磺胺类药物的研究发展

磺胺类药物的究发展一、磺胺类药物的发展简史于1932年,偶氮染料百浪多息（Prontosil）被合成后Domagk就发现百浪多息对感染链球菌的小白鼠有很强的保护作,5庙床上用于治疗感染性疾病也得到满意的疗效。1935年Domagk表了他的试验结果后,相继发现百浪多息中的有效基团是对氨苯磺,从此又合成一系列的磺胺类药物,其中有数种供用于临床这样,感染性疾病的化学治疗上开拓了一个新领域。一些过去被认为是可怕的感染性疾病如肺炎和败血症/的感染率和死亡率都显著降低第二次世界大战时,磺胺类用于战伤救治方面也有相当的效果然而,自青霉素霉素等抗菌素相继问世后,磺胺类的地位逐渐被抗菌素所取代,应用范围缩小了。最近一些年来抗菌素的发展很快。但抗菌素的应用中仍有些问题未能彻底解决,如抗药性及不利反应等于抗药性的发展抗菌素的用量虽然愈来愈,而治疗效率却有逐渐降低的趋势而几乎所有抗菌素都各有其一定的不利反应,有的甚至是很严重的以不断寻找新的有效的抗菌药物仍是很迫切的需要在此期间,磺胺类也有了很大的新发展如某些乙酞化率低肾合并症少的磺胺,些长效磺胺以及增效剂的发现,克服了过去一些磺胺制剂的缺点,增强了抗菌作用,扩大了应用的范围。于是磺胺类又重新被重视起来。二、磺胺类的化学结构及主要药物磺胺类药物的基本化学结构是对氨基苯磺酞胺常用各种磺胺药物的名称及化学结构如表1。这些化学结构中有以下几个特点：1.基本结构中的氨基

必须在磺酸胺

的对位才有抗菌作用。2.般常用磺胺都是以各种化学基团取代磺酞胺基中一个氢原子物。表1磺胺药物的化学结构及主要药物

的衍生/9（三）若在对氨基中的一个氢原子被取代,则抗菌作用减弱,且难自肠内吸收,而必须在肠内再离解出原来的氨基才发挥其药理作用如酞磺胺唾（PST）及唬拍酞磺胺唾哇SST）,皆属此类。临床上仅利用其在肠道内发挥作用。又如磺胺乙酞（磺胺,SA也是在磺酞胺处取代一个基团。磺胺类药物在机体内被乙酞化为无效的乙酞磺胺时,则是在对氨基处取代一个基团。（四）磺胺米隆（甲磺灭脓）的化学结构与以上各种磺胺稍有不同：三、磺胺类的药理与应用（一）抗菌作用磺胺类的抗菌范围广,包括固紫Gr-am）阳性球菌（如溶血性链球菌、葡萄球菌肺炎双球菌,固紫阴性球（如脑膜炎双球菌及某些固紫阴性杆（如痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌及鼠疫杆菌等,对砂眼病毒等大型病毒亦有抑/9制作用近年来的一些新制剂的抗菌范围又有所扩大如对绿脓杆菌伤寒杆菌、结核杆菌及麻疯杆菌等也有作用。磺胺类主要是抑菌作用其抑菌强度并不一致。一般认为几种常用磺胺的抑菌强度的顺序是：SMM强,SIZ次之,SD、SM稍弱,SDMSM更12弱,SA则最弱。抗菌原理对磺胺类敏感的细菌需要对氨苯甲（PABA作为原料以合成二氢叶酸二氢叶酸再还原为四氢叶酸后者是核糖核酸合成过程中很重要的辅酶对氨苯甲酸合成二氢叶酸的过程中,需要二氢叶酸合成酶。