华大临床检验中心

：：：：：BGI编号：临床诊断：肺癌，非小细胞4取样部位送检医院送检科室送检医生：样本日期报告日期检测内对委托人肿瘤组织的DNA样本中与肺癌化用药相关的11个热点突变区域进行高通量□EGFR突 □KRAS突 □BRAF突 □PIK3CA突□HER2突 □NRAS突 □DDR2突 □ALK融□ROS1融 □RET融 □MET扩＊本检测只针对DNA水平（包括点突变，小的缺失和插入，拷贝数变异和目前已知的融合不涉及蛋白、RNA水平。检测结检相关靶向药物（供参考无无无无无无无无无19阳无20无无无无无无无无无无无无无无无无无无无无无无无20无无无无无无无无无无无融无无无无无无无无无融RET/CD74融合突变率：%融无扩无ROS1**本次报告结果只对本次送检样本负责，仅为受检者相关疾病的临床诊断用药提供参考。如对结果有疑义，请在收到结果后7个工作日内与我们联系。有关疾病的问题请咨询临床医生。检测者 审核者 报告日期附 （Gefitinib、特罗凯、特罗凯是一类靶向GFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂，该类药物通过阻断表皮生长因子受体（GFR）的激酶活性而抑制其磷酸化和下游信号传导，从而起到抗肿瘤作用，抑制肿瘤细胞的增生、分化同时也能增加化疗和放疗的抗肿瘤疗效。临床试验表明和特罗凯仅对10-30%的NSCLC有显著疗效。进一步的研究发现EGFR,BRAF等基因突变与NSCLC靶向治疗的疗效具有相关性，EGFR突变阳性的患者对药物敏感。因此，EGFR,BRAF突人表皮生长因子受体，原癌c-ebB1的表达产物，属于受体酪氨酸激酶成员。GFR主要位于细胞膜表面，通过与配体的结合激活自身酪氨酸磷酸化，自磷酸化促进下游信号传导途径，包括MAK，P3K和NK通路等，诱导细胞增殖，分化等。在许多实体肿瘤中存在GFR的突变或异常表达。临床研究表明EGFR突变阳性（18号外显子突变、19号外显子缺失、21号外显子突变）的患者对EGFR-TKI敏感（ ），而野生型患者基本无效( )；20号外显子的突变（T790M为主，插入突变）与 KAS是细胞内信号传导通路中重要的“开关”,也是与人类肿瘤的发生发展关系最为密切，且与抗肿瘤药物疗效相关。研究显示，KAS突变阳性时（KAS突变与GFR突变一般相互排斥，会导致EGF-KIs内（ ； ； ； ）AF为原癌,编码丝/苏氨酸特异性激酶，是A/A/K/K/AK通路重要的转导因子，参与调控细胞的生长、分化和凋亡等。研究表明，在多种人类中，如恶性黑色素瘤、结直肠癌、肺癌等，均存在不同比例的AF突变，66%恶性黑色素瘤和15％的结肠癌中AF存在体细胞错义突变。大80-%的AF突变发生在15号外显子的1799核苷酸上，T突变为A，导致其编码的谷氨酸由缬氨酸取代(V00)。突变后的BAF激酶处于持续活化状态，使细胞持续增殖，从而演化为癌细胞。研究发现,BRAF突变的患者接受EGF-KI药物治疗的有效率低。而且，BAFV600E突变可导致部KAS野生型患者对EGFR-KI（厄洛替尼或替尼）及GFR单抗药物（西妥昔单抗或帕尼单抗）治疗不敏感（12068308、19238210）因此检测肿瘤患者BRAF突变情况对于指导GFR-KI的靶向用药有重要意义。其它除此之外,EGFR下游的PIK3CA等，其突变也可能引起EGFR-TKI的耐药；MET的扩增或是表达量上升 克唑替尼是靶向ALK/MET的小分子酪氨酸双激酶抑制剂，该药物以ATP竞争的方式，结合并抑制ALK激酶ALK重排发生于3%-7%的NLC，见于非吸烟的较年轻患者，通常与GFR或KRAS突变的发生互相排斥。目前已有多种类型的ALK融合被报导，以EL4-ALK为主（ ML4-ALK融合可见于多种肿瘤，例如间变性大细胞淋巴瘤、成神经细胞瘤和NSCLC等。根据EML4基因断裂点的不同，E4-ALK融合至少有10种。