制剂介绍黄芳芳

药物制剂概述制剂部2013-03-13

药品的定义及特点药物制剂相关概念药物剂型介绍制剂的开发过程提纲药品的相关定义药品的特点第一节药品的定义及特点药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症（英国制药巨头GSK因“超适应证推广”在美被罚30亿美元）、用法和用量的物质。是一种关系人类生命健康的特殊商品。由国家有关部门批准（如SFDA、FDA、EMEA）有相应的剂型规定有明确的用法、用量、适应症说明不良反应等事项什么是药品?处方药必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买，并在医生指导下使用的药品。非处方药（OverTheCounter，简称OTC）经过医药学专家的严格遴选，并经国家药品监督管理局批准，不需凭执业医师或执业助理医师处方，患者可以自行判断、购买和使用的药品。处方药与非处方药安全性有效性质量可控性药品三性药品必须具体以上三方面的特性，并经过严格的审批程序，方可上市。理解药物的量效关系药物的药理效应在一定范围内随剂量的增加（变化）而加强（变化），这种剂量与效应之间的关系称量效关系。安全性与有效性药品的质量管理GLP（非临床研究阶段）GCP（临床研究阶段）GMP（生产阶段）GSP（销售阶段）质量可控性——如何保证药品质量?是关于药品非临床研究中实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室条件的规范。在规定试验条件下，进行药效、毒性动物试验的准则：对急性，亚急性，慢性毒性试验，生殖试验，致癌，致畸，致突变以及其它毒性试验等临床前安全试验作出规定，是保证药品安全有效的法规。GLP（药品非临床研究质量管理规范）是临床试验全过程的标准规范；保证临床试验全过程的规范化、结果科学可靠；保护受试者的权益并保证其安全。GCP（药品临床试验管理规范）对药品生产的各方面，如人员、厂房、设备、原辅料、工艺、质监、卫生、包装、仓储和销售等严格控制，实行全过程的质量管理。生产厂家为了生产出符合标准的药品，必须按照GMP的规定组织生产，严格把关。GMP（药品生产管理规范）是控制药品流通环节有可能发生质量问题的因素，从而防制质量事故发生的一整套管理程序。药品经营企业应在药品的购进、储运和销售等环节实行质量管理，建立包括组织结构、职责制度、过程管理和设施设备等方面的质量体系，并使之有效运行。GSP（药品经营质量管理规范）制剂原料辅料剂型规格第二节药物制剂相关概念制剂——根据药典、制剂规范或其它现成的处方，将原料药和辅料按照某种剂型制成具有一定规格，可直接用于防病、治病或诊断疾病的药物制品。举例：阿奇霉素片注射用阿奇霉素西替利嗪分散片制剂ActivePharmaceuticalIngredient:有活性的药物成分，简称API。API（原料药），用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。

-ICHQ7A原料药(API)药用辅料：是指在制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性等加入处方中除主药以外的一切药用物料的统称。药物制剂是由有活性成分的原料和辅料所组成，因此辅料是制剂生产中必不可少的重要组成部分，也可以说“没有辅料就没有制剂”。辅料剂型剂型——一般来说，用于防病、治病及诊断的药物粉末或结晶不能直接供病人使用，必须制剂适合于病人应用的给药形式，如片剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂等，这些为适应治疗或预防的需要而制剂的不同给药形式，称为药物剂型，简称剂型。剂型是药物的传递体，是临床使用的最终形式同一种剂型可以有不同的药物同一种药物也可以制成多种剂型指单位剂量药品中含有药物的量举例：维生素C片：100mg/片，硝苯地平片：10mg/片或5mg/片，阿齐霉素片：250mg/片或100mg/片规格剂型的分类药物剂型的重要性常见剂型介绍第三节药物剂型介绍固体制剂片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂等半固体制剂软膏剂、凝胶剂、栓剂等液体制剂溶液剂、水针剂、滴眼剂等气体制剂气雾剂、喷雾剂等剂型分类——按物质形态分类固体制剂半固体制剂液体制剂气体制剂经胃肠道给药如口服的散剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等经非胃肠道给药注射给药：注射剂，包括静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射及腔内注射等多种注射途径。呼吸道给药：喷雾剂，气雾剂等皮肤给药：外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等粘膜给药：如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片及贴膜剂等。腔道给药：如栓剂、气雾剂、泡腾片等，用于直肠、尿道、鼻腔、耳道等。剂型分类——按给药途径分类为什么要开发不同的剂型？药物剂型的重要性1.保证药物用法和用量的准确；例：低剂量药物：恩替卡韦：0.5mg；坦索罗辛：0.2mg；奥氮平：5mg2.为药物使用、贮存和运输提供便利；例：口腔崩解片——为吞咽有困难的患者提供便利；混悬剂、溶液剂——儿童用药3.改善药物的不良性质稳定性——辛伐他汀片增加抗氧剂，减少氧化降解；埃索美拉唑钠制备成冻干粉针；不良气味——苦味、麻味等，各种掩味技术4.剂型可改变药物的作用性质例1.硫酸镁口服剂型用作泻下药，但5％注射液静脉滴注，能抑制大脑中枢神经，有镇静、镇痉作用；例2.依沙吖啶1％注射液用于中期引产，但0.1％一0.2％溶液局部涂敷有杀菌作用。

