偏差处理培训

偏差处理培训目的了解GMP对偏差的要求；增加基层管理人员对偏差的认识；建立基层管理人员识别偏差的意识和能力；增强基层管理人员对偏差所采取整改的能力；根据培训知识，在日常生产中开展偏差处理。2010版GMP关于偏差的要求第一百九十五条应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。

第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。——我公司对返工的产品做稳定性考察的必要性。

第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。

企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。

第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。

偏差“偏差”定义：2010版GMP没有给出明确定义，但对偏差有描述：第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。

企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。

在ICHQ7A中有明确定义：“偏差——偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况。”1.“标准”：指各类质量标准、检测标准方法；在我公司，因标签采用批准的模板印刷，所以如印刷标签/打印标签与批准模板不一致时（客户指定除外，属于非标类标签），也属于偏离标准的偏差，这里的标准是狭义的概念。2.“程序”：指生产类活动文件（即生产操作SOP）和非生产类活动文件（如仓储管理、标识管理等与质量管理有关SOP）；3.“偏离”：并未对偏离的程度大小做明确规定，因为只要偏离标准和程序就是偏差，偏离程度的大小与是否为关键偏差没有任何关系。注：程序和标准一般都应相结合出现，可以说没有标准就谈不上偏差，这里是广义的标准。例：在下面两个条件下判定偏差：a.程序规定每5天清洁一次，清洁时要用干燥的洁净抹布等；这里的“5天”和“干燥”就是标准（广义概念）；b.程序规定定期清洁，清洁时用抹布等；问题：QA上周一检查时某设备内表面有物料残留/水迹，本周一检查该设备内表面又发现有物料残留/水迹，经询问调查发现从上周一至本周一期间根本没有做清洁或使用湿抹布进行擦拭。4.如果企业在程序中对生产过程中可能出现的不同正常情况及其预先确定的操作方法进行了描述，则此种情况的出现就应视为正常操作的一部分，即不属于偏差。例：a.我公司DHA和ARA毛油在水花碱炼完成后，进行水洗时有时会出现乳化，需要用盐破乳；b.辅酶Q10碱洗水洗过程分层时发生少部分乳化或中间层偏多等；c.发酵过程中起泡现象。5.有效识别、调查偏差的前提培训——所有与生产、质量相关的人员都应当接受偏差管理的培训；经验——对生产环节的熟悉程度和对生产工艺的熟悉程度。“如何理解”，例如：a.质量保证部在进行51-140401批辅酶Q10产品放行时，发现两个浸膏（一）记录中的收率分别为77%和82%，而该批记录中没有任何关于偏差的记录。由此可以判定现场员工和车间管理人员不知道：物料平衡超标属于偏差。6.偏差等级GMP对偏差等级划分层次不做规定，可以是Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类，可以是重要、中等、微小；也可以是重要、次要。注意：偏差分类标准漏洞，例如：一些企业将偏差分为重要偏差和次要偏差，并做简单定义：重要偏差：与产品质量相关的偏差，对产品质量有影响；次要偏差：与产品质量无关的偏差，对产品质量没有应影响。但现实中经常会出现可能对质量有影响但无法证实的情况，这些企业为了回避调查，将这些偏差统统列为次要偏差。我公司偏差划分——文件《偏差处理程序》（编号：KWS02ZL0916）关键偏差：违反法规或公司质量政策；危及产品安全及产品形象；导致或可能导致产品质量受到某种程度的影响，以至产品整批报废或产品收回等后果。中等偏差：导致或可能导致产品质量受到某种程度的影响，造成返工、重新加工等后果；严重违反SOP事件。微小偏差：不会对产品的质量、安全、有效性产生影响的事件。例如：关键偏差——投错误的料、已完成包装的标签内容与产品不一致等；中等偏差——投料量错误（未导致不合格或不是导致产品发生不合格的根本原因）、物料不平衡、中间检验数据丢失导致记录无法填写、中间产品不合格、产品标签描述内容不全、收率等；微小偏差——样品标识丢失、使用前发现仓库送了错误的物料、生产现场不够清洁、定点定置（本区域不该出现的出现了）等。7.其他辅助分类除了根据偏差对产品质量影响程度进行分类外，还可以建立其他的辅助分类系统，便于员工对偏差的识别，如：分类号偏差分类示

例01产品污染和交叉污染例如产品中引入了外来杂质02中间控制缺陷中控项目检查超出标准要求03人员偏差例如调换岗位时未经培训考核即上岗、人员操作不规范等。04设备/仪器故障例如生产中设备故障停机；例如仪表超出校准有效期05物料偏差例如使用原辅料、包装材料时发现异常情况06生产工艺偏差例如工艺参数超出预定范围分类号偏差分类示