磺胺类药物的化学结构和对氨苯甲酸相似,而能与对氨苯甲酸争夺此酶系统,妨碍了二氢叶酸的合成，进而使核糖核酸的合成发生障碍,使细菌的生长繁殖受到抑制（见图一图一、磺胺类与对细菌体代谢的影响对氨苯甲酸可以对抗磺胺类的抗菌作用而对酶的亲和力较磺胺强,故为达抑菌作用,磺胺的量与疗程必须足够,应大大超过组织中PABA的量。在脓汁及组织分解产物较多的病灶中对氨苯甲酸的含量很大因而在此种病灶中应用磺胺,就减弱或完全失去其作用。上面的学说是现在一般都公认为较合理,但也不能解释所有磺胺的作用。如磺胺米隆不受脓汁影响,因而可用于局部病灶如灼伤或术后感染等等说明磺胺类还可能通过抑制另外的酶系统或其他途径干挠细菌体的代谢年来有人提出：磺胺类可能是影响了酶合成过程的反馈作用。在合成核糖核酸的过程,需要有不同的酶作用于不同的阶段,其最后形成的产物对于各该酶有反馈性控制作用,磺胺类即影响此种反馈作用（见图二图二细菌体蛋白合成过程的产物与作用酶之间的反谈作用示惫/9（二）抗药性在试管,许多细菌都能缓地产生抗药性,些细菌在体内也或快或慢地产生抗药性。如脑膜炎双球菌、化脓性链球菌及肺炎双球菌等都能产生抗药,肠道内细菌的抗药性也很普遍。各种磺胺类药物之,也有交叉抗药性。自从抗菌素广泛应用后,许多细菌对抗菌素的抗药性很严重；但对磺,由于不常应用,却仍然比较敏感。不过今后在应用磺胺时仍须注意这方面的问题。产生抗药性的原因,能是由于原来敏感的细菌改变了它原来的代谢途径。如有的细菌可能合成一种对磺胺药物亲和力低且影响叶酸代谢的,也有的细菌可能改变了原来的反馈作用。（三）体内过程磺胺在机体内的吸收、分布代谢及排泄等过,对各种磺胺的作用与应用都有很大的影响。各种磺胺药物在体内的过程不一,因而它们的作用与应用也各有其特点（见表2表2、常用成胺药物的体内过程比较表1.吸收常用的磺胺,按其在肠内吸收的难易分为两类此外,还有一类局部应用的。肠道内易吸收的：、SM、SM、SIZ、SMZ及SMP等。它们于口服后,小部12分在胃吸收,大部分在小肠吸收。吸收良好,迅速。一般一次口2克后,2—4时即可达血中最高浓度（100微克/毫升可用于治疗全身性感染等。皮下注射钠溶液,也可迅速在血中达有效浓度。肠道内难吸收的如SST及PST等等,吸收较少或几乎全不吸收因此在肠内可保持相当高的浓度。主要用于抑制肠道内的细菌（治疗痢疾或肠道消毒等局部应用的：磺胺米隆（甲磺灭脓）及磺胺喀嚏银盐（—Ag）属于此类。2.分布：吸收后,磺胺类药物较均匀地分布于全身各组织及体液。胸膜腔、腹膜腔液腔及眼球中,甚或在其他体液中均可有药物渗人但一般组织液中的浓度要比血中浓度低,约为血中浓度的50%此种分布上的差异和磺胺药物与血浆蛋白的结合有关。磺胺药物在血浆中一部分游离存,有一部分则可以与血浆白蛋白结合。各种磺胺药物与蛋白结合程度不一致有多有少（见表2结合的磺胺不易从肾小球滤过而延缓排泄并延长药效。结合磺胺的量也影响药物渗入组织间,如SD与SMP与白蛋白结合较多,进人脑脊液,则较少SD/9结合较少,进入脑脊液则较多,因进入脑脊液的磺胺仅限于未经结合的炎症时,毛细血管通透性增加,蛋白入脑脊液的量增多结合磺胺也可进人,遂使脑脊液中药物浓度上升结合的磺胺不参与抗菌作用平时由于进人脑脊液的磺胺皆为游离型的,所以当其浓度5毫克%时,其抑菌作用就相当于血中浓10毫克%者。