作用规律与其机制，为临床合理用药、发挥药物最佳疗效、减少或避免不良反应提供理论依据

2.研究开发新药，发现现有药物的新用途

3.为其他医学学科的研究探索提供重要的科学依据和研究方法预防学生堕落症的三个秘方第一句：总得时时寻一两个值得研究的问题第二句：总得多发展一点非职业的兴趣；第三句：你得有一点信心。1932年，时任北京大学文学院院长兼中国文学系主任胡适教授告诫毕业生所说。1、密切联系其他基础医学学科2、注意药物的双重性3、理论学习和实验相结合4、加强理解药理学的内在联系

俺想学好药理学耶!!!第二节药物效应动力学

——药效学

一、药物作用与效应药物作用：是药物与机体间的初始作用，是分子反应机制。药理效应：是药物作用的结果和外在表现。是细胞、组织、器官或整体反应机制。兴奋：使组织、器官原有功能的提高（肾上腺素）抑制：使组织、器官原有功能的降低（氯丙嗪）

二、药物作用的主要类型（一）局部作用和吸收作用局部作用：药物吸收入血之前在用药部位产生的作用称局部作用。吸收作用（全身作用）：药物在给药部位经吸收进入血液循环后，分布到体内各组织、器官内产生的作用称吸收作用。药物防治疾病所需的作用多数为此作用。（二）选择性作用与非选择作用选择性作用：药物进入机体以后，对机体的组织、器官产生的作用有明显的选择性非选择性作用：药物对许多器官或系统都可产生作用强心苷毛果芸香碱药物作用的结果治疗效果/作用不良反应副作用毒性反应后遗效应停药反应变态反应（过敏反应）特异质反应对症治疗对因治疗补充治疗（替代治疗）（三）治疗作用与不良反应

1、治疗作用：凡符合用药目的，达到防治效果的作用分类：对因治疗：治本----消除致病因素（抗菌药）对症治疗：治标----改善疾病症状（发热的治疗）补充治疗（替代疗法）：纠正发病原因并改善治疗用药目的在于补充体内营养或代谢物质的不足。2、不良反应：凡不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的反应。

（１）副作用：在治疗剂量时，出现的与治疗目的无关的反应

特点①轻微②药物本生所固有③不可避免但可减轻(2)毒性反应：剂量过大或用药时间过久体内积蓄过多原因：用量过大（或静注速度太快）；用药时间过长；机体对该药高度敏感特点：危害性大，可以预知，应该避免。类别：1)急性毒性：多损害神经系统、呼吸系统、循环系统。2)慢性毒性：多损害肝、肾、骨髓、内分泌等；也包括“三致”作用。

故靠增加剂量来增加疗效是有限的也是危险的。药物与“三致”作用的关系致突变致癌致畸药物

1956年西德开始试销反应停thalidomidebabies“反应停事件”——沙利度胺(3)后遗效应：停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。原因：药理效应的消除慢于体内药物的消除。特点：可预知例：久用糖皮质激素所致的肾上腺皮质功能低下;苯巴比妥用于催眠后出现的宿醉现象。(4)变态反应：由药物引起的病理性免疫反应。原因：药物(或其代谢物或其所含杂质)作为抗原或半抗原刺激机体免疫系统，引起病理性免疫反应。特点：只发生于过敏体质者，难于预测，表现形式多样化，反应性质与严重程度因人而异，一般具有终身性，同类药间常有交叉过敏反应。（5）停药反应：长期用药后突然停药出现的原有疾病加重的症状，也称反跳现象。例如长期服用可乐定降血压，停药次日血压将激烈回升。停药时应逐渐减量停药。(6)特异质反应：因遗传异常引起的机体对药物的特殊反应。