例07生产环境偏差例如洁净区压差超出范围08物料标识偏差例如漏贴标签或贴错标签或标签实用数与领用数发生差额09检验室偏差例如标准溶液超出有效期10计算机化系统偏差例如基础数据设置错误11质量状态管理偏差例如错误的放行动作12追溯性偏差例如生产过程中物料追溯有所缺失13未遵循与质量相关文件规定例如违背了某个管理程序14变更控制偏差例如更换直接接触产品的垫片材质未走变更程序15记录填写偏差例如事后修改工艺参数或时间的。16以上没有提及的其它偏差—8.偏差处理流程偏差发现偏差产生时，首先要识别是否为偏差。确定为偏差后，现场发现偏差人员立即填写偏差调查记录，并将真实情况报告部门管理人员和质量管理部门。“立即”——GMP没有明确规定，企业结合生产来确定，我公司规定要从发现偏差起一天之内。紧急控制偏差发现人员发现偏差时采取紧急处理，时间允许的话须将应急措施报偏差发生部门负责人和质量管理人员，经同意后采取应急措施，处理人和质量管理人员需在现场记录进行签字确认，同时质量管理管理人员需判定偏差分类。“时间允许的话”——针对突发性的偏差。原因分析出现偏差部门应对偏差的根本原因进行调查分析，必要时组织相关部门人员进行调查，调查过程应有质量部门的监督，填写偏差处理调查记录，并经部门负责人签字后交质量保证部评估。评估识别出根本原因后，对偏差影响进行评估，评估一般从两个方面：1.对产品质量的影响，包括但不限于：对当批产品影响和对其他批产品影响，甚至已销售批次影响等；b.对质量管理体系影响，包括但不限于：对验证状态的影响；对上市文件/注册文件影响；对客户质量协议影响。提出纠正预防原因调查清楚后，偏差发生部门应提出纠正行动和预防措施。如到时限未查明原因，应形成一份中期的报告或小结。偏差报告直接说明四个描述：1.事故是什么；2.调查实施了什么并确定或可能有关的原因是什么；3.结论是什么；4.纠正和预防措施是什么。跟踪归档质量部门人员跟踪问题的处理情况和纠正预防措施的执行情况，直至完成，记录存档于质量部门（有些偏差是直接存放于生产部门，不需要进行调查的）。偏差调查记录保存期限——不低于产品有效期，具体偏差调查处理记录保存时限与相关批记录保存时限相当，我公司：有效期后一年。9.偏差调查的必要性相关法规要求：FDA(21CFRPart211Section160&192)：任何未解释的偏离或是批失败或是其中某项不能符合质量标准需彻底调查。不管此批是否被放行，调查需延伸到产品的其它批次或是其它可能有关的产品。EU(GoodManufacturingPracticechapter1.3vi;5.15,5.56):任何显著的偏离都应完整记录及进行调查；ICH（Q7Achapter2.16and2.50)：任何源于建立规程有关的偏差都必须进行解释，还应回顾包含所有关键偏差及相关调查。解释：关键偏差必须调查，所有其他的偏差需要记录和解释。所以不符合要求就必须记录和解释。如果这个不符合要求的物料是中间产品、原料药那么当然需要调查。2010版GMP：二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。记录—记录的准确程度直接影响偏差调查的准确性。报告—任何偏离操作规程的情况需要报告和记录。报告对象：主管部门/人员和质量管理部门。上报—可能对产品有潜在影响需要上报，潜在影响对象：1.主要指产品质量、疗效和安全性方面；2.确认/验证状态；3.注册批件有关的。每个员工都可以报告偏差，QA确定是否需要进行偏差调查；需要上报的偏差：a.可能影响产品质量、纯度或活性（GMP相关）；b.可能影响注册文件（注册相关）；c.可能影响验证/确认装填；d.违反GMP，如交叉污染、混批、违反SOP；e.可能影响制剂产品放行销售；f.可能有代表性的违反现行GMP；g.可能影响已放行批次，如放行决定不合理或失效；h.可能对生产工艺有持续性影响，如设备故障/异常。可能的引起原因：不符合确定或批准的工艺；不符合确定的质量标准；不符合公司SOP或现行GMP；不希望或非预期的事件发生等。10.偏差案例案例1（关键偏差）2013年08月美泰科技公司投诉我公司61-130601批DHA产品中有4瓶内包装所贴标签为ARA，其它外标签和内标签都为DHA藻油；调查描述：经查61-130601批DHA藻油生产记录确定该批DHA藻油于2013年6月9日包装，当天内包装人员为张娟芳、托娅；外包装人员为：魏晓娟、张海君。