结合的磺胺虽不参与抗菌作用,但这种结合是疏松,当血浆中非结合的即游离的磺胺浓度降低时,可以从结合磺胺中再释放出游离磺胺。结合磺胺与游离磺胺形成一个动态平衡,磺胺与蛋白的结合率还受以下两种因素影响低蛋白血症时,结合率也显然降低）血PH增加时结合率也升高。磺胺药物还可迅速通过胎盘进人胎儿循环,如SD进人胎儿血液的量约为母血的50—90%。3.代谢胺类药物在组织中进行相当程度的代谢变化其中有被乙酞化的,也有被氧化的。有人认为氧化后的磺胺与其某些毒副作用有,特别是皮疹和过敏现象。几乎所有磺胺药物都可有部分在肝内被乙酞化为乙酸磺,乙酞化程度不（见表2SD及其甲基衍生物,有10—40%被乙酞化乙酞磺胺没有抗菌作用,保留其原形的毒副作用。此外,乙酞磺胺的溶解度一般较其原形者可以在尿中析出结晶而致肾合并症。各种磺胺药物的乙酞化程度不,其乙酞化物的溶解度也高低不一,所以其发生肾合并症的机会也不一致（见表3因乙酞磺胺和其原形在硷性环境中的溶解度较高故避免其发生尿结晶,常于服用磺胺药物时伍用等量碳酸氢钠,并多饮水。体内乙酞化程度又与磺胺药物在体内停留时间长短有关。肾功能不,药物停留时间延长则乙酞化率亦上升。表3成胶类药物的溶解度（毫克100毫升37℃）4.排泄：磺胺类药物的原形或其代谢产物都主要从肾排,仅一小部分从胆汁、大便、乳汁或其他分泌腺（包括汗、泪、唾液）排出。在胆汁中的浓度可与血中相仿其他方面的浓度则低得多。从肾排泄,大部分从肾小球滤过而在肾小管再吸收的量则不一致,也有一部分从肾小管分泌种磺胺乃至游离磺胺和结合磺胺之,其滤过、再吸收或分泌的量都不一样。而这几方面的综合结果,可使各种磺胺从体内排除的速度快慢不一排除快的尿中浓度较高排除慢的,则血中浓度维持较久。血中浓度维持久暂常以“半衰期”表示（半衰期就是指血中浓度从最高水平减低至一半时所需的时间半衰期愈长说明药物的血中有/9效浓度维持时间愈长如SIZ半衰期为ϑ小时,故要维持有效的血中浓度必须一日给四次药（见表2半衰期为37时,则24小时给一次药就可维持有效的血中浓度。半衰期达150小时,故每3日一周给药一次即可维持有效的血中浓度。由于一次给药能一长时间地维持有效血中浓度故SMP与又称为长效磺胺；相对的,半衰期较短的又可称为短效或中效磺胺。

都肾功能损害时,泄迟延,血中药物浓度维持时间必延长,故必须注意调整重复给药时间的间隔,以免积蓄中毒。（四）不利反应磺胺类皆有一些不利反应,偶而甚至是很严重的严重的过敏性皮疹给患者带来很大苦痛甚或生命危险因此临床上有人对磺胺的应用有一定顾虑实际上,适当地选择用药并合理剂量,不利反应并不常见。尤其是一些新的制,利反应更少。如在新的制剂中发给现象几乎不见；头晕头痛等神经反应也少见；恶心呕吐或腹泄等胃肠反应也并不严重仅就几个较特殊的不利反应简要讨论如下：1.肾合并症于乙酞化磺胺的溶解度较低易从尿中析出结晶,尤其是酸性尿中更易析出（见表3出的结晶可引起血尿、腰,甚至无尿等等。称肾合并症。各种磺胺药物引起肾合并症的发生率不一。