原因：遗传异常。特点：只发生于遗传异常的个体(特异体质个体)，一般具有终身性。三、药物剂量---效应关系1、剂量—效应关系：药理效应与剂量在一定范围内成比例。由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，放在药理学研究中更常用浓度-效应关系用效应强弱为纵座标、药物浓度为横座标作图得量--效曲线2、量效曲线的意义（1）剂量大小是药物效应强弱的决定因素根据剂量大小与药效的关系，剂量可分为：

1.无效量

2.最小有效量

3.有效量，又称治疗量。

4.极量（最大治疗量）、中毒量和致死量：临床上绝对不允许使用的量。临床常用量：在治疗量中，大于最小有效量而小于极量、疗效显著而安全的剂量。阈浓度极量（2）比较药物的效能效能：在一定范围内增加药物剂量或浓度，效应强度随之增加。最大效能：药物所能产生的最大效应，反映药物的内在活性。

（3）药物的效价强度

药物达到一定效应时所需的剂量，反映药物与受体的亲和力。其值越小则强度越大（4）反应药物效应和毒性半数有效量（ED50

）是能引起50%最大反应强度的剂量-----反映药物的治疗效应半数致死量（LD50）是能引起50%死亡反应强度的剂量-----反映药物的毒理效应

CA

B

D效能:C最大，A=B=D效价:A＞B＞C＞D（5）评价药物安全性治疗指数：

LD50/ED50的比值，是药物的安全性指标，指数大的药物安全性大。安全范围：最小有效量和最小中毒量之间的范围四、药物作用机制

药物作用的性质取决于药物的化学结构——构效关系。1、对酶的影响——新斯的明、噢美拉唑2、、作用于细胞膜的离子通道——利多卡因钠通道拮抗剂3、影响核酸代谢——抗癌药物、抗生素（喹诺酮类）4、作用于载体——利尿药、重吸收5、影响免疫功能——免疫抑制剂和免疫增强剂6、与受体结合（1）受体的概念受体（R）:存在于细胞膜、细胞浆或细胞核内，能识别、结合特异性配体（如药物、激素等），并产生特定生物效应的生物大分子。一般为糖蛋白或脂蛋白。配体:能与相应受体特异结合的物质a灵敏性b特异性c饱和性d可逆性e多样性R＋低浓度的受体明显药理效应相同R

＋不同光学异构体的药物明显不同药理效应R数目有限R＋LRT②易受生理、病理及药物调节，即处于动态变化中同一R分布部位不同药理效应不同①受体的特性亲和力：药物与受体结合的能力。内在活性——药物与受体结合后产生效应的能力。2．药物分类激动药拮抗药部分激动药亲和力++++++内在活性

++-+（2）药物与受体结合

（3）药物与受体相互作用高度的特异性高度的敏感性饱和性可逆性①定义：指受体在与配体作用过程中，在各种生理、病理及药理因素的影响下，其数量、亲和力和效应力发生的变化②向上调节与向下调节

激动剂向下调节拮抗剂向上调节

（4）受体的调节一.

药物的跨膜转运12被动转运主动转运第三节药物代谢动力学药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运