经与相关人员查询确定：H车间包装人员根据61-130601批的包装总重量去质量保证部领取了DHA成品外售用的印刷标签（内标签和外标签），并根据即将包装的DHA信息打印了相应批号和生产日期以及重量，打印完毕后便将标签交给质量保证部齐学良进行复核，复核后交给洁净区包装人员使用张贴，张贴流程：内包装标签由内包装操作人员张贴，外包装标签由外包装人员张贴，内包装结束后，经传递窗传出，再由外包转人员装箱、封箱，之后便入库、发货。分析：1.人员：a.质量保证部齐学良发放DHA印刷标签时根本没有检查标签内容，特别是最基本的产品名称都没有核对；只是按照包装重量和规格计算了将要发放标签的数量，发放标签时只数了一下数量；b.包装人员领用标签时也只核对了领用数量，没有检查标签内容，且往标签上盖生产日期、重量、批号等内容时也未查看标签内容；c.质量保证部齐学良在印刷标签盖字后根本没有进行复核或只复核了数量或盖字内容，对于标签的其它内容根本没有查看；d.内包装人员在贴内标签时，根本没有检查所贴标签是否正确，e.外包装人员在将已完成内包装的DHA油装入外包装箱的时候也未对内包装标签进行复核。2.标签管理：a.质量保证部QA存放标签不合理，将DHA和ARA标签存放在同一柜子内，且对每种产品标签的数量没有控制，发放时未逐一核对标签内容；b.经调查本批DHA油采用的标签为印刷标签，查库存DHA和ARA印刷标签分别都有DHA和ARA产品名称区别，但两种标签除了产品名称有区别外，其它颜色、文字内容、使用说明等都一样，如操作人员不注意产品名称，那么极易导致混淆。c.《标签、说明书的设计、审批、制作、检查程序》（编号：KWS02ZL0902）、《

