核苷酸代谢生物化学

第八章

核苷酸代谢BiochemistryDepartmentDepartmentofBasicMedicalSciencesHangzhouNormal

UniversityGuyisheng生物化学多媒体课件试用版（nucleotidemetabolism）2023/2/3（2）概述核酸不属于必需营养物质核酸的消化过程核苷酸的生物学功能：核酸合成的原料（最主要功能）能量的利用形式（ATP等）参与代谢与生理调节（cAMP等）辅酶成分（NAD+等）活化中间代谢物（作为载体：如UDPG等）消化2023/2/3（3）第一节嘌呤核苷酸代谢一、嘌呤核苷酸的合成（两种途径）从头合成途径、补救合成途径（重新利用）（一）从头合成（denovosysthesis）利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸（嘧啶核苷酸），称为从头合成途径2023/2/3（4）元素（原料）来源天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、一碳单位、CO2、5-磷酸核糖器官：肝（为主）、小肠、胸腺细胞定位：胞液特点：在5-磷酸核糖的基础上逐步合成合成过程：两阶段基本原料－→IMP－→AMP、GMP原料来源嘌呤核苷酸合成的原料2023/2/3（5）嘌呤核苷酸的从头合成过程1、IMP的合成5-磷酸核糖5-磷酸核糖-1-焦磷酸PRPP5-磷酸核糖胺IMP2、AMP和GMP的生成IMP合成AMP生成ATPAMPPRPP合成酶（磷酸核糖焦磷酸）（PRPP）酰胺转移酶（PRA）IMPAMP、GMPAMP（GMP）ADP（GDP）ATP（GTP）激酶激酶2023/2/3（6）R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMP

AMP

GMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶IMP合成AMP生成2023/2/3（7）①磷酸核糖酰胺转移酶②GAR合成酶③转甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶IMP合成AMP生成IMP合成IMP合成AMP生成2023/2/3（9）从头合成的调节意义：满足核酸合成时嘌呤核苷酸的需求节省营养物和能量（不“供大于求”）调节方式：反馈调节部位：PRPP合成酶、酰胺转移酶等IMP、AMP、GMP的反馈抑制作用PRPP、R-5-P的促进作用交叉调节嘌呤调节2023/2/3（10）（二）嘌呤核苷酸的补救合成补救合成途径（salvagepathway）的概念细胞利用现成的嘌呤碱或嘌呤核苷，重新合成嘌呤核苷酸，称为补救合成特点：过程简单，耗能少1、嘌呤开始的补救合成腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）PRPP提供R-5-P反应式2023/2/3（11）AMP合成为例腺苷激酶催化2、嘌呤核苷开始的补救合成补救合成的意义：（1）节省能量与氨基酸消耗（2）脑、骨髓等重要（缺乏从头合成的酶类）（自毁容貌症的患儿，先天性缺乏HGPRT）附：嘌呤核苷酸的相互转变2023/2/3（12）（三）脱氧核苷酸的生成二磷酸核苷还原生成（NDP－→dNDP）dNDP－→dNTP复杂过程还原变构调节复杂的酶体系：核糖核苷酸还原酶（变构酶）催化（B1、B2两个亚基结合时才有酶活性）NADPH参与硫氧化还原蛋白作为电子载体硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）参与核糖核苷酸还原酶的变构调节2023/2/3（13）（四）嘌呤核苷酸的抗代谢物三大类：嘌呤、氨基酸或叶酸类似物机制：阻断或干扰嘌呤核苷酸的合成代谢竞争性抑制“以假乱真”方式举例：6-巯基嘌呤（6-MP）等氮杂丝氨酸等氨甲蝶呤（MTX）等抗代谢物2023/2/3（14）二、嘌呤核苷酸的分解代谢器官：肝（为主）、小肠、肾过程：类似于小肠中核苷酸的消化过程代谢终产物：尿酸尿酸与痛风症尿酸水溶性低，尿酸盐结晶别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，尿酸生成↓消耗PRPP，抑制从头合成，嘌呤合成↓尿酸生成别嘌呤醇2023/2/3（15）第二节嘧啶核苷酸代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢（一）从头合成途径元素（原料）来源