药物剂型的重要性5.剂型能改变药物的作用速度例如，注射剂、吸入气雾剂等，发挥药效很快，常用于急救；缓控释制剂、植入剂等属长效制剂。按疾病治疗的需要可选用不同作用速度的剂型。6.改变剂型可降低（或消除）药物的毒副作用氨茶碱治疗哮喘病效果很好，但有引起心跳加快的毒副作用，若改成栓剂则可消除这种毒副作用；缓释与控释制剂能保持血药浓度平稳，从而在一定程度上可降低药物的毒副作用。药物剂型的重要性7.剂型可产生靶向作用靶向制剂：如脂质体、微囊、微球、纳米球等，通过载体使药物选择性的浓集于病变部位的给药系统，病变部位常被形象的称为靶部位，它可以是靶组织、靶器官，也可以是靶细胞或细胞内的某靶点。具备定位、浓集、控释及无毒可生物降解等四个要素。可以提高药效、降低毒性。8.剂型可影响生物利用度和疗效生物利用度:是指药物被机体吸收进入体循环的相对量和速率难溶性药物——改变晶型、超微粉碎、固体分散体技术等——提高生物利用度——提高疗效。药物剂型的重要性片剂胶囊剂注射剂缓控释制剂常见剂型介绍定义——指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。特点：

剂量准确。片剂的主药含量差异较小。质量稳定。片剂为固体制剂，且经过压制，片面孔隙小，不利于水分等渗透。

机械化程度高，产量大，成本低。

运输、携带、贮存、使用方便。

便于识别。片面上可压出主药名称或使具有不同颜色，加以区别。

儿童及昏迷病人不易吞服*。

生物利用度低*。

剂型介绍——片剂单冲压片机压片流程旋转压片机结构湿颗粒压片法工艺流程主药加辅料混合润湿剂或粘合剂制软材制粒干燥整粒润滑剂压片（包衣）包装填充剂润湿剂与粘合剂崩解剂润滑剂与助流剂包衣剂片剂的常用辅料填充剂包括稀释剂和吸收剂。用来增加片剂的重量和体积的称为稀释剂；用来吸收液体成分的称为吸收剂。

常用的稀释剂乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉（预胶化淀粉）、糊精、糖粉、等常用的吸收剂硫酸钙等无机钙盐。（一）填充剂>100mg>6mm润湿剂是指本身无粘性，但能润湿片剂中物料，启发物料本身的粘性以利于制粒的液体。常用的润湿剂为水（蒸馏水）、乙醇。

粘合剂是指本身具有粘性，增强无粘性或粘性不足物料的粘性，以利于制粒成型的固体粉末或粘稠液体。常用的粘合剂：淀粉浆、糖浆、胶浆等传统粘合剂纤维素类衍生物和高分子聚合物，如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、乙基纤维素（EC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等（二）润湿剂与粘合剂崩解剂是指能促使片剂在体内中迅速崩解成小粒子的辅料。为了使片剂能迅速崩解发挥药效，除口含片、长效片等需要缓慢释药的片剂外，一般都需加入崩解剂。常用的崩解剂交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）等。（三）崩解剂

润滑剂与助流剂的作用助流作用——能减少颗粒间、粉末间和颗粒与粉末之间的摩擦力，从而增加了颗粒或粉末的流动性，有利于颗粒或药粉定量地流入模孔中，因而保证了片重的恒定；抗粘附作用——能防止粘冲，并使片剂外表光洁；润滑作用——能减少颗粒、粉末和片剂对模孔、冲头的摩擦力，以减少冲模的磨损和使片剂容易脱离冲模，有利于出片。常用的润滑剂硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸，硬脂富马酸钠，山嵛酸甘油酯等常用的助流剂微粉硅胶（四）润滑剂与助流剂

