药物合成反应-第三章-酰化反应2

AcylationReaction第三章酰化反应

概述

1定义：有机物分子中O/S、N、C原子上导入酰基的反应2分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3意义：药物本身有酰基前药原理（结构修饰和前体药物）合成手段（羟基、胺基等基团的保护）硝苯地平常用的酰化试剂概述酰化机理:加成-消除机理

加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。

在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl-是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。∴RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2

＞RCONR2′R:R为吸电子基团有利于进行反应；R为给电子基团不利于反应

R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行催化酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：第一节酰化反应机理一、电子反应机理1.亲电反应机理1）单分子历程-酰卤、酸酐2）双分子历程酰化速率与酰化剂和被酰化物浓度均有关系，为动力学二级反应。3）酰化剂的强弱顺序离去基团Z的电负性越大，离去能力越强，其酰化能力越强。判断方法为：HZ的Ka越大或pKa越小，酸性越强注意：以上强弱顺序不是绝对的4）被酰化物的活性亲核能力越强，越容易酰化，可以根据被酰化物R-YH碱性来衡量RNH2>ROH>RHR的影响：在O，N酰化中，R=Ar时，活性下降，故RNH2>ArNH2及ROH>ArOHR的影响：立体位阻大(如醇/胺)，酰化困难。2.亲核反应机理极性反转-a氰醇衍生物T,1976,32,1943二、自由基反应机理产物复杂，应用有限第二节氧原子的酰化反应

是一类形成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应1)羧酸为酰化剂

提高收率:

加快反应速率:(1)提高温度

(2)催化剂(降低活化能)(1)增加反应物浓度

(2)不断蒸出反应产物之一

(3)添加脱水剂或分子筛除水。酯化反应的机理*1加成－消除机理双分子反应一步活化能较高质子转移加成消除四面体正离子-H2O-H+按加成－消除机制进行反应，是酰氧键断裂*

3oROH按此反应机理进行酯化。*由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合，故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化反应产率很低。*2碳正离子机理属于SN1机理该反应机理也从同位素方法中得到了证明(CH3)3C-OHH+(CH3)3COH2+-H2O-H+按SN1机理进行反应，是烷氧键断裂+(CH3)3COH+H2O仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行*3酰基正离子机理H2SO4(浓)-H+属于SN1机理78%CH3OH醇的酰基化:加成-消除机理底物为醇或酚，亲核物种为羟基氧原子。当氧原子电子云密度降低时反应活性会降低，由此可知，与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些，而难以酰化的底物就需要较强的酰化剂，比如酚的酰化一般要用酸酐或酰卤。此外空间障碍也是一个较大的影响因素，如仲醇的反应速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成碳正离子，所以叔醇的酯化一般是单分子亲核取代(SN1)机理。醇的酰基化

醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇叔碳正离子倾向与水反应而逆转（3）影响因素①醇结构影响电子效应的影响羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子云密度，使亲核能力降低苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低②羧酸的结构R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强。③催化剂i提高羧酸反应活性(a)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等(b)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)例(c)DCC二环己基碳二亚胺DCC反应机理例用4-二甲氨基吡啶（DMAP）作催化剂，使苯甲酸与苯酚在二环己基碳二亚胺（DCC）的存在下，反应生成苯甲酸苯酯。DCC催化合成苯酯类物质的研究ii用来提高醇的反应活性偶氮二羧酸酯法（活化醇制备羧酸酯）偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)法：1、伯醇、仲醇较易生成活性中间体进行反应2、反应后醇构型反转 Mitsunobu反应机理（4）应用特点①伯醇酯的制备②仲醇酯的制备薄荷醇③叔醇酯的制备2.羧酸酯为酰化剂(1)反应通式R2、R1要求？反应类型有三类：反应过程常用质子酸或醇钠进行催化应用最广（2）反应机理①酸催化机理：-增强羧酸酯的活性②碱催化机理增强醇（被酰化物）的活性1.质子交换，转化为RO-形式，增强羰基碳原子的亲核能力。2.四面体过渡态3.脱去R''O（3）影响因素羧酸酯结构的影响如a位有吸电子基团，吸电子效应使酯羰基的碳原子上的电子云密度降低，亲核能力增强。酯羰基的a-位有不饱和烃基和芳基时，除了吸电子诱导效应外，还受到共轭效应的影响，所以，不饱和脂肪酸酯、芳酸酯的活性>饱和脂肪酸酯。短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用在RCOOR1中，R1OH酸性越强，酯的酰化能力越强,因此RCOOAr>RCOOMe>RCOOEt.例：局麻药丁卡因例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）

治疗大肠机能引起的腹泻，腹痛，腹部膨胀例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成②活性酯的应用为了增强酯的酰化能力，常采用一些酰化能力比较强的活性羧酸酯为酰化剂：i羧酸硫醇酯

ii羧酸吡啶酯iii羧酸三硝基苯酯Cl-TNB

iv羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）V苯并三唑酯3酸酐为酰化剂（1）反应通式3、酸酐为酰化剂与酸和酯作酰化剂相比，酸酐的酰化活性较强，而且酰化反应是不可逆的。酰化反应过程可以被酸(硫酸等质子酸以及三氟化硼等Lewis酸)和碱(主要为醋酸钠以及三乙胺等有机碱)所催化。当酸酐难于制备时，也可采用混酸酐法。常用的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。（2）反应机理①质子酸H+

