疾病细胞机制

2023/2/2第五章真核生物的转录与转录调控第四章疾病的细胞机制第一节概述第二节细胞增殖及其调控紊乱第三节细胞分化调控异常与疾病第四节细胞凋亡异常与疾病人们喜欢用生老病死这四个字来形容人的生命历程。

这是生命运行的基本规律。我们正在经历“生”，也将毫无悬念的离开这个世界。

2023/2/2我们从什么地方来？为什么能够生长？为什么会衰老？为什么会离开这个世界？人能够长生不老吗？尽管目前不能从个体水平给出满意的答案，但是我们可以在细胞水平上寻求最基本的一些答案。2023/2/22023/2/2早在1925年，生物学大师Wilson就提出：“一切生命的关键问题都要到细胞中去寻求答案。”E.B.Wilson(1856~1939)2023/2/2细胞是生命的基本单位。关注人的生老病死就要从关注细胞的命运（Fatesofacell）开始。细胞为什么能分裂增殖？

为什么可以分化执行不同的特定功能？

为什么衰老、死亡？2023/2/2细胞学发展史1665年，RobertHooke观察到植物细胞（实际上是软木上的植物死细胞壁）列文虎克1839年，施旺细胞学说：所有生物都是由单个或多个细胞构成的；细胞是所有生物体结构和功能的基本单位；细胞是从已有的细胞通过分裂而来（德国

威尔肖1858）2023/2/2第一节疾病细胞机制的概述细胞：

是生命的基本单位。细胞正常形态结构、功能和代谢是维系机体正常生命活动的重要前提。（人有200多种细胞，数量达1014个。）目前，普遍认为在临床上许多疾病的发生与细胞损伤（细胞代谢，信息调控）有密切的关系。各种致病因子作用于机体常常直接或间接造成组织细胞形态结构、功能、代谢的异常。2023/2/2细胞直接损伤原因：有理化因素（外力、高温、低氧、氰化物中毒），病原微生物（肝炎病毒、疟原虫）等对细胞造成直接损伤。另外，细胞自身的增殖、分化、调亡的异常也是细胞损伤的重要原因。细胞间接损伤原因：主要是指在疾病的发生发展过程中造成细胞的损伤。例如，CO中毒、休克时有效循环血量不足和微循环障碍引起的组织细胞的缺氧和代谢异常等造成细胞间接损伤，细胞的间接损伤反过来又推动疾病的发展和转归。

2023/2/2疾病的细胞机制所谓疾病的细胞机制在很大程度上是探讨造成细胞损伤的原因和细胞损伤后引起疾病发生的机制。尤其是细胞的直接损伤，当然也包括细胞的生物信号失控导致的细胞增殖、分化和凋亡的异常。细胞的不同部位损伤或功能异常可以引起不同的疾病或病理变化，如：细胞膜损伤，线粒体异常等。2023/2/2细胞内、外离子的转运失衡细胞膜上的钠泵、钙泵功能失调细胞水肿，死亡2023/2/2损坏的溶酶体释放大量溶酶体酶引起细胞及周围组织的溶解、坏死。细胞膜上粘连蛋白缺失肿瘤细胞脱落、转移能量缺乏线粒体（细胞的能量制造工厂）损伤或功能障碍严重的细胞损害2023/2/2线粒体