H车间内包装操作程序》（编号：KWS02SC6013）以及《

H车间外包装操作程序》（编号：KWS02SC6014）已明确要注意检查标签内容的符合性，但各责任人员没有按要求执行。总结：本次标签偏差主要原因有以下三个方面：a.从QA至包装人员对标签管理意识不到位，未按程序执行；b.QA的标签管理存在问题，未分品种管理，也未控制各品种标签的进出数量；c.标签设计存在缺陷，除了产品名称外，其它内容、色泽都相同，在发放、使用过程易造成混淆。纠正和预防：1.根据标签管理要求对QA和包装人员进行考核与培训；2.修订相关程序文件，建立标签存放、领用、审核及使用检查记录，明确规定不同品种标签应单独存放并标识清楚，同时对标签的数量进行控制，明确领用人、复核人、使用人的检查内容，并填写领用、检查记录；3.重新设计标签模板，不同品种标签颜色做明显区分。此外：2013年10月21日美泰科技公司投诉61－130901批DHA油：发现两桶DHA油外纸箱贴的是ARA标签，但打印的是DHA油批号，内桶也是粘贴ARA标签打印DHA批号，还是用旧版颜色和内容相似的标签。2013年11月20日，72-131003批ARA油：2kg，规格1kg/瓶*2瓶/箱，仓库发现箱子内有1瓶DHA和1瓶ARA，经查该批ARA包装同时还包装了2kgDHA藻油，且规格也为1kg/瓶*2瓶/箱，最后确定DHA油箱子内也是1瓶DHA和1瓶ARA，即两瓶互换——根本原因：不做清场。案例2（中等偏差）2013年8月2日发酵罐AR304内AJ130759-1批发酵液糖水补多了。调查描述：2013年8月2日11:30左右，A车间消毒工告知值班室一名员工糖水管路消毒完成，需要调整补糖水阀门，由于正值中午吃饭时间，值班室只剩一人在操作，该值班人员在电脑上查看后，对AR301、ARA302、AR303有进行调整，AR304没有显示糖水流量，就没有对AR304进行调整，实际是流量超过上限没有显示，该员工吃饭期间，其他吃完饭回来的员工也没有调整糖水流量，该员工吃完饭发现AR304补糖水阀门未关闭，此时糖水已经补多。分析：1.补糖水系统补糖水流量超过上限不显示流量，让人误以为没有流量；2.管理方面a.消毒工交接值班室的时候，没有建立任何交接记录，每次消毒不只一个罐，值班室人员也不可能都记住；b.可能是人员安排问题：中午吃饭应当至少安排1人留守，轮换吃饭，如果是轮换吃饭，此条不计。3.人员a.可能是当事人对系统不是很熟悉，不了解流量超标不显示的情况；b.当事人检查不到位；c.当事人去吃饭的时候，当时在岗的值班员没有检查补糖水阀门或也不知道流量超标不显示的情况。总结：本次偏差产生主要有下几个原因：1.补糖水流量超过上限不显示流量，让人误以为没有流量；2.消毒工交接值班室的时候，没有建立任何交接记录，每次消毒不只一个罐，口头交接的话，值班室人员也不可能都记住；3.可能是人员安排问题，当事人去吃饭无人在监督。4.可能是当事人对系统不是很熟悉，不了解流量超标不显示的情况；5.当事人检查不到位；6.当事人去吃饭的时候，当时在岗的值班员没有检查补糖水阀门或可能也不知道流量超标不显示的情况。纠正和预防：1.按照发酵配比，根据补多了的糖水量，按比例添加其它原辅料，便于发酵正常生产；2.重新设置补糖水流量上限，增加报警系统，流量达到上限提示；3.建立消毒交接记录，在记录中明确消毒后需要调整的内容；（实际：建立确认记录，由值班人员对管道消前、消后进行检查确认）；4.消毒工消完毒后将补糖水阀门调整为一半的开度；5.中午吃饭应当至少安排1人留守，轮换吃饭；6.根据检查制度和计算机控制系统设置对值班岗位所有人员进行培训。本偏差最核心的纠正和预防措施：1.处理糖水超标的发酵液；2.补糖水流量上限报警或提示；3.重新设置计算机系统后对值班室人员进行培训。案例3（避免或减少偏差发生次数的有效方式——整改是否合理）某企业进行GMP检查时发现：（1）20140401批原料A第一次入厂的IR（红外）图谱对该批原料第二次和第三次的来料进行放行；（2）20140401批成品已经被放行，查该批成品检验记录发现没有IR（红外）图谱，而该产品质量标准有要求要进行IR鉴别；（3）查看20140401批成品的HPLC（液相）打印图谱，发现与其有关的电子原始数据已被实验室人员修改。企业提供整改措施：a.要求对原料A每次入厂都进行IR鉴别检查；b.补齐20140401批成品IR图谱，同时检查其它已放行检验记录是否都有IR图谱，采购一台电脑用于储存IR原始图谱，便于后续的核对检查，并将负责20140401批放行的QA调整到别的岗位；c.已请HPLC厂家人员重新设置了HPLC图谱打印要求，修改图谱有增加相应的电子签名，确保修改图谱有记录。企业的整改是否合理，为什么？整改措施不合理的原因：对偏差及产生原因的认识不到位1.程序问题a.原料入厂检验程序就不规范，明确原料每次入厂都要检验，即使同一批次原料粉多次入厂，也要每次检测；b.原辅料放行程序不规范，没有明确检查的内容；c.成品检测程序可能不规范，可能没有要求每批成品按照质量标准做IR鉴别/全项检测；d.成品放行程序不规范，没有明确检查的内容；2.人员意识与管理问题a.放行、检验、原始数据、图谱等各种记录复核存在问题；b.质量受权人、QA不清楚成品和物料放行的要求；c.质量部门对原料、成品放行检查不到位；d.QA也不清楚GMP对于原料入厂检查的要求；e.培训不到位；f.通过整改可发现质量部门对软件验证认识不到位；正确的整改措施：a.完善原料入厂检验程序，明确入厂原料的检验要求；b.完善成品检测程序，明确要求每批成品按照质量标准要求进行全项检测；c.根据GMP要求完善原辅料、成品放行程序，明确放行需要检查的内容和职责；d.完善记录、图谱管理程序，明确记录复核要求，特别是涉及原辅料、成品放行及生产关键操作的复核要求，同时明确电子原始数据修改权限及电子签名要求（明确电子数据备份要求，此条不写也行，但可能导致继续整改）。e.根据GMP对原辅料、成品放行和检测要求、修订后的原料和成品放行程序以及修订后的原辅料入厂检验、成品检验程序以及修订的记录管理程序对质量受权人、QA、检验员及涉及的相关人员进行培训；f.重新设置HPLC电子数据，对涉及HPLC系统操作的每个检验员设置权限及对应的电子签名；g.对重新设置的HPLC系统进行验证，验证合格后投入使用。案例4：我公司2013年QC1308034批二次浓缩物因配制的洗脱剂不合格导致UP3不合格，偏差记录中显示所采取的整改措施：a.根据洗脱剂配制程序对操作人员进行培训；b.二次浓缩物进行返工处理；最关键的：配制洗脱剂后应当进行检测反而没有执行。员工只是按照不同回收溶剂的各自检测结果进行配制，而这种溶剂在回收过程中本身在不停进行混批。11.调查调查对象：人员、物料/成分、设备、