儿童ITP诊疗进展jiangyi

儿童特发性血小板减少性紫癜诊疗进展北京儿童医院血液病中心吴润晖儿童ITP诊疗现状1965ShulmanetalITPplasmafactorisanIgGantibody确认免疫机制1975Dixonetal

IgGassociatedwithplatelet概述虽然既往有许多相关报道，但多为回顾性、病例数量较少，缺乏系统的前瞻性的大宗报道大范围的儿童ITP的工作协作组成立IntercontinentalChildhoodITPStudyGroup（ICIS）NORDIC地区协作组日本儿童ITP协作组等前瞻性、系统性、大样本进行有关ITP的调查研究现已逐步发表了一些相关的大宗病例报道概述常伴有前驱感染史ICIS2540名病人中50%：前21天、1-10岁占多数（60.2%），而<1岁，>10岁相对较少日本184例:41%，上呼吸道感染多见、疱疹、风疹、麻疹、EBV或CMV我院262例：63.0%，＜1岁78.1%有前驱史，以上呼吸道感染多见,疫苗接种7.3%、还有腹泻以及疱疹病毒、CMV、EBV、COX等常见病毒感染概述近年来疫苗接种后并发ITP的报道日益增多Black等：麻风腮疫苗后六周内ITP发病的相对危险度显著升高Neau等：乙肝病毒疫苗与ITP的相关性卡介苗、百白破、脊灰糖丸、乙脑、流感疫苗等我院7.3%：＜1岁居多，以白百破及脊灰糖丸多见，其次乙肝疫苗、乙脑及流脑疫苗疫苗相关性ITP发展类似于病毒或细菌感染，多呈一过性，能够自愈，不影响疫苗使用效果疫苗相关ITP临床及预后与病毒等前驱感染相关ITP无差异概述机制复杂：多认为是由免疫机制所介导GP与病原微生物间存在相同或相似的抗原决定簇，感染时机体产生的抗病毒抗体可与血小板膜抗原发生交叉反应抗病毒抗体与相应抗原形成免疫复合物附着于血小板表面——单核-巨噬细胞系统破坏病毒感染后产生的抗体为免疫介导的暂时性免疫反应——急性过程有前驱感染及疫苗接种史的患儿病程以急性型多见，无前驱病史病例较多发展为慢性/难治性ITP概述发病率

4-5/10万，常为一个良性疾病过程性别：<1岁、1-10岁、>10岁三组病人中男女比例逐步下降（分别为1.71、1.16、1.07）:年龄<1岁男性高发发病时血小板<20×109/L比例相同高发年龄：2-5岁（1-6岁）概述高发季节：ICIS报道春季到初夏是发病高峰，秋季发病最低1986年北京儿童医院对974例病人的统计调查结果相同起病时pt数量ICIS<20×109/L的严重pt减少多，约占80%左右NORDIC协作组:>50%pt<10×109/L

629 20*(3.2%) 150(23.8%) 459(73%)InitialPlateletcounts

<20x109/LBleeding: Severe Moderate Mild/None*1childwithfatalICHNumberofchildren(%)ICISRegistryII

n=1‘015出血表现AsphoAbstract2005概述临床出血情况大多数病人表现为轻度皮肤出血点只有3%的病人有严重的出血情况可能的原因是：此时外周血pt体积偏大——较大体积的pt有更强的粘附、聚集功能，代偿了pt减少造成的出血倾向因此：单以pt数量作为出血危险因素的判断是不准确的，更应该考虑临床出血情况临床过程多很平静没有严重的出血无论是否接受治疗，大多很快恢复正常。Bolton-Maggs报道：2周后>50×109/L>50%，4周75%。NORDIC协作组：1/21月内恢复，2/33月内恢复，6月时<20×109/L仅10%pt>20×109/L时间：6月91%、12月94%、18月96%疗效评定标准近期：有效：治疗后pt>100×109/L；显效：治疗后pt＞50×109/L，或较原水平升高值＞30×109/L，但未达到100×109/L，出血情况有好转；无效：治疗后pt未上升，出血情况无好转。1997年国内修订标准长期疗效评判治愈：出血消失，pt＞100×109/L，持续2月以上。好转：出血消失，连续3次pt＞50×109/L，或较原水平升高＞30×109/L，持续时间达2月以上者。进步：出血减轻，pt数有所上升，持续时间不足2月者。不良：未达上述水平。分型急性型：pt<150×109/L，病程≤6个月。反复型：经过治疗或观察后曾达到长期治愈或好转标准，但停止治疗后，pt再次下降低于等于原水平。慢性型：pt减少<150×109/L，病程＞6个月。难治性：经过常规提高pt治疗或经其他免疫抑制剂治疗或切脾治疗pt仍<30×109/L伴较严重的活动性出血，病程>3-6月。重型难治型：经过常规提高pt治疗或经其他免疫抑制剂治疗或切脾治疗pt仍<10×109/L伴严重的活动性出血，病程>3-6月。StandardizationofITP-ICISExpertMeeting2006