①简单扩散，多数药物的转运方式分子量小（200以下）、脂溶性大，极性小（非离子型）药物较易通过，离子型难以通过。

②易化扩散，药物通过细胞膜上的载体转运依靠载体有竞争性和特异性

③滤过，直径小于膜孔(分子量﹤100)水溶性药物借助膜两侧的流动静压和渗透压差通过膜孔（一）被动转运不消耗能量、无饱和现象●

（二）主动转运

药物由低浓度一侧向高浓度一侧转运

需要载体，需要能量，有竞争性和饱和性

二、药物的体内过程吸收分布药物代谢排泄

1.吸收是药物从用药部位进入血液循环的过程

2.影响吸收的因素

①药物因素：理化性质、药物剂型、给药途径

②机体因素：吸收环境、吸收部位等

3.各给药途径对吸收的影响

①消化道吸收

A以简单扩散从胃肠黏膜吸收，主要是小肠

B分子量小，脂溶性大，非解离型易吸收（一）吸收

C首关效应口服药物吸收后经门静脉进入肝，然后进入全身血液循环，有些药物进入肝脏就被肝药酶代谢，进入体循环的药减少,药物效应下降。活性药物

大多数无活性药物

极少数门静脉酶无活性或低活性物活性药物活性降低产生活性

②注射给药静脉、肌肉、皮下和皮内注射等

避免被破坏，起效快

③吸入给药，气雾剂、粉雾剂等

经肺吸收进入血液循环或治疗鼻咽局部疾病

④皮肤给药，膜剂，贴剂，膏剂等

可发挥局部或全身作用药物从血循环系统到达细胞间液及细胞内液的过程。影响包括

1.药物与血浆蛋白结合①结合型药物无药理活性②饱和性③竞争性④可逆性药物血浆蛋白结合物（二）分布2.局部器官的血流量，先向血流量大的器官分布3.药物与组织的亲和力，碘甲状腺，钙骨骼4.药物的理化性质和体液的pH

脂溶性或水溶性小分子易透过血管壁5.组织器官的屏障作用胎盘屏障血脑屏障1.药物在药物代谢酶作用下，结构和药理活性发生的改变

2.方式氧化、还原、水解结合反应第一相反应第二相反应

3.药物代谢酶（专一性和非专一性）①肝药酶，是肝内促进药物代谢的主要酶系统专一性低、活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制。

②专一性酶：对特定基团。例胆碱酯酶（三）药物代谢1.药物的原形或代谢产物通过排泄器官或分泌器官从体内排出体外的过程。

2.肾，主要排泄器官肾小球的滤过肾小管的分泌肾小管的重吸收

（四）排泄3.胆汁排泄：肝肠循环药物无活性结合物胆囊生物转化肝脏4.其他途径胆道小肠原型药物肠道吸收肠道酶门静脉三、药物代谢动力学的一些基本概念（参数）（一）.时量，时效曲线1、概念时--量曲线以药物剂量或血药浓度为纵座标，用药后时间为横座标，血药浓度随时间变化的关系可绘制出一条曲线2、时--量曲线的意义（二）血药浓度—时间曲线下面积潜伏期持续期残留期药峰时间药峰浓度最小有效量最小中毒量反映药物进入体循环的相对量（三）生物利用度指药物被吸收入体循环的相对量和速度用Ｆ表示：Ｆ＝Ａ／Ｄ×１００％Ａ：进入体循环的药量，Ｄ：服药剂量绝对生物利用度：评价同一种药的不同给药途径的吸收程度相对生物利用度：同一给药途径对不同制剂进行比较1.恒比消除：药物在单位时间内消除的药物百分比不变。2.恒量消除：体内药物单位时间内消除恒定的量。

（四）药物的消除（五）半衰期概念：药物在体内达到平衡状态后血浆药物浓度下降一半所需的时间。意义：药物分类的依据确定给药间隔时间的依据预测达到稳态血药浓度的时间和药物基本消除时间（六）稳态血药浓度连续多次等间隔，等剂量，经五个半衰期后，用药量与消除量达到动态平衡，此时血药浓度稳定在一定水平范围内波动二药物方面的因素

一

机体方面的因素第四节影响药物作用的因素1年龄2性别3遗传异常二机体方面的因素4病理情况5精神因素（一）年龄

1.小儿:组织和生理功能尚未发育成熟皮肤、胃肠、体液比重、血浆蛋白结合能力、肝肾功能

2.老年人：组织和生理功能减退

胃肠、肝肾功能、药物敏感性（二）性别

1.女性体液占体重比率比男性低，脂肪反之。

2.妇女生理期一、机体方面的因素（三）遗传差异

1遗传基因异常（四）病理情况

1.胃肠疾患2.肝功能不全

3.肾功能不全4.营养不良及其他（五）精神