骨髓增生异常综合征的现状与展望

骨髓增生异常综合征的现状与展望

2020ash一.MDS的预后分层及较低危患者的治疗学习目标理解目前MDS预后积分系统的优势及局限性了解MDS患者新一代的分层及预后体系摘要1.MDS的挑战来源于疾病的异质性2.多数患者为相对低危MDS3.骨髓检查包括形态学及细胞遗传学是预后分层的基础病例162岁老年男性；轻度贫血；轻度乏力；10周前病毒感染；非输血依赖Hgb8.5g/dl，

PLT250*109/L，ANC2.5*109/L；EPO148mIU/ml

肝肾功正常；CMV、EB病毒、HHV-6、微小病毒B19核酸检测均为阴性骨髓检查-形态：原始细胞3%；单纯红系病态造血>20%；环铁24%-病理：无纤维化-染色体核型：+19-基因突变：SF3B1（VAF22%）、TET2（VAF35%）、DNMT3A（VAF25%）MDS-RS-SLDIPSS0.5分中危-1IPSS-R4.0分中危MDS：2016WHO分类诊断标准MDS预后积分系统IPSSIPSS-RMDS个体化预后分层模型合并疾病：MDS-CI意大利研究：MDS-CI是独立于年龄、性别、WHO分型、细胞遗传学异常及输血依赖的预后因素。MDS-CI对预后的影响主要体现在较低危MDS患者中。MDS患者乏力指数Stratification

of

patients

by

fatigue

severity(FACIT-Fatiguescores)accordingtoIPSS-RMDS衰弱指数MDS-specificfrailtyindexaddsindependentprognosticinformationto

the

IPSS-RIPSS-RIPSS-R中危组患者的异质性“favorable”Intermediate“adverse”IntermediateAge-adjustedIPSS-RA年龄校正IPSS-R公式:[年龄-70]*（0.05-[IPSS-R*0.005]）MDS与基因突变SF3B1突变+<5%原始细胞：预后良好病例263岁老年男性；轻度贫血；非输血依赖Hgb7.9g/dl，

PLT192*109/L，ANC2.7*109/L；EPO182mIU/ml骨髓检查-形态：原始细胞2%；单纯红系病态造血>20%；环铁21%-病理：无纤维化-染色体核型：+19-基因突变：ASXL1（VAF28%）、ETV6（VAF32%）、U2AF1（VAF22%）MDS-RS-SLDIPSS0.5分中危-1IPSS-R3.5分中危病例1和病例2初诊数据对比MDS-RS的异质性：SF3B1突变MDS与基因突变（IPSS低危/中危-1组区分度更高）MDS与基因突变（预后与突变数量相关）分子学数据加入现有预后积分系统机器学习表明基因突变与MDS形态学相关病例368岁老年女性；MDS伴del(5q)；TET2（VAF25%）DNMT3A（VAF18%）；

来那度胺治疗25月脱离输血并获得细胞遗传学缓解目前Hgb6.5g/dl，

PLT48*109/L，ANC1.8*109/L骨髓检查-形态：原始细胞12%-病理：无纤维化-染色体核型：5q-/17p--基因突变：

TET2（VAF38%）DNMT3A（VAF32%）TP53（VAF40%）MDS-EB2IPSS2.5分高危IPSS-R7.5分极高危TP53突变独特的预后意义TP53等位基因状态与MDS预后相关Venetoclax+Azacitidine：疗效与MDS患者核型相关MDS患者根据分子学分层：更精确的治疗选择Immunome加入预后积分系统新一代预后分层体系AI为基础的新一代预后分层体系PracticalmutationalworkupMDS现有及未来的治疗方法相对低危MDS（Lower-RiskMDS）骨髓一系或多系细胞发育异常低骨髓原始细胞比例血细胞减少程度较轻相对低风险的细胞遗传学及分子学异常IPSS≤1.0分且IPSS-R≤3.5分分子学检测协助进行危险度分层支持治疗（包括输血支持及抗生素）可考虑参加临床试验HSCT是唯一的治愈方法，但多数患者不适合MDS伴RS（单系或多系发育异常）常与SF3B1突变相关预后较好，转白率低WHO分类诊断标准：