催化②Lewis酸催化

③碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂；有机碱：吡啶，Et3N（3）影响因素催化剂的影响三氟甲磺酸盐催化Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Bi(OTf)3等比吡啶类更有效58（4）应用特点单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐i羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化，临时制备）ii羧酸-磺酸混合酸酐

iii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐

Yamaguchi酯化iv羧酸-磷酸混合酸酐BOP-ClDPPA其它混合酸酐酰氯是活泼的酰化剂，可酰化位阻大的醇以及酚，对于不易制备(混)酸酐的情况，酰氯法显示出其优越性，实际上酰氯就是一种混酸酐，其酰化反应也是不可逆的。反应一般要加入有机或无机碱（吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺等）作缚酸剂。吡啶等还有催化作用。4.酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)吡啶不仅有催化作用，而且可中和氢卤酸。取代吡啶具有类似作用4.酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)(2)反应机理Lewis酸催化碱催化酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)（4）应用特点①选择性酰化有机锡体系实现选择性酰化非1,2-二醇的酰化②叔醇的酰化加入Ag+、Li+盐，提高收率5酰胺为酰化剂(活性酰胺)一般脂肪族酰胺的酰化能力是很弱的，不适宜作酰化剂。但某些连有吸电子基(双键)或具芳香性的酰胺可以作酰化剂，多为咪唑及三唑衍生物。5酰胺为酰化剂(活性酰胺)（3）应用特点①酰基咪唑为酰化剂②PTT为酰化剂适用于对酸、碱均不稳定醇的酰化反应在中性条件下进行羧酸需要活化10为活性中间体一个五元杂环用来活化例活化试剂为CDI优点：酸的活化、酰化、硝基还原可在同一溶剂中进行-EtOAcMechanismN上无孤对电子参与共振，键更易断裂N-H的化学位移6.乙烯酮为酰化剂(乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法二酚的氧酰化用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯有的采用间接方法，即羧酸加氧氯化磷、光气、氯化亚砜等氯化剂一起反应进行酰化：酸酐为酰化剂例选择性酰化例相转移条件下，利用酚羟基与碱性催化剂成盐的性质，选择性酰化：85醇、酚羟基(-OH)的保护羧酸中羧基(-COOH)的保护形成酯用酰化剂(羧酸、酰氯、酸酐...)用烃化剂(卤代烃、磺酸酯、烯烃...)醚用羟基化合物(醇、酚...)用酰化剂(羧酸、酰氯、酸酐...)形成酰胺用醛、酮缩醛或缩酮醇、酚羟基的保护缩略语-结构对照1.AIBN2.9-BBN3.BINOL4.Bn5.Bz6.Boc7.BOP-Cl8.Cbz9.CDI10.CSA11.DABCO12.DBN1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene13.DBU1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene14.DCC15.DDQ16.DEAD17.DHP18.DIAD19.DIBAL20.DIC21.DMAP22.DMF23.DMP24.EDCI25.Fmoc26.HMPA/HMPT27.HOBt28.IBX29.LAH30.LDA31.m-CPBA32.PMB33.NBS/NCS34.NMM/NMO35.PCC/PDC36.PTSA/PPTS37.Red-Al38.TEA/TFA/TFAA39.TBHP40.TCCA41.TMEDA/DMEDA42.DPPA第三节氮原子上的酰化反应

一、脂肪氨-N酰化比羧酸的反应更容易，应用更广1.羧酸为酰化剂（1）DCC为催化剂（2）活性磷酸酯为催化剂2羧酸酯为酰化剂例例3酸酐为酰化剂如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺4酰氯为酰化剂二、芳胺N-酰化

第四节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化

1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应(1)反应通式碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应（2）反应机理（3）影响因素①酰化剂的影响I.酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯

酰化剂中卤素的影响(I>Br>Cl>F)ii酰化剂结构的影响用酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）①邻对位定位基对反应有利（给电子基团）②有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应③有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为再反应④导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应

120⑤芳杂环⑥立体效应121（3）催化剂的影响122溶剂的影响

CCl4,CS2惰性溶剂最好选用.在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排,用直链的酰化剂，总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的

1242.Hoesch反应（间接酰化）酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚（2）机理Hoesch-芳酮与Gattermann-芳醛类似，（3）影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）3.Gattermann反应(Hoesch反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。

Gattermann-Kochformylation4Vilsmelier反应用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应机理

反应机理

Vilsmeier-Haackformylation

影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂

(3)催化剂（活化剂）

136例5Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann反应。

脂肪族碳142二、烯烃的C-酰化加成的方向服从马氏规则,酰基优先进攻氢原子较多的碳原子机理2.酮及羧酸衍生物的α-C酰化

（1）a.

Claisen反应146147影响因素：i）ii)

148iii)酯的结构的影响不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含α-