几种药食两用中药材标准及安全性研究

1几种药食两用中药材标准

及安全性研究中国中医科学院中药研究所黄璐琦2保健食品

原料分类中药原料普通食品原料菌藻类原料营养物质原料新原料其他功能性原料3保健食品营养素补充剂功能类保健食品中药类非中药类功能类中＞75%4中药

特指《卫生部关于进一步规范保健食品原料管理的通知》（卫法监发[2002]51号）文件规定允许使用的中药原料。共计201种。

其中：附件1：既是食品又是药品的物品（87种）附件2：可用于保健食品的物品（114种）5中药类保健食品具有食品的特性即可食性和营养性；具有中医药特点即具有一定的性味和调理功能；符合保健食品的各项要求。

定义：在中医药理论指导下研制的具有特定保健功能，适宜于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为目的的食品。6保健食品原料数据库的建立——查询示例7使用频次附件1原料附件2原料≥200枸杞子、茯苓等2个西洋参、黄芪、人参等3个≥100山药、葛根、山楂、决明子、酸枣仁、黄精、蜂蜜、大枣等8个当归、蜂胶、银杏叶、淫羊藿等4个99-50荷叶、阿胶、橘皮、桑葚、菊花、金银花、桑叶等7个五味子、珍珠、芦荟、三七、丹参、红景天、刺五加、马鹿茸、熟地黄、绞股蓝、制何首乌、红花、生何首乌、泽泻、麦门冬、党参等16个49-20龙眼肉(桂圆)、沙棘、薏苡仁、肉桂、甘草、麦芽、玉竹、栀子、白芷、莱菔子、牡蛎、火麻仁、蒲公英、胖大海、覆盆子、鸡内金、乌梅等16个白芍、女贞子、白术、山茱萸、杜仲、石斛、川芎、大黄（熟大黄和制大黄）、天麻、菟丝子、生地黄、远志、巴戟天、枳实等14个2003-2005年注册保健食品中药原料使用频次8使用频次附件1原料附件2原料19-10百合、薄荷、罗汉果、桃仁、桔梗、木瓜、益智仁、鱼腥草、莲子、青果、佛手、姜、砂仁、枳椇子、紫苏籽、白扁豆、丁香、黑芝麻、杏仁、乌梢蛇、余甘子玄参、知母、柏子仁、番泻叶、罗布麻、牡丹皮、首乌藤、越橘、补骨脂、龟甲、太子参、香附9-5郁李仁、芡实、淡竹叶、代代花、槐花、鲜白茅根、香橼川贝母、玫瑰花、野菊花、五加皮、赤芍、蒺藜、姜黄、马鹿胎、益母草、杜仲叶、蛤蚧、人参叶、桑白皮、天门冬、北沙参、苍术、苦丁茶、人参果、沙苑子4-1白果、昆布、八角茴香、赤小豆、蝮蛇、藿香、马齿苋、淡豆豉、槐米、橘红、鲜芦根、黄芥子、菊苣、肉豆蔻、香薷、小蓟、紫苏鳖甲、骨碎补、怀牛膝、木香、刺玫果、厚朴、积雪草、墨旱莲、牛蒡根、佩兰、青皮、土茯苓、浙贝母、枳壳、侧柏叶、车前子、川牛膝、地骨皮、诃子、胡芦巴、槐实、韭菜子、马鹿骨、牛蒡子、白豆蔻、白及、车前草、玫瑰茄、平贝母、蒲黄、茜草、升麻、吴茱萸、竹茹0白扁豆花、刀豆、榧子、高良姜、黑胡椒、花椒、小茴香、薤白荜茇、大蓟、厚朴花、湖北贝母、金荞麦、金樱子、木贼、桑枝、石决明、酸角、泽兰9两个不同历史时期产品保健功能百分比折线图10中药原料使用范围比较

1996-1999年产品：远远超出了当时批准的77种药食两用原料范围，也超出了卫法监发[2002]51号文件附件1、附件2名单规定的201种中药范围。动物类原料：全蝎、眼镜蛇、银环蛇、蕲蛇、全龟、全鳖、鹿鞭、鹿筋、鹿血、鹿尾、牛鞭、羊鞭、紫河车、玄驹、熊胆、地龙、海龙、海狗鞭、牛腮腺、麝香、蛇胆、海胆等