如SD、ST、SM,等,乙酞化率1较高,而溶解度较低,故较易生；SIZ乙酞化率低而溶解度较高,所以较安全；SMZ的乙酞化率比SIZ高,溶解度也稍低,大量长期用药也可能出现尿结晶,但与TMP（增效剂）合用时仍较安全。长效磺胺排泄慢很少有这种危险性。为避免肾合并症的发生,常用以下措施用等量碳酸氢钠使尿硷性化。（2）多饮水使尿量增加,稀尿液）用两种磺胺药（如ST与SD）各半量配伍应用,以减少各该药的尿中浓度药期间应注意检查尿液以及时发现磺胺结晶。发现者应及时停药,并用大量硷性饮料（碳酸氢钠水2.过敏反应：磺胺药物与蛋白结合后可能使机体产生抗体并导致变态反,因而可以出现药热、关节病及各种形式的药疹（如尊麻疹、红斑等等有的皮疹可不治自愈有的则较严重,须积极治疗人发现某些儿童的皮疹发生率与日光过敏有关,故如注意不让患儿过分暴露日光可减少发生率。过去的磺胺制剂局部应用偶而能引起一种局部皮炎,并可从该局部发展到另外区域,有时伴有发热,甚至在停药后仍持续很长时间有人认为应尽量避免磺胺药物的局部应用。SMP的过敏反应较多见各种磺胺药物之间也有交叉过敏现象但并不普遍,发生率为17%右左为预防过敏反应必须于用药前询问过敏史,至于能否做过敏试验问题,目前尚未肯定有人以磺胺粉末做成无水羊毛脂软膏,于有轻度划痕的皮肤上如受试者对该磺胺的局部应用有过敏反,即为阳性这叫斑点试验肉眼磺胺过敏者,对单独的皮肤试验则不现反应如以含磺胺20微克/毫升以上的患者血清作皮内注射,则经常发生典型的直接反应。粒细胞缺乏症：磺胺类可能抑制骨髓白细胞生,并偶而导致粒细胞缺乏症。但较新的磺胺制剂在这方面的不利反应少见。溶血性贫血：磺胺偶而能使血色素变为变性血红,导致血管内溶血和血色素尿。但这种不利反应很少见。由于血色素变成变性血红素的过,被ϑ一磷酸葡萄糖脱氢酶所对抗。故仅在先夭性缺乏此酶的患,胺才可能引起此/9病。.黄疽：在成人,以磺胺药物治疗很少发生因肝损害而来的黄疽。但在新生儿,尤其是早产儿,因为磺胺药物可能竞争血内运转的胆红素与血浆白蛋白结,干扰了胆红素的排泄,可能发生黄疽新生儿,尤其是早产儿,不应用磺胺药物。磺胺还可以透过胎盘并循环于胎儿体内数日乃至数,此时也可能干扰胆红素的转运而导致黄疽,故对孕妇也应慎重。对那些有早产或任何已知有新生儿黄疽历史的孕妇,不可给予。畸胎在实验动物中用长效磺胺曾有致畸胎的报告,但在人未发现过[1]（五）临床应用磺胺类药物是一抑菌药,但抗菌谱较广,其是一些较新的制剂,抗菌谱比青链霉素广得多,且不象四环素族那样容易引起二重感染所以,它们是一些比较接近理想的抗菌药物。前一时期,磺胺药物的主要用途是尿路感染。磺胺类对于泌尿道感染的许多病原菌有较好的抗菌作,对无并发症、非复发性的尿路感染可作首选药。但究竟那种磺胺较好,文献上说法不一,如SD及SM成的12二磺或三磺合剂,或袱用其中一种,或用SIZ用TMP与SMZ的合剂,都有效应用较新的制剂,并加适当注意,不利反应并不多见。不仅成人可用小儿科也能用。但据报,对复发病例治疗效果不象早期急性病例那样满意,里可能仍是抗药性问题。