-≥15%环铁（在红系前体细胞中的比例）或-≥5%环铁伴SF3B1突变-原始细胞增多除外该诊断（＜5%）-多系发育异常诊断为MDS-RS-MLDMDS治疗目标治愈延长生存期降低转白风险完全缓解、部分缓解、疾病稳定促进三系造血及提高血细胞功能-提高中性粒细胞数量及功能以降低感染风险-降低红细胞及血小板输注依赖支持治疗-减少疾病相关症状，提高生活质量病例66岁老年男性；既往复发性多软骨炎病史，羟氯喹治疗；大细胞性贫血；无症状Hgb12.1g/dl；EPO77mIU/ml流式LGL及PNH检查为阴性；造血原料正常；无感染骨髓检查-形态：原始细胞0%；-病理：增生程度80%，三系增生，粒系、巨核系发育异常-染色体核型：正常2年半后出现乏力；Hgb8.6g/dl，PLT50*109/L；EPO98mIU/ml骨髓检查：原始细胞1%；病理：增生程度95%；NGS：EZH2突变；每月输RBC2UIPSS0.5分低危IPSS-R1.0分极低危随访观察下一步的治疗选择？预测ESA疗效的积分系统来那度胺治疗IPSS低危/中危-1MDSdel(5q)：MDS002/003治疗：10mgpoqd（102例）或10mgpo*21d（46例）非del(5q)、ESA失败治疗：10mgpoqd（160例）或安慰剂（79例）LusparterceptLuspaterceptPACE研究：IPSS低危/中危-1MDS患者（不适合ESA或治疗失败），RS患者（SF3B1突变+）有效率高Medalist研究，3期：IPSS-R极低危/低危/中危RS+患者

-38%LUS组脱离输血≥8周（vs安慰剂组13%）-53%LUS组获得HI-E（vs安慰剂组12%）-93%LUS组伴SF3B1突变-疗效与SF3B1突变负荷以及初始合并突变数目无关（＜5个）（33%-36%脱离输血≥8周）病例（续）ESA治疗有效19月后出现鼻衄及乏力加重，输血需求增加；既往复发性多软骨炎病史，泼尼松10mgqd治疗；Hgb7.9g/dl；PLT20*109/L骨髓检查-形态：原始细胞1%，三系发育异常由于复发性多软骨炎所致皮疹，拒绝来那度胺治疗下一步的治疗选择？MDS免疫抑制治疗低剂量去甲基化药物治疗LR-MDSHMA被研究用于一线治疗失败的LR-MDS剂量调整方案（5天AZA+EPO：20-25%HI-E及15%TI）-疗效有限可能与纳入重度输血依赖患者及ESA失败患者相关低剂量方案（3天AZAvs3天DEC）：DEC组有效率高-ORR（70%vs49%），细胞遗传学反应（61%vs25%,P=0.02），OS（20月ws13月，P=0.01）-两组剂量非对等-纳入患者未使用ESA治疗正在进行5天AZAvs3天DEC的2期临床试验（NCT01720225）LR-MDS去甲基化药物治疗失败LR-MDS临床试验药物APR-246+AZA治疗TP53突变MDS/AML输血依赖LR-MDS首选ESA治疗，总反应率20~40%，反应持续时间18~24月LuspaterceptFDA2020年已批准治疗输血依赖MDS-RSLenallidomide为输血依赖del(5q)LR-MDS标准治疗，67%脱离输血，反应持续2~3年；非del(5q)LR-MDS25%脱离输血，反应持续8月FLT3、NPM1突变为LR-MDS进展为AML重要机制靶向TP53、IDH1/2、FLT3突变的药物正在涌现，鼓励病人参加新药临床试验低危MDS治疗总结高危MDS：现有药物、新药或造血干细胞移植MDS与造血干细胞移植—年龄因素—HCTvs非HCT治疗—移植前治疗：HMAvs大剂量化疗（intensivechemotherapy，IC）MDS的非移植治疗—HMA治疗口服制剂—联合治疗—HMA失败后治疗

摘要MDS与造血干细胞移植—年龄因素—HCTvs非HCT治疗—移植前治疗：HMAvs大剂量化疗（intensivechemotherapy，IC）MDS的非移植治疗—HMA治疗口服制剂—联合治疗—HMA失败后治疗