-DefinitionsofITPDiagnosis:

Bleedingandisolatedthrombocytopenia<150x109/LinanotherwisehealthyindividualPartial:RevoverycontinuousStage1EarlyrefractoryITP:

1.0-12weeks2.StageIIorIII(within2weeksafterintervention)3.exclusionofotherdiseasesRefractoryITP:

1.12-52weeks2.StageIIorIIIwithin2weeksafterinterventionChronicITP:

>52weeks,continuousStageI-IIIIntermittentITP:intervalsof>12weekswithoutITPRemitting-relapsingITP:intervals<12weekswithoutITPStandardizationofITP-ICISExpertMeeting2006

-StagingofITPstagesbleedingPltcountx109/LmanagementSkin/mucosaOtherbleedings1minor/mildNormallifestyleFewpetechiaeandsmallbruisesOccasionalepistaxis,stoppedbyappliedpressure

BuccalbloodblistersNootherbleeding>10-150Consentforobservation2ModerateTroublesomelifestyleNumerousnewpetechiaeandlargebruises(>5cmdiameter)Intermittentepistaxislongerthan15mindespiteappliedpressureIntermittentbleedingfromgums,lips,buccal,oropharynx,orgastrointestinal.

Hypermenorrhagia,hematemesis,hematuria,melena>10-20PunctualinterventiontoreachStage13Severe,lifethreateningExtensivepetechiaeandlargebruisesContinuousbleedingfromgums,buccal,oropharynx

Suspectedinternalhemorrhagia(brain,lung,muscle,joint,others)<10-20interventionStandardizationofITP-ICISExpertMeeting2006

-InterventionResponseRatesCompleteresponse:

>150x109/Lin2measurementswithin4weeksPartialResponse:>50x109/Lwithin1weekafterintervention,Stage1MinimalResponse:>20x109/Lwithin1weekafterintervention,Stage1

Noresponse:<20x109/Lwithin1weekafterintervention,StageII-IIIStandardizationofITP-ICISExpertMeeting2006

-ExclusionChecklistHistoryFamilialthrombocytopenia,immunedisordersCoexistingdisordersFrequentinfectionsRash,arthritisDrugsResponsesto“ITP”-interventionsTestsBloodsmear,reticulocytes,indices,FACSBonemarrowandstemcellculture,FACSUltrasoundabdomen,thorax-XR(organomegalies)SerologyofHepA,B,C,HIV,EBV,CMV/liver-andkidneyabnormalties/IgG/M/A,LDH,ANA,Coombs,CH50SevereBleeding诊断缺乏“Golden-standard”–Exclusiondisease仅有血小板减少而没有其他明显原因建议：病史、体检、全血细胞计数+外周血涂片，除外其他原因的血小板减少必要时进行相关特殊检查病史出血症状：类型、程度、时间、既往外伤性操作凝血情况前驱病史：近期（6周之内）病毒/暴露于病毒或提示免疫缺陷的反复感染；自身免疫性疾病症状药物:

引起血小板减少肝素、奎宁、磺胺、引起出血的阿斯匹林药物应用感染情况，其他系统症状危险因素：HIV感染，包括母亲的HIV状态血小板减少的家族史或血液系统疾病史儿童<6月，要询问围产期和母亲的病史合并状态：可以增加出血的生活情况，包括暴力和潜在的危险性活动查体出血症状：出血类型（包括眼底出血）、出血的严重度肝、脾及淋巴结；轻度的脾大可以出现于儿童，特别是婴幼儿，估计10-12%，中重度脾肿大可以基本否定ITP诊断感染表现提示先天性疾病的畸形状态，包括骨骼异常、耳聋血常规同ITP诊断一致：血小板减少，血小板形态正常/较大，应无巨型血小板（RBC）RBC形态正常WBC形态正常同ITP诊断不一致明显的巨大血小板。红细胞破碎、多形、嗜多染（除非是对出血的反应），巨大、有核的红细胞。白细胞增加或减少，伴幼稚或不正常的细胞（然而在儿童ITP中异常淋巴细胞和嗜酸细胞可以看到）。骨髓穿刺一致观点病史、查体、全血细胞计数计外周血涂片都支持ITP诊断，且开始治疗应用的是IVIG（IVIG对骨髓没有影响），则不需要作，如果需要应用激素则需先进行骨穿检查来除外其他疾病如白血病、再障，如果对常规ITP治疗2-3周无效，特别是对激素治疗无效时，必须进行骨穿检查。我们的经验是应用激素前或对诊断尚有疑问时一定先进行骨穿检查血小板抗体目前应用的三种方法血清特异抗体检测免疫荧光法——均没有足够的敏感性和特异性血小板特异膜糖蛋白（IIb/IIIa,Ib/IX）抗体测定：敏感性50-65%，特异性：90%某些非免疫性亦可增高：如败血症、AA

dosenotassistinthediagnosisPAIgG升高缺乏特异性文献例数敏感性

%特异性

%Brigtonetal.Blood.1996;88:194前瞻对照1587426Warneretal.BrJHaematol.1999;104:442前瞻对照817819血小板抗体MAIPA能区分免疫性和非免疫性血小板减少，有助于ITP诊断。——————————————————前瞻性研究 例数阳性率特异性—————————————————————Brightonetal 81 49 78Warneretal 81 66 92McMillanetal 282 56 93__________________________________________

Brightonetal.Blood1996;88:194-201 Warneretal.BrJHaematol1999;104:442-447 McMillanetal.JThrombos

Haemostas;2003;1:485-491血小板抗体鉴别诊断排他性诊断：排除其他周围性血小板减少有时出血点、瘀斑出现时间更长，超过数周、月，就要警惕先天性疾病有可能引起类似ITP症状的先天性疾病年幼儿（生后数月内）WiskottAldrichsyndromeBernardSouliersyndrome其他年长儿FanconianemiaVonWillebrand’sdiseasetypeIIB严重骨髓疾病-ALL,AA鉴别诊断在年长儿（>10岁）更易发生慢性ITP，要注意其他伴随血小板下降的自身免疫性疾病，特别是SLE和抗磷脂综合征，应加入相关检查在HIV感染的儿童，可以血小板减少为首发症状在急诊和ICU病房：当幼儿首诊时有出血点和瘀斑，常要同脑脊髓膜炎和非意外伤害鉴别出血历史ITP先天性1、出血/紫癜何时发生最近长期2、是否全身健康状态有改变？有无3、在轻微创伤、月经期、外科手术时是否有过度的出血？无有4、家族成员是否有血小板减少或过度的出血？否是5、是否既往血小板体积正常？是否6、是否对治疗有效（激素、IVIG、抗-D、切脾）？有（80%）不同/小7、是否对血小板输入有反应？反应不良/生存短反应好/生存正常ITP和先天性血小板减少的区别

