2022三阴性乳腺癌的精准治疗进展

2022三阴性乳腺癌的精准治疗进展（全文）乳腺癌已成为全球第一高发癌症，我国每年新发乳腺癌患者416371例，占全球新发病人数18.4%，而我国乳腺癌发病率仍呈上升趋势。根据乳腺癌细胞ER，PR和HER2的表达分为不同的分型，其中三阴性乳腺癌（TNBC）指的是ER、PR和HER2均表达阴性的乳腺癌。三阴性乳腺癌大概占所有乳腺癌人群的10%~15%。因缺乏相应的治疗靶点，相比其他亚型乳腺癌预后往往较差。三阴性乳腺癌的分型随着精准治疗的不断深入发展，根据其基因表达特征进行分类，TNBC可以分为六种亚型，免疫调节型（IM）、管腔雄激素受体型（LAR）、基底样1型（BL-1）、基底样2型（BL-2）、间充质型（M）和间充质干细胞样型（MSL）。三阴性乳腺癌的分子亚型BL-1型高表达DNA复制和修复的相关基因，而BL-2型高表达生长因子信号传导相关基因。IM型高表达与免疫过程相关的基因，如NK细胞通路、TH1/TH2通路、炎症因子信号传导、B细胞受体（BCR）和抗原加工等相关基因。LAR型高表达雄激素受体及其调节途径的基因。此外，MSL型和M型均高表达与细胞外受体相互作用、细胞运动和细胞分化途径相关的基因。但与M型不同，MSL型低表达紧密连接蛋白（claudins）。Lehmann等研究发现IM型和MSL型TNBC中的转录物分别来自肿瘤浸润淋巴细胞和肿瘤相关的基质细胞，因此又可以将TNBC重新分为BL1型、BL2型、M型和LAR型四种亚型。三阴性乳腺癌的治疗进展1、免疫检查点抑制剂相比其他亚型的乳腺癌，三阴性乳腺癌具有更高的肿瘤突变负荷和肿瘤微环境中更多的免疫细胞浸润，提示其可能从免疫治疗中获益。Impassion-130是第一项免疫检查点抑制剂（阿特利珠单抗，靶向PD-L1）用于晚期三阴性乳腺癌的III期注册临床研究。该研究将晚期一线三阴性乳腺癌患者（451例）按照1:1比例随机，试验组接受阿特利珠单抗联合白蛋白紫杉醇，对照组接受安慰剂联合白蛋白紫杉醇。随访结果显示，ITT人群两组中位PFS分别为7.2个月和5.5个月；HR，0.80，p=0.2。在敏感性人群（PD-L1阳性）中，两组中位PFS分别为7.5个月和5.0个月（HR,0.62,p<0.1）。研究结果提示阿特利珠单抗似乎可以改善三阴性乳腺癌患者的预后，也基于此项研究FDA批准了阿特利珠单抗晚期三阴性乳腺癌敏感人群的适应症。但是，Impassion-131研究并没有重复上述结论。Impassion-131研究将晚期一线三阴性乳腺癌患者（651例）按照2:1比例随机，试验组接受阿特利珠单抗联合紫杉醇，对照组接受安慰剂联合紫杉醇。随访结果显示，ITT人群两组中位PFS分别为5.7个月和5.6个月；HR，0.86。在PD-L1阳性人群中也没有得到阳性结论（HR，0.82,p=0.2）。基于上述矛盾的结果，FDA又撤销了阿特利珠单抗晚期三阴性乳腺癌的适应症。KEYNOTE-355研究将晚期一线三阴性乳腺癌患者（847例）按照2:1比例随机，试验组接受帕博利珠单抗（靶向PD-1）联合化疗（白蛋白紫杉醇，紫杉醇或吉西他滨加卡铂），对照组接受安慰剂联合化疗。随访结果显示，ITT人群两组中位PFS分别为7.5个月和5.6个月；HR，0.82。在敏感性人群（PD-L1CPS>10）中，两组中位PFS分别为研究结果提示抗PD-1单抗帕博利珠单抗可以改善三阴性乳腺癌患者的预后，FDA批准了帕博利珠单抗晚期三阴性乳腺癌敏感人群的适应症。9.7个月和5.6个月（HR， 065，p=012）。截至目前，帕博利珠单抗是唯一一项被FDA批准用于晚期三阴性乳腺癌治疗的免疫检查点抑制剂。对于晚期三阴性乳腺癌免疫治疗的探索并没有停止，今年ESMO公布的一项期SYNERGY研究从新的角度做了尝试，前期研究提示，CD73分子调控免疫抑制性腺苷的产生，参与免疫抑制过程。因此，靶向CD73分子的单克隆抗体Oleclumab有望可以与免疫检查点抑制剂产生协同作用。