在片剂表面包裹上适宜材料的衣层的操作过程称为包衣。

包衣的目的：掩盖药物的不良嗅味；增加药物的稳定性，因衣膜可防潮、避光、隔绝空气控制药物的释放速度和释放部位；避免胃液对药物的破坏和药物对胃肠道的刺激性；改善片剂的外观和便于识别。（四）包衣剂片剂分类片剂以口服普通片为主，也有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。系指含于口腔中，药物缓慢溶解产生持久局部作用的片剂。含片中的药物应是易溶性的，主要起局部消炎、杀菌、收敛、止痛或局部麻醉作用。含片系指置于舌下能迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。舌下片中的药物与辅料应是易溶性的，舌下片主要适用于急症的治疗。舌下片系指粘贴于口腔，经黏膜吸收后起局部或全身作用的片剂。口腔贴片应进行溶出度或释放度检查。口腔贴片系指口腔中咀嚼或吮服使片剂溶化后吞服，在胃肠道中发挥作用或经胃肠道吸收发挥全身作用的片剂。药片经嚼碎后表面积增大，可促进药物在体内的溶解和吸收，即使在缺水状态下也可以保证按时服药，尤其适合老人、小孩、吞服困难及胃肠功能差的患者，可以减少药物对胃肠道的负担。咀嚼片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。分散片中的药物应是难溶性的。分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。分散片系指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可产生气体而呈泡腾状的片剂。泡腾片中的药物应是易溶性的。加水产生气泡后应能溶解。有机酸一般用枸橼酸、酒石酸、富马酸等。适宜儿童、老年人和不易吞服药物的人使用。泡腾片缓释片系指在水中或规定的释放介质中缓慢释放药物的片剂。控释片系指在水中或规定的释放介质中缓慢地恒速或接近恒速释放药物的片剂。缓控释片系指用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂。为防止药物在胃内分解失效、对胃的刺激或控制药物在肠道内定位释放，可对片剂包肠溶衣；为治疗结肠部位疾病等，可对片剂包结肠定位肠溶衣。结肠定位肠溶片在盐酸溶液（9→1000）及pH6.8以下的缓冲溶液中均应不释放或不崩解，而在pH7.8-8.0的缓冲液中1小时内结肠定位肠溶片应全部释放或崩解，片芯也就崩解。肠溶片系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂。特点：

可掩盖药物的苦味及臭味。如奎宁、氯霉素、鱼肝油等的不良味道。药物的生物利用度，溶解速率优于片剂。胶囊剂不象片剂、丸剂那样在制备时需加粘合剂和压力，故在胃肠道中分散快、吸收好，一般口服后3~10分钟即可崩解释药。

弥补其他固体制剂的不足。含油量高或液态的药物难以制成丸、片剂时，可制成胶囊剂，如牡荆油制成胶丸；服用剂量小、难溶于水、胃肠道内不易吸收的药物，可使其溶于适当的油中，再制成胶囊剂，以利吸收。

可定位定时释药。药物制成颗粒，用不同释药速度的材料包衣，按需要比例混匀，装入空胶囊中，则起缓释长效作用。剂型介绍——胶囊剂胶囊剂分硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊，主要供口服用。胶囊剂分类硬胶囊（通称为胶囊）系采用适宜的制剂技术，将药物或加适宜辅料制成粉末、颗粒、小片、小丸或微丸等充填于空心胶囊中的胶囊剂。囊壳上下两节，能互相紧密套合，其大小用号码表示。市售硬胶囊一般有八种规格，即：000号、00号、0号、1号、2号、3号、4号、5号，其中000号最大，5号最小。

囊壳材料：明胶，羟丙甲基纤维素（HPMC）胶囊剂分类胶囊填充原理软胶囊俗称胶丸，系指将一定量的液体药物直接包封，或将固体药物溶解或分散在适宜的赋形剂中制备成溶液、混悬液、乳状液或半固体，密封于球形或椭圆形的软质囊材中的胶囊剂。制备方法：滴制法或压制法。囊材：明胶、甘油或其他适宜的药用材料单独或混合制成。胶囊剂分类软胶囊制备原理——滴制法软胶囊制备原理——压制法注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。剂型介绍——注射剂药效迅速，作用可靠；适用于不能口服给药的患者；适用于不宜口服的药物；发挥局部定位作用；注射给药不方便且注射时疼痛*；制造过程复杂，生产费用较大，价格较高*。注射剂的特点注射剂可分为注射液、注射用浓溶液和注射用无菌粉末。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳状液型注射液或混悬型注射液。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物。注射剂的分类皮内注射[intradermal(ID)route]皮下注射[subcutaneous(SC)route]肌内注射[intramuscular(IM)route]静脉注射[intravenous(IV)route]脊椎腔注射[vertebracavalroute]动脉内注射（intra-arterialroute）其他注射液的给药途径为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加pH调节剂、等渗调节剂、络合剂、抗氧剂及抑菌剂等其它物质。附加剂在注射液中的主要作用：

增加药物的理化稳定性

增加主药的溶解度

抑制微生物生长

减轻疼痛或对组织的刺激性等。

等渗等张调节。注射液的附加剂维生素C注射液[处方]维生素C（主药）104.0g依地酸二钠（络合剂）0.05g碳酸氢钠（pH调节剂）49.0g