磺胺类药物也用于呼吸道及消化道的感染,也用于治疗流行性脑膜炎、肺炎球菌性及流感杆菌性脑膜炎前,随着新的磺胺制剂的发现本类药物的治疗范围亦不断扩大。例如（周效磺胺）不仅用于一般细菌感染,可分别与抗疟药及抗结核药等伍用,以治疗疟疾及结核病（甲磺灭脓10%霜剂涂布或5—10%生理盐水湿敷治疗绿脓杆菌局部感染凑效很快用于烧伤或外科感染,一般于用药小时即能将创面菌全部消灭。甲磺灭脓不受对氨基甲酸、脓液、组织分解物及坏死组织等影响,且能迅速渗人创面及焦痴中。毒性低副作用少（但也有可能出现过敏反应,是一种较好的局部应用的抗菌药此外还有新制剂磺胺啼咤银（SD—Ag具有磺啼咤和硝酸银二者的抗菌作用,除具样抗菌谱外,对绿脓杆菌也有强大抑菌作用,也用于烧伤创面。应用磺胺类的注意事项：为增加疗效减少不利反应,应注意以下几点。（1）适当选择药物：各种磺胺药物的作用强弱、应用范围及适应症均有差异。适当选择用药对增加疗效,减少不利反应是很重要的。选择用药一定要注意药物的体内过程。如治疗脑膜炎宜选用在脑脊液中浓度较高的,治疗尿路感染宜采用尿内浓度较高的等等。要时刻注意不利反应：如肾合并症是否容易发生？如何防止？有否过敏史？孕妇及新生儿等用药应注意什么问题？还可能有什么不利反,如白血球数或其他的改变。联合用药：现在也常采用两种或三种磺胺药物的联合应用。如SD、SM1或SM的分别联合的二磺合剂或三磺合剂既可减少每个药物的用量,降低不利2反应的发生,又可增加疗效TMP的发现使磺胺药物的疗效大大提高很受欢迎。现在临床上已开始广泛应用的增效磺胺就是SMZ与TMP的合剂。四、增效剂—甲氧苄胺嘧啶/9甲氧苄胺嘧啶[2,4—2氨基—（3,4,5一三甲氧苄基）一嘧啶]此药于1961年合成,它本身有很强的抗菌作用又能增加磺胺类其他抗菌素的抗菌作用,故又称“增效剂年开始与磺胺甲基异恶哇（SMZ）合用于临床。（一）抗菌作用TMP抗菌谱与SMZ相似而作用较强。在血浆内可达到的浓度,对所有的普通病原菌皆有对抗作用,而且是杀菌作用对疟原虫也有抑制作用但对假单胞菌（绿脓杆菌属类）例外。TMP与磺胺类的抑菌作用原理相似,干扰微生物的同一个代谢过,但TMP抑制二氢叶酸还原酶,此酶二氢叶酸还原为四氢叶酸时所必需（见图一由于磺胺类与TMP相继地作用在同一代谢过,使两者合用时有很强的协同作用,其抗菌作用可增加倍或以上。除可降低抑制细菌生长所需药物浓度外还可变抑菌作用为杀菌作用多粘菌素庆大霉素和四环素等与也都有协同作用。TMP对不同种属生物的二氢叶酸还原酶的作用强弱不同。对细菌的二氢叶酸还原酶作用最强,对疟原虫的抑制作用较小而对哺乳类则作用很弱制哺乳动物的酶所需有效浓度比抑制细菌的所需浓度大50000倍比抑制疟原虫的所需浓度大2000倍外,在不同生物种属之间还有一个重要区别,高等动物和细菌以及原虫分别获得叶酸的途径不同菌和原虫主要以摄取的对氨苯甲酸来合成叶,而人与其他哺乳动物则主要从食物中摄取业已合成的叶酸一般不能自己合成这种区别使TPM对不同种属的毒性不同它对人的叶酸代谢的抑制作用,可补充叶酸及四氢叶酸以对消。(二)体内过程从肠道吸收迅速而完全,口服后1小时血中即可达一定的浓度2小时可达最高