中心性

外周性:ITP?评价血小板减少血小板的形态和体积可提供的临床情况?无上述临床情况:骨髓检查感染药物DIC,消耗自身免疫性疾病新生儿期…再评估如果病情未达显效标准，至少病程每半年需要重新评价原ITP的诊断是否正确。治疗-初治病人“观察和等待”政策>80%AITP无明显出血症状---不需提升pt的治疗——观察数周-数月；范围：血小板20-30×109/L+没有出血/>30×109/L，无症状或仅有轻度皮肤出血点。理由：观察而不治疗，30-70%可以恢复：在3周之内血小板数达50-100×109/L；虽应用IVIG或糖皮质激素恢复可更快，但没有数据说明对并发症的发生和病死率方面有何影响。当有临床症状改变时有必要重复检查血常规建议：急性ITP仅有轻度出血表现可以“等待”治疗，而不过度考虑血小板数量，全血细胞计数诊断后每7-10天进行一次ITP患者血小板安全值口腔科检查： ≥10×109/L拔牙/补牙： ≥50×109/L小手术： ≥50×109/L大手术： ≥80×109/L正常经阴分娩 ≥50×109/L 剖腹产： ≥80×109/L对必须服用阿斯匹林、华法林等抗凝药患者，应使其血小板计数维持在50×109/L。常规治疗-糖皮质激素强的松常规剂量是1-2mg/kg.d,14d，明显提高血小板，较不治疗稍快因有明显副作用，无论血小板计数如何，最长应用时间为2-3周小剂量0.25mg/kg.d,21天，也可提高pt大剂量4mg/kg.d,7d,减量至21天，53例病人随机对照，pt>50×109/L中位数时间IVIG2d,HD-pred4d,不治疗16天常规治疗-糖皮质激素HD-Methylprednisolone(HDMP)一项22名病人的研究：7天疗程(30mg/kg,3d,20mg/kg4d)提示所有病人在7天时pt都达>50×109/L，每疗程如果在第30天时pt<20×109/L重复一次，共6疗程其他研究显示HDMP同IVIG一样有效2项研究显示两者联合有效，但缺乏对照常规治疗-糖皮质激素最近，欧美的权威学者推荐大剂量Dex冲击治疗与泼尼松治疗均可作为慢性ITP患者的初始一线治疗。Georgeetal.NEngelJMed2003;349:903-905Cinesetal.Blood2005;106:2244-2251Cinesetal.AnnuRevMed2005;56:425-442脉冲式HD-dexmethasone在儿童暂时治疗时有效，但长期缓解率并未提高研究显示对CITP使78%缓解，但有3/11的不可接受的副作用，不作为一线治疗常规治疗-糖皮质激素短疗程足够，且副作用轻微长疗程带来较多副作用，应该在<2-3周停药或减量，反对根据pt数量将进行的剂量调整，因为容易过度用药常规治疗-IVIG>80%病人有效，时间比激素和不治疗短但昂贵、有伤害性、维持时间短：仅用于对激素无效、活动性出血或需要外科手术的急诊病人仅有皮肤出血的病人不适合在72%病人有副作用，常见严重的头痛输血传播病毒血小板输注唯一指标：有威胁生命的出血由于体内抗体的破坏而无效输注此时应该同时应用IVsteroids+IVIG，保证最大限度地提高血小板和阻止出血建议：pt输注应于ICH或威胁生命出血时，要比骨髓抑制时的需要量大，同时进行免疫抑制剂治疗。CITP/RITP/SCITPCITP>50%病人在6-12月内缓解，其间处理pt减少的方法同AITP<10岁诊断后自行缓解似乎终将发生，可“期待”>10岁的儿童，特别是女性，更可能成为，女孩CITP进入成年又减轻的趋势CITP，治疗方法同成人，大多数除非外伤、手术时不需要特殊提高pt治疗CITPpt持续<10×109/L常有容易瘀斑或青紫——慢性严重ITP（CSITP），估计年发生率在1/250万，多数治疗困难。严重的出血发生率0.5%，pt<20×109/L没有对这些病人治疗的最好的时间和方法应该遵循标准：治疗是否有效、是否比不治疗带来更大好处、是否让孩子感觉更好建议：CITP儿童常不需要积极治疗，但应常规随访，在有外伤时需要积极就诊CSITP治疗是难点，需要治疗并长期随访，严密观察治疗新理念1、保证pt数量在安全水平（>30×109/L或>20×109/L）2、治疗威胁生命的出血

而不是强求血小板数量达到正常或轻度减少水平，特别应避免过度治疗长期大量应用激素可以看出，对CITP/RITP的治疗目的是避免严重出血，其次是控制一般出血，因为pt减低的程度与出血的严重程度并不完全平行