谷氨酰胺、CO2、天冬氨酸原料来源氨基甲酰磷酸还有：5－磷酸核糖（胸腺嘧啶核苷酸还需：一碳单位）2023/2/3（16）器官：肝（为主）细胞定位：胞液特点：先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连（PRPP提供）过程：两阶段基本原料－→UMP－→CMP、dTMP嘧啶核苷酸从头合成的要点2023/2/3（17）嘧啶核苷酸的从头合成过程1、UMP的合成2、CTP的生成UMP合成CTP生成氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ氨基甲酰磷酸谷氨酰胺CO2磷酸核糖转移酶PRPPUMP乳清酸天冬氨酸氨基甲酰磷酸转移酶天冬氨酸UMPUDPUTPCTP*多功能酶形式*

两种氨基甲酰磷酸合成酶2023/2/3（18）脱氧胸苷酸（dTMP）的生成由dUMP生成（需一碳单位）（一磷酸核苷酸的水平上）dUMP的来源有两方面TMP合成UMP合成还原脱氨基

dCDPdCMPdUMPUMPUDPdUDPdUMP还原脱磷酸次要途径：UMPUDPUTPCTPCDP磷酸化氨基化脱磷酸主要途径：2023/2/3（19）嘧啶核苷酸合成的调节主要调节酶类（反馈调节）：氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ（哺乳动物）天冬氨酸氨基甲酰磷酸转移酶（细菌）PRPP合成酶……（嘧啶核苷酸的反馈抑制）嘧啶和嘌呤合成协调控制，两者合成速度平行多功能酶的诱导和阻遏合成调节UMP合成2023/2/3（20）（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶开始的补救合成：（主要）

嘧啶＋PRPP－－－→嘧啶核苷酸＋PPi（对U、T和乳清酸起作用，但对C不起作用）嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶核苷开始的补救合成尿嘧啶核苷＋ATP－－－→UMP＋ADP脱氧胸苷＋ATP－－－→dTMP＋ADP尿苷激酶胸苷激酶注：胸苷激酶在肝再生、恶性肿瘤时明显升高2023/2/3（21）（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物与嘌呤类似，三类抗代谢物嘧啶类似物，如5-氟尿嘧啶（5-Fu）氮杂丝氨酸氨甲蝶呤（MTX）改变核糖结构的核苷类似物：阿糖胞苷环胞苷机制：干扰核苷酸合成，干扰RNA和DNA合成抗代谢物2023/2/3（22）二、嘧啶核苷酸的分解代谢器官：肝（为主）特点：与嘌呤不同嘧啶环打开，生成CO2、NH3、β-氨基酸代谢物溶于水，可随尿排出分解代谢

CO2、NH3、β-丙氨酸胞嘧啶尿嘧啶过程：嘧啶核苷酸嘧啶核苷嘧啶核苷酸酶核苷磷酸化酶PiPi磷酸核糖胸腺嘧啶CO2、NH3、β-氨基异丁酸2023/2/3（23）核酸的消化2023/2/3（24）IMP合成的元素（原料）来源2023/2/3（25）嘌呤核苷酸的从头合成

（图解）2023/2/3（26）AMP和GMP的合成（图解）2023/2/3（27）嘌呤核苷酸合成的调节（图解）2023/2/3（28）补救合成反应式调节：AMP反馈抑制APRTGMP、IMP反馈抑制HGPRT2023/2/3（29）嘌呤核苷酸的互相转变相互转变，保持平衡2023/2/3（30）脱氧核苷酸的生成（反应式）2023/2/3（31）脱氧核苷酸的生成（图解）2023/2/3（32）

核糖核苷酸还原酶的变构调节被还原底物主要促进剂主要抑制剂

CDPATPdATP、dGTP、dTTPUDPATPdATP、dGTPADPdGTP

dATP、ATPGDPdTTP

dATP2023/2/3（33）嘌呤核苷酸抗代谢物的结构次黄嘌呤（IMP）6-巯基嘌呤（6-MP）鸟嘌呤（GMP）6-巯基鸟嘌呤2023/2/3（34）嘌呤核苷酸的抗代谢物2023/2/3（35）嘌呤核苷酸

的分解代谢2023/2/3（36）别嘌呤醇的结构及作用2023/2/3（37）嘧啶核苷酸的元素（原料）来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸2023/2/3（38）嘧啶核苷酸的从头合成2023/2/3（39）CTP的生成（图解）2023/2/3（40）两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较2023/2/3（41）脱氧胸苷酸的生成（图解）TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP2023/2/3（42）嘧啶核苷酸合成的调节（图解）20