摘要MDS与造血干细胞移植：年龄MDS与造血干细胞移植：有供者vs无供者P=0.0237%15%3月时采用landmarkanalysis纳入标准：50-70岁MDS/AML/CMMLInt-2/High或Int-1合并血小板减少BMblast%<10%直接移植BMblast%>10%移植前IC(n=40)或AZA(n=117)RICHCTFlu/BU2/rATGw/in6mos（中位8月）移植物：PBSC（无脐血及单倍体）N=50HMA88%,IC24%,noRx8%N=112(54MRD,58MUD)31例HLA-matcheddonor组未行移植，原因如下：16例疾病进展（BMblast%升高）9例合并症4例早期死亡2例其他（拒绝/社会因素）

MDS与造血干细胞移植：VidazaAllo研究纳入标准：50-70岁MDS/CMMLFAB标准4-6程Aza后进行RICPBSCT或继续Aza治疗IPSSInt-2/High或Int-伴随高风险细胞遗传学有供者组：10/10HLA相合URD或MRD7%在AZA治疗期间死于感染并发症16%患者在AZA治疗期间疾病进展MDS与造血干细胞移植:BMTCTN1102研究纳入标准：50-70岁原发MDSInt-2/HighIPSS有8/8HLA相合URD或MRD纳入6月内行RICHCTHCT前行HMA治疗提高率：21.3%P=0.00013年OSDonor：47.9%（95%CI:41.3%,54.1%）NoDonor：26.6%（95%CI:18.4%，35.6%）MDS与造血干细胞移植:BMTCTN1102研究MDS与造血干细胞移植:移植前ICvsNoIC回顾性研究GITMO根据年龄、IPSS、供者类型和预处理强度进行调整N=248N=209N=248N=209N=110HR=1.07p=0.5MDS与造血干细胞移植:移植前HMAvsIC（OverallSurvival）病例一男性，52岁MDS-EB2，IPSS-R8分，极高危，复杂核型，TP53突变，PDGFRA突变，HCT-CI0分Aza+Venetoclax3疗程，形态学CR，MID（+），染色体核型分析：正常，FISH：11.3%间期细胞del5q马利兰预处理，MUDAllo-HCTAPR-246维持MDS与造血干细胞移植—年龄因素—HCTvs非HCT治疗—移植前治疗：HMAvs大剂量化疗（intensivechemotherapy，IC）MDS的非移植治疗—HMA治疗口服制剂—联合治疗—HMA失败后治疗

摘要MDS的非移植治疗:HMAP=0.1014mos（95%CI12-14mos）20mos（95%CI16-26mos）Log-rankP=0.0001HR=0.58(96%CI0.43-0.77)15months24.5monthsAZA三期临床试验MDS的非移植治疗:HMADec三期临床试验:Dec15mg/m2q8h✕3天P=0.16与BSC相比，地西他滨将转白或死亡时间推迟4.3月中位生存（月）：10.1vs8.5[HR0.88,95CI（0.66，1.17）]P=0.38Log-rankMDS的非移植治疗:HMAADOPT研究:Dec20mg/m2✕5天N=99ORR=32%MDS的非移植治疗:HMAASCERTAIN研究:口服Ced/DecInqoviN=99ORR=32%MDS的非移植治疗:HMAQuazarAML-001MaintTrail研究:CC-486（口服AZA）CC-486n=238StratifiedP=0.0009StratifiedHR0.69[95%CI0.55,0.86]MDS的非移植治疗:HMA联合治疗Aza+VenetoclaxMDS的非移植治疗:HMA联合治疗Magrplimab（CD47单抗）+AzaMDS的非移植治疗:HMA联合治疗APR-246（P53突变体复活剂）+AzaMDS的非移植治疗:HMA联合治疗Pevonedistat+Aza病例二男性，77岁白细胞1.4*10^9/L，Hb

79g/L,血小板41*10^9/L，ANC0.21*10^9/L，外周血未见原始细胞。输注2U浓缩红细胞骨髓:6%髓系原始细胞，髓系及红系巨幼样改变，核左移。核型分析见多种染色体异常，包括+1，+2，+6，+11，+14，+15，+22，del5q[11];46,XY[2];del5q[7]。基因突变发现TP53