珍稀类药材：雪莲花、冬虫夏草等

其它：甜叶菊、溪黄草、神曲、人参花、猪苓、鸡血藤、石菖蒲、白花蛇舌草、黄柏、夏枯草、半支莲等11常用中药原料使用频次比较小结保健功能分布趋于多元化中药原料的范围与种类趋于安全化1996-1999年产品常用原料（频率＞100次）2003-2005年产品常用原料（频率＞100次）枸杞子、山楂、红枣、茯苓、西洋参、甘草、蜂蜜、灵芝、人参、黄芪、山药、龙眼肉、冬虫夏草、菊花等枸杞子、西洋参、黄芪、人参、茯苓、当归、山药、蜂胶、葛根、山楂、决明子、酸枣仁、黄精、银杏叶、蜂蜜、淫羊藿、红枣等12按保健功能分类示例序号保健功能中药名称（按出现频次高低顺序排序）1增强免疫力枸杞子、西洋参、黄芪、人参、蜂胶、茯苓、山药、当归、蜂蜜、大枣、黄精、五味子、淫羊藿、石斛、阿胶、熟地黄、马鹿茸、酸枣仁、党参、葛根、刺五加、桑葚、制何首乌、珍珠、银杏叶、女贞子、三七、红景天、山楂、肉桂、丹参、山茱萸、麦门冬、橘皮、生何首乌、薏苡仁、金银花、红花、绞股蓝、白术、沙棘、龙眼肉、牡蛎、白芍、鱼腥草、天麻、菊花、桂圆、益智仁、甘草、杜仲、莲子、生地黄、玉竹、芦荟、蛤蚧、姜、木瓜、罗汉果、覆盆子、川芎、龟甲、黑芝麻、丁香、乌梢蛇、砂仁、菟丝子、远志、泽泻、川贝母、杏仁、桔梗、鸡内金、百合、麦芽、大黄、桑叶、荷叶、决明子、马鹿骨、蝮蛇、鳖甲、苦丁茶、人参果、人参叶、杜仲叶、芡实、淡竹叶、马鹿胎、野菊花、香附、牡丹皮、白扁豆、知母、柏子仁、薄荷、桃仁、乌梅、蒲公英、莱菔子、白芷、黄芥子、香薷、紫苏、车前草、酸枣、吴茱萸、淡豆豉、八角茴香、红参、佩兰、侧柏叶、地骨皮、马齿苋、积雪草、厚朴、牛蒡根、墨旱莲等13中药用量与保健功能的关系

原料名称不同功能中药用量P50（g）P值增强免疫力缓解体力疲劳抗氧化辅助降血糖改善睡眠西洋参11.2＜0.001人参111.02＜0.001枸杞子1.61.470.68＜0.001黄芪21.861.88＜0.001山药1.21.21.13＜0.001茯苓1.350.861.33＜0.00114原料名称例数中位数g）极大值(g)药典用量(g)白果30.3914.5～9杏仁（甜，苦）111.6104.5～9栀子321.85.46～9决明子1181.9910.59～15五味子921.23101.5～6芦荟760.4742～5泽泻551.87.29～15生何首乌552186～12制何首乌611.8186～12部分可能存在安全问题的中药使用情况

15品种的遴选原则品种确定中药材安全性评价学说不良反应文献报道现有研究基础16品种的确定山楂茜草栀子番泻叶致癌肝毒性

17茜草茜草科植物茜草（RubiaordifoliaL.）的干燥根及根茎。性寒，味苦，归肝经。有凉血、止血、祛瘀、通经等功效。临床上被广泛应用于：吐血、崩漏、外伤出血、经闭瘀阻、关节痹痛、跌仆损伤。

保健食品中：用作对化学肝损伤具有保健功能项18欧茜草(R.tinctorumL.)为茜草同属植物欧茜草中含有芦西定（lucidin）芦西定（lucidin）是一种有较强致基因突变、细胞转化以及DNA结合作用的化合物美国FDA已明确将欧茜草列为禁用药物

19我国茜草（R.cordifolia，中国药典规定品种）在该方面研究很少，有报道未发现茜草中含有lucidin化合物。

Lucidin及其苷结构式如下：

Lucidin-3-β-primeveroside

lucidin

20

茜草正品生药、市售药材以及提取物中有毒成分Lucidin及其苷的测定

选择药材：①本所标本馆正品茜草(延安)②正品茜草(河南产)③北京市售茜草药材21检测结果药材称样量（mg）芦西定（%）芦西定苷（%）本所标本馆正品茜草(延安)526.8-0.0488正品茜草(河南产)554.5-0.0111北京市售茜草药材533.30.00870.0159提取物（河南）212.5-0.1203