基于此，SYNERGY研究将晚期一线三阴性乳腺癌患者（127例）按照1:1比例随机，试验组接受Oleclumab加度伐利尤单抗（靶向PD-L1）联合化疗（紫杉醇加卡铂）方案，对照组只接受度伐利尤单抗联合化疗方案，主要终点为24周时临床获益率（CBR）。随访结果显示，两组CBR分别为43%和44%，p=0.61;两组中位PFS分别为6.0个月和7.7个月。该研究结果提示在度伐利尤单抗和紫杉醇/卡铂的基础上增加靶向CD73的单抗药物Oleclumab未能提升晚期三阴性患者24周时的临床获益率。当然，对于TNBC的免疫治疗探索还没有结束，比如嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor，CAR）-T细胞疗法通过全新的作用机制，希望能够借助肿瘤免疫实现抗肿瘤的目的，相关研究正在进行中。2、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）不同于其他分型的乳腺癌，三阴性乳腺癌具有更高的gBRCA突变率，这为通过「合成致死」途径实现肿瘤抑制的PARPi提供了发挥作用的可能。OlympiAD是研究将晚期1-2线伴gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者（302例）按照2:1比例随机，试验组接受PARPi（奥拉帕利）单药，对照组接受医生选择的单药化疗（长春瑞滨，卡培他滨或艾立布林）。随访结果显示，ITT人群两组中位PFS分别为7.0个月和4.2个月；HR，0.58，p<0.1。在三阴性人群中试验组获益更加明显（HR，043）。研究结果提示PARPi奥拉帕利可以改善携带gBRCA突变的三阴性乳腺癌患者的预后，FDA批准了奥拉帕利在gBRCA突变阳性晚期HER2阴性乳腺癌人群的适应症。随后，另外一项PARPi，Talazoparib凭借EMBRACA研究的阳性结果也获得了晚期gBRCA突变乳腺癌的适应症。3、靶向人滋养细胞表面抗原2的ADC类药物人滋养细胞表面抗原2（TROP-2）是一种细胞表面糖蛋白，在90%以上的TNBC中表达。戈沙妥珠单抗是一种抗体药物偶联物，由伊立替康的活性代谢物SN-38与一种靶向TROP-2的单抗连接而成，可以将SN-38精准高效地递送至肿瘤细胞内，从而达到抑制肿瘤的效果。ASCENT研究将晚期3线及以后三阴性乳腺癌患者（468例）按照1:1比例随机，试验组接受戈沙妥珠单抗单药，对照组接受医生选择的单药化疗（长春瑞滨，卡培他滨，艾立布林或吉西他滨）。随访结果显示，ITT人群两组中位PFS分别为5.6个月和1.7个月；HR，0.41，p<0.1。研究结果提示靶向TROP-2的ADC类药物戈沙妥珠单抗可以改善晚期后线三阴性乳腺癌患者的预后，FDA批准了戈沙妥珠单抗在晚期后线三阴性乳腺癌人群的适应症。4、抗雄激素治疗10%~35%的三阴性乳腺癌过表达雄激素受体（AR），并且三阴性乳腺癌中抗雄激素治疗的探索由来已久，然而大多数研究并没有取得阳性结果，因此临床实践中也较少使用抗雄激素治疗。今年ESMO公布的II期UCBG3-06START研究，尝试使用新型抗雄激素治疗药物Darolutamide治疗AR阳性（>10%）晚期1-2线三阴性乳腺癌患者，对照组接受卡培他滨单药治疗。本研究Darolutamide臂为两阶段设计，主要研究终点为16周时临床获益率（CBR）。研究共随机94例患者，结果显示两组16周时CBR分别为24.5%和47.8%，相比卡培他滨化疗，Darolutamide并没有显示更优的治疗效果。因此，START研究并没有为三阴性乳腺癌的抗雄治疗带来新的曙光。5、HER2低表达乳腺癌新型抗HER2的ADC类药物T-DXd（DS-8201a，T-DXd）是由曲妥珠单抗、可裂解连接子和细胞毒化合物DXd链接形成的。由于其可裂解的连接子产生的旁观者效应，T-DXd对HER2低表达（IHC1+或2+且FISH阴性）的乳腺癌也能发挥作用。DESTINY-Breast04研究将晚期2-3线HER2低表达乳腺癌患者（557例，其中11.3%为三阴性）按照2:1比例随机，试验组接受T-DXd治疗，对照组接受医生选择的化疗。随访结果显示，ITT人群两组中位