EL4-ALK融合通过融合伴侣的胞外螺旋结构域，使两个EML4-ALK分子的激酶区相互结合，形成稳定的二聚体，通过自身磷酸化活化下游AK、I3K/AKT、AK/A3等通路，从而引起细胞向恶性转化。阳性的NSCLC患者，克唑替尼显示出了显著的治疗活性，可显著延长患者的生存期（7.7月vs3.0月（ 。尽管ALK阳性肺癌患者的获益明显，但这部分患者往往在1-2年内出现克唑替尼耐药，且中枢神经系统的复发进展较为常见。ALK激酶区域的突变及ALK融合拷贝数增加与克唑替尼的继发性耐药相关 。除此之外，信号旁路的激活（如EGFR信号通路）与克唑替尼的继发性耐药相关 RO1重排发生于约2%的肺癌患者中。与ALK融合类似，多发生于非吸烟的较年轻患者，且与GFR或KRAS突变的发生互相排斥。RO1重排包括：L34A2-O1,D74-O1,ZR-O1等。临床研究显示，RO1重排对克唑替尼敏感（ 。 指南中亦，ROS1突变阳性的患者可使用克唑替尼（ ， MT是肝细胞生长因子（HGF）的受体，由原癌c-Met编码，是一种酪氨酸激酶受体，MT信号通路在细胞迁移、凋亡和分化方面都发挥重要作用，可促进肿瘤细胞形成更具性的细胞表型，增强肿瘤细胞的存活、浸润和侵袭能力。在治疗的非小细胞肺癌中约有2-4%的MT的扩增，临床研究显示，具有MT扩增的非小细胞肺癌患者对克唑替尼可能敏感（ ， 非小细胞肺癌 指南中，当患者具有驱动的变异如：MT扩，可虑使用唑替。（ ） 西妥昔单抗是靶向GFR的单克隆抗体类药物，可与细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断GF和其他配体的结合，抑制酪氨酸激酶活性，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡。DA于2004年批准西妥昔单抗单用或与伊立替康联用于表皮生长因子（GF）受体过度表达的，对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性结直肠癌的治疗。非小细胞肺癌 指南，西妥昔单抗联合化疗用于晚期非小细胞肺癌治疗。 AS原癌，包括HASKAS和NA,是细胞内信号传导通路中重要的“开关。其中KAS与人类肿瘤的发生发展关系最为密切，且与抗肿瘤药物疗效相关。RAS蛋白位于细胞膜内侧，在传递细胞生长分化信号方面起重要作用。正常情况下，AS蛋白通过GD/GP之间的转换来实现下游信号通路的调控。而突变的AS蛋白不依赖上级信号的刺激，处于与GTP持续结合的状态，导致下游的信号通路异常活跃，从而促进细胞的生长与增值。非小细胞肺癌统计显示，约25%的患者携带KRAS突变。KAS变异与吸烟史相关，与KAS野生型患者相比，突变携带者具有更短的生存时间，与患者的不良预后相关。临床研究显示，具有KAS突变的患者对 治疗不敏感。结直肠癌 临床指南中明确在使用西妥昔单抗（或帕尼单抗）前，必须检测AS的状态，仅野生型患者能从上述药物中获益（ 。但NLC患者使用西妥昔单抗的临床研究显示，KRAS突状态西妥昔抗的效无。（20100958、21782507）替尼,靶向GF/H2小分子酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，作为第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制GFR和H2两种受体，共价结合GFR、H2的激酶区域，不可逆的抑制酪氨酸激酶的自磷酸化，导致下游信号通路的下调，抑制肿瘤细胞的增殖和生长。年号，FDA批准用于EGFRGF/H2，人表皮生长因子受体成员，属于受体酪氨酸激酶。通过受体与配体结合，或受体间形成同源或异源二聚物，诱导酪氨酸激酶活化，从而引起细胞内信号级联反应，导致下游信号分子的激活，刺激细胞的增殖、分化及肿瘤的形成。临床研究表明，GFR突变阳性(18号外显子突变G719、1