以上三种药材及提取物中均能够检测到lucidin苷，但只有北京市售茜草（通货）及其提取物中能够检测到lucidin22

茜草提取物中（lucidin）芦西定及其苷的药代动力学初步探讨茜草提取物小鼠口服灌胃给药（16g提取物/kg体重）。分别于给药后0、5、15、30、45、60、120min等7个时间点采用股动脉取血（每个时间点设置小鼠10只），并分离得到血浆样品23不同时间点所用动物数及得到的血浆量

组别动物数(只)血浆量(ml)空白(给药0min)82.0给药5min102.2给药15min102.3给药30min102.3给药45min103.0给药60min103.0给药120min103.224动物血浆样品测定结果

给药时间min芦西丁lucidin(ug/ml)Lucidin苷(ug/ml)00-50.5712-150.666-300.6214-450.4076-600.156-1200.0593-25茜草提取物在小鼠体内药时曲线

26

药代动力学试验结果

虽然在国家药典规定品种茜草及其乙醇提取物中不含具有遗传毒性的成分lucidin，但可能含有lucidin苷。然而，在茜草提取物小鼠口服灌胃给药下，5分钟后，小鼠血浆中发现与保留时间一致的色谱峰，并在30分钟左右峰值达到最高，120分钟后降到最低点。分析其原因，茜草中的lucidin苷可能在体内分解成lucidin参与代谢27茜草提取物对动物90天喂养试验用量：药典的临床用量为6-9g，近年来保健食品用量均低于6g，故此批试验大鼠用量按临床日用量6.0g为准计算倍数，成人平均体重60kg计算，人日用剂量为0.1g生药/kg。给药剂量：试验取其40.0g生药/kg为临床用量的400倍（高剂量组），倍比稀释为20.0g和10.0g生药/kg/d（中、低剂量组），另设正常对照组，给予等容积的蒸馏水，每组20只大鼠，雌雄各半28试验结果显示：

1.给药高、中、低三个剂量组大鼠血清尿素氮、低剂量组血清肌酐、高剂量组血清总胆固醇明显高于对照组，2.病理检查结果显示，给药高剂量组少部分肾小球有不同程度增大，基底膜未见增厚，系膜细胞未见增多，部分曲管有网眼样变，集合管未见明显蛋白，有少量炎性反应性增生结论

茜草提取物对大鼠肾脏功能有一定影响，对血液系统虽未见明显影响，但其具有溶血现象；具体原因还需进一步探讨29栀子

为茜草科植物栀子GardeniajasminoidesEllis的干燥成熟果实9～11月果实成熟呈红黄色时采收，除去果梗及杂质，蒸至上汽或置沸水中略烫，取出，干燥。保健功能：保肝、免疫调节、调节血脂、改善睡眠、缓解体力疲劳。提取工艺：混合水提，或醇提加水提为主。30栀子提取物及京尼平苷急性肝肾毒性方法：栀子水提物、醇提物（相当于生药量9g/kg）、京尼平苷灌胃给药3天后，观察大鼠外观、行为及体重变化；称量肝脏重量并计算肝指数；测定大鼠血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）活性及总胆红素（TBIL）含量；对肝脏、肾脏组织进行光镜的病理学观察。31图1正常对照组肝脏病理切片×400倍图2水提物大剂量肝脏病理切片×400图3醇提物大剂量组肝脏病理切片×400图4京尼平苷大剂量组肝脏病理切片×40032结果：

3.08g/kg的水提物（临床用量9g/人的60倍）、1.62g/kg的醇提物（临床用量9g/人的60倍）、0.28g/kg的京尼平苷均能导致肝脏重量增加，肝指数增大，与空白比较P＜0.001；ALT，AST活性升高，TBIL含量增加，与空白比较P＜0.001。结论：

栀子水提物、醇提物（相当于临床用量9g/人的60倍），京尼平苷均具有显著的肝、肾毒性；33

栀子水提取物30天喂养实验剂量设置：水提物给药剂量相当于生药6g/kg（相当于临床用量9g/天/人的40倍）生药3g/kg（相当于临床用量9g/天/人的20倍）

生药1.5g/kg（相当于临床用量9g/天/人的10倍）

343g/kg组