——不能将pt数量作为决定治疗与否的唯一指标治疗目标是使pt维持在安全水平，从而防止严重出血的发生。治疗策略治疗原则1、治疗必须权衡疾病的严重度与治疗的危险性2、许多治疗需要同时加用激素来保持血小板数量，如果治疗有反应，则逐渐减少激素用量3、在治疗期间如果病人出现严重的粘膜出血则立即开始急症治疗ITP治疗

ITP患者血小板计数的安全值---治疗的底线初始治疗常规剂量强的松vs

大剂量地塞米松IVIgG

vsAnti-D二线脾切除非常规治疗DanazolVCRvsVDSCTXvs

AzaCSAvsMMFHPeradicationTPORituximab

一线用药-糖皮质激素强调“合理”CITP常对常规激素治疗无反应或反应不完全足量激素>4周（没有感染等诱发因素）仍未达到显效水平，则宣布激素无效，不应重复使用。使用中如果有效果，则建议早期快减，后期可根据具体情况较慢减量：建议早期对半减量，在血小板有明显下降趋势时开始缓慢减量，总疗程小于半年（尽量缩短总疗程，尽早小量应用激素）一线用药-糖皮质激素如激素不能完全减量，但低剂量如强的松1.25-2.5-5mg/天（根据年龄不同）可保持血小板于安全水平，则本剂量可长期使用。如不能保持低水平激素应用，则需考虑加用其他药物，环胞菌素或硫唑嘌呤常首先考虑，在血小板稍稳定后开始激素减量。如病程<6月，常规治疗无效，患儿病情严重：血小板<10×109/L伴严重的活动性出血——重型难治型ITP，则治疗可以同慢性难治型ITP。ITP患者强的松治疗4周无效，为避免副作用应快速减量停药。Guideline.BrJHaematol2003;120:574-596 GeorgeJN,etal.Blood1996;88:3-40一线用药-IVIGIVIG对ITP都有快速升高血小板的效果，常应用于CITP/RITP病人急性出血期，可在24小时之内可改善出血情况，但作用短暂，仅持续几天至几周<10%的CITP,重复使用IVIG可使pt稳定于>30×109/L副作用常见（15-75%）但轻微，包括头痛、背痛、恶心、发热、无菌性脑膜炎等建议：0.4g/kg,每2-8周一次脾切除尽管脾切除治疗ITP已应用于临床超过80年，但尚存在些许疑问：脾切除后ITP患者维持缓解的时间？ITP患者脾切除术并发症发生率及病死率？45例随访时间60月以上患者的疗效近期疗效远期疗效CR30(66.7%)22(48.9%)PR

8(17.8%)

5(11.1%)复发------11(24.4%)NR

7(15.6%)

7(15.6%)EurJHaematol2005;75:424-429脾切除在儿童脾切除少，由于长期随访提示在诊断15年后仍有自发缓解发生，因此6-12月的pt减少不能作为切脾的指标ITP的死亡率很低（<1:500），但切脾相关死亡在1.4-2.7%：致命的爆发感染切脾的理由：严重影响生活质量、月经出血过多或威胁生命的出血，严密注意败血症建议：切脾在儿童很少被提示，仅在威胁生命出血及慢性未缓解及严重ITP持续>12-24月，提示有严重生活质量影响时脾切除约72%的病人在切脾后达到完全缓解存在问题：(1)切脾是创伤性的外科手术，特别是对年幼儿，摘走了一个重要的网状内皮系统器官，切脾后发生的致死性败血症的死亡率与ITP的颅内出血（ICH）的发生率不相上下：儿童ITP发生ICH为0.1-1.0%,切脾后发生致命的感染暴发为15%,由切脾带来的死亡率为1%。(2)如前所述，儿童有自行缓解可能，(3)IVIG和抗Rh-D的应用可迅速提高血小板数量帮助病人度过危险期从而推迟或避免了切脾，(4)一项研究随访了切脾后缓解情况，发现切脾一年后缓解率开始下降，这样就对切脾的远期效果提出质疑？脾切除适应症英国儿科血液组1992年公布的标准：pt持续减低，距初次诊断后>6月，最好>12月，除非有严重的出血可在<6月内进行。1996年ASH公布的标准：儿童ITP诊断后>12月伴出血症状和pt<10×109/L（3-12岁）或10-30×109/L（8-12岁）选择切脾，且对初步治疗（IVIG，激素）仅短暂起效且无切脾禁忌，反对在急诊和危及生命的出血时的传统急诊切脾方法。脾切除有一些指标被提示与切脾预后有关(1)血小板对激素或IVIG有反应则切脾容易成功(2)铟111标记的血小板被破坏与切脾成功相关—pt在脾破坏者(3)血小板破坏原发于脾效果好于原发于肝脾切除建议如果手术技术允许，尽量选择腹腔镜好处在于：减少手术创伤、减少术后疼痛、良好外观、提早出院（多数<48小时），术后7-10天可恢复正常活动术中脾静脉结扎后10-30分钟pt即上升，术后4-14天达高峰（300-900×109/L），持续几周，于4-8个月缓慢降至正常。而脾照射、局部脾栓塞有较多的副作用。脾切除术前处理：-对pt<30×109/L的病人，术前应用激素/IVIG/抗Rh-D来将血小板数量提高到>80×109/L减少术中和术后的出血。-切脾前至少两周病人应接种嗜血流感杆菌B、肺炎双球菌和脑膜炎双球菌疫苗。脾切除术后处理：-术后的青霉素预防建议用到>5岁及术后1年，某些医生建议预防到成年-此种病人须小心评估发热并在紧急情况下应用静脉抗生素治疗新理念：

自身免疫调节

免疫靶向治疗

抗幽门螺旋杆菌感染幽门螺旋杆菌感染病原菌清除治疗：清除幽门螺旋杆菌的治疗可以治疗慢性ITP，作用在于下调了增高了免疫应答。年份作者ITP患者(n)HP感染(n)参与HP治疗(n)HP治愈(n)PLT有回升(n)随防期中位数(月)合并常规治疗1998Gasbarrini[意]181111884.0是2001Emillia[意]3013131268.33否2001Jarque[西]56403223332.0否2002Veneri[意]352516151111.7否2002Kohda[日]562727211214.8是2003Ando[日]615029271611.02004Michel[美]74161514111.5是2004Veneri[意]212121191418.1否2005Inaba[日]352525251120.3否2005Stasi[意]1376452521725.0是年份作者ITP患者(n)HP感染(n)参与HP治疗(n)HP治愈(n)PLT有回升(n)随防期中位数(月)合并常规治疗2005李红华等171313118否2005吴隼等1612121282.0否2005刘南118674343276.0是李红华,达万明.抗幽门螺杆菌治疗对慢性特发性血小板减少性紫癜患者疗效观察.中国实用内科杂志2005；25:909-10.吴隼,贺立山,李志英.根除幽门螺杆菌治疗难治性特发性血小板减少性紫癜疗效观察.中国误诊学杂志2005；5:1699-1700.刘南.特发性血小板减少性紫癜患者抗幽门螺杆菌治疗临床分析.《临床荟萃》2005；20:1279-80.幽门螺旋杆菌感染Michel等收治72例ITP患者，16例（22%）HP(+)，14/16例患者抗生素治疗后HP得到根治，仅1例患者HP根治后血小板明显上升，随访11.5月，0/14例患者有效Micheletal.Blood2004;103:890-896幽门螺旋杆菌感染

儿童的情况没有报道但儿童更需要注意并发感染的存在，积极抗菌、病毒治疗更为有效免疫靶向治疗Disturbedself-nonselfrecognitionDisturbedimmuneresponseAutoimmunityActivationofPhagocytosis/ComplementT-cellactivationAntigenPresentationAPCTBRESDisregulationofApoptosisB-cellstimulationImmuneresponse免疫靶向治疗ImmunomodulationofdisturbedimmuneresponsebyIVIG,Anti-D,Cyclosporin,Anti-CD20

andothersTargetedModulationAPCTBRESImmuneresponseModulationofPhagocytosisComplementApoptosisInhibitionofT-cellsandsignall