灭菌液体制剂

灭菌液体制剂

注射剂的含义与特点注射剂：系指饮片经过提取，纯化后制成的供注入人体内的溶液、乳状液及供临用前配置成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。可分为注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液。注射液：包括无菌溶液型注射液或乳状液性注射液，可用于肌内注射，静脉注射或静脉滴注等，其中供静脉滴注用的最大体积（除另有规定外，一般不小于100ml）注射液称为静脉输液。注射用无菌粉末系指工临用前用适宜的无菌溶液配制成溶液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶液配置后注射，也可用于静脉输液配置后静脉滴注。无菌粉末用冷冻干燥或喷雾干燥法制得；无菌块状物用冷冻干燥发制得。注射用浓溶液系指临用前用适宜的无菌溶液稀释后供静脉滴注用的无菌浓溶液。

注射剂的特点

优点（1）药效迅速可靠（2）适用于不宜口服的药物（3）适用于不能口服给药的患者（4）可使某些药物发挥定时、定向、定位作用。（5）某些注射剂可用于疾病诊断

缺点（1）注射时疼痛。（2）用药不方便，一般自己不使用。（3）质量要求特别高，否则易发生严重危害。（4）制造过程比较复杂，需要一定的生产条件和设备，成本较高。

注射剂的给药途径

1.皮内注射2.皮下注射3.肌内注射4.静脉注射5.脊柱腔注射注射剂的质量要求

1.无菌2.无热源3.可见异物4.不溶性微粒5.渗透压摩尔浓度6.PH7.安全性8.稳定性热原的含义

系指由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。

热原反应注入人体的注射剂中含有热原量达1μg/kg就可引起不良反应，发热反应通常在注入0.5小时后出现，可使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至40℃以上，严重者甚至昏迷、虚脱、如不及时抢救，可危机生命。该现象称为“热原反应”。热原的性质

1.水溶性2.不挥发性3.耐热性4.过滤性5.其他性质热原的致病机理

细菌性热原自身并不引起发热，而是由于热原进入体内后使体内多形核白细胞及其他细胞释放一种内源性热原，作用于视丘下部体温调节中枢，可能引起5-羟色胺的水平升高而导致发热。注射剂污染热源的途径

1.由溶剂带入

2.由原辅料带入

.3.由容器或用具带入

4.由制备过程带入

5.由使用过程带入

去除热原的方法

1.高温法

2.酸碱法

3.吸附法

4.离子交换法

5.凝胶过滤法

6.反渗透法

7.超滤法注射剂溶剂一、注射用水二、注射用油三、其他注射用溶剂

（乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等）注射剂的附加剂（一）增加主药溶解度的附加剂

1.吐温-80

2.胆汁

3.甘油

（二）防止主药氧化的附加剂

1.加抗氧剂

2.加金属络合剂

3.通入惰性气体

注射剂的附加剂（三）抑制微生物增殖的附加剂

1.酚类

2.醇类

3.羟苯酯类

（四）调节渗透压的附加剂

常用的等渗调节剂:葡萄糖，氯化钠，磷酸盐或枸橼酸盐等。调节等渗的计算方法有冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法

冰点降低数据法冰点降低数据法调节渗透压的依据是冰点相同的稀溶液具有相同的渗透压。一般情况下，血浆冰点为-0.52℃。根据物理化学原理，任何溶液冰点降低到-0.52℃，即于血浆等渗。等渗调节剂的用量可用公式计算。式中，W为配制等溶液需加等渗调节剂的百分含量（g/100ml）；a为药物溶液的冰点下降度数，若溶液中含有两种或两种以上的物质时，则a为各物质冰点降低值的总和；b为所用等渗调节剂1%溶液的冰点下降度数。（五）调节PH的附加剂

1.盐酸

2.硫酸

3.枸橼酸

4.及其盐

5.氢氧化钠（钾）

6.碳酸氢钠

7.磷酸氢二钠与磷酸二氢钠

（六）其他附加剂

1.减轻疼痛与刺激的附加剂

2.助悬剂与乳化剂

注射剂生产环境我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》对无菌药品生产洁净区的空气洁净度划分为四个级别分为A级、B级、C级、D级。无菌药品按生产工艺可分为两类采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用灭菌生产工艺的为非最终灭菌产品注射剂生产管理

1、洁净室的管理进入洁净室的人员应经过淋浴、更衣、风淋后才能进入。2操作人员的净化注射剂生产车间的人员净化包括更鞋、更衣，洗手穿洁净工作服，经过气闸室或空气吹淋室。进入无菌洁净室的人员应更鞋、脱外衣、脱内衣、洗手、洗脸、洗手腕、穿无菌内衣、手消毒、穿无菌外衣、穿无菌鞋、手消毒、经过气闸室。小容量注射剂生产技术概念及工艺流程小容量注射剂也称水针剂，指装量小于50ml的注射剂，通常采用湿热灭菌方法制备小容量注射剂的容器1.容器的种类常用的容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶（袋）等。安瓿的样式目前采用曲颈安瓿与粉末安瓿两种，其容积通常为1ml、2ml、5ml、10ml、20ml等。通常使用无色安瓿，有利于检查澄明度，对光敏感的药物应采用棕色安瓿。曲颈安瓿分为两种，色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。

安瓿的质量要求

①无色透明②膨胀系数小③有足够的物理强度④化学稳定性高⑤熔点较低⑥不得有气泡，麻点及沙粒安瓿的质量检查①物理检查（外观、尺寸、内应力、清洁度、热稳定性）②化学检查（耐酸性、耐碱性和中性检查）③装药检查安瓿的处理①洗涤方法甩水洗涤法气水喷射洗涤法超声波洗涤法②安瓿的干燥与灭菌将洗涤后的安瓿倒置或平放于盒内，置烘箱内用120~140℃干燥两个小时，若用于盛装无菌操作药物或低温灭菌的安瓿则需180℃干热灭菌1.5小时或200℃干热灭菌45分钟以上。中药注射剂原液的制备

1.水醇法2.醇水法3.蒸馏法4.双提法5.透析法6.超滤法去除药中鞣质的方法

1.明胶沉淀法2.醇溶液调PH法3.聚酰胺吸附法注射剂的配液（1）原料药的质量要求以有效成分或有效部位为组分配置注射液时，所用原料应符合有效成分或有效部位的质量标准，对溶解性、杂质检查、含量等指标要严格要求，以净药材为组分配置单方或复方注射剂时，必须选用正确的药材品种。（2）投料的计算配置前应按处方规定量及原料含量计算用量，若注射剂在灭菌后含量有所下降，应酌情增加投料量。中药注射剂的浓度根据原料的情况常用以下方法表示①原料为提纯的单位②原料为总提取物③有效成分不明确的药物（3）配料的用具选择与处理配液的用具均应用化学稳定性好的材料制成。不宜使用铝制品。配液前用洗衣粉肥皂水等刷洗清洁，最后用注射用水清洗。（4）药业的配置方法①浓配法

②稀配法

（5）滤过滤过是保证注射剂澄明的重要操作，一般分为粗滤和精滤，有时也将两者结合起来同时进行。注射剂的灌封包括注射药液和封口，灌注药液后应立即封口，以免污染。灌封间是无菌制备的关键工作区，操作室洁净度按B级要求，灌封部位局部要求达到A级。灌药时应注意①计量准确②药液不沾瓶③易氧化的药物灌封时应冲入惰性气体注射剂的灭菌与捡漏

熔封后应立即灭菌，不可久置灭菌后的安瓿应立即进行漏气检查注射剂常用灭菌设备热压灭菌柜（可灭菌，捡漏同时进行）水浴式灭菌柜注射剂的印字与包装经质检合格后即可进行印字包装，每只注射剂应直接印上品名、规格批号等。小容量注射剂常用设备小容量注射剂生产过程质量监控1.各工段严格控制操作室空气洁净度和温湿度。2.安瓿清洗过程中随时检查水气压力（洁净度、破损率）3.配液应尽可能缩短时间（色泽、含量、PH、可见异物）4.灌封时要经常检查装量及封口质量（封口质量、装量、可见异物）5.灌封后立即灭菌（温度与压力、时间）6.更换生产品种或规格时要注意各工段的清场工作。小容量注射剂的质量评定

1.装量2.可见异物3.细菌内毒素或热原4.无菌5.不溶性微粒6.有关物质中药注射剂生产中存在的问题1.澄明度2.刺激性（①有效成分本身有刺激性或药液中含有较高的钾离子。②鞣质去除不干净③药液渗透压不适宜。④药液PH不适宜）3.复方配伍4.有效成分溶解度5.计量与疗效6.质量标准静脉输液生产技术概念及工艺流程

静脉输液是指供静脉滴注输入人体的大剂量注射剂。配液（浓配法、稀配法）过滤（与小容量注射剂相同）灌封（灌注药液、放置隔离薄膜和橡胶塞、压铝盖）灭菌（热压灭菌115℃、68.7kpa、30分钟）包装（贴标签，含有品名、规格、批号等）静脉输液质量监控1.严格控制操作室空气洁净度和温湿度。2.容器清洗过程（①洁净度②残留水量③减液温度、饮用水温度④纯化水、注射用水压力）3.其他与小容量注射剂相同静脉输液的质量检查

1.可见异物2.不溶性微粒3.热原与无菌检查4.含量测定5.PH及渗透压6.捡漏注射用无菌粉末生产技术概念及工艺流程

简称粉针剂，系指临用前配置成溶液或混悬液注入人体的无菌粉末。流程（无菌分装制品）原料的准备→容器的处理→分装→灭菌及异物检查→贴签印字包装（冷冻干燥制品）药液的配置→过滤→灌装→冷冻干燥【冻结、一次干燥、二次干燥】→封口→轧盖→质量检查存在的问题无菌分装冻干制品装量差异产品外形不饱满或萎缩澄明度产品含水量偏高无菌问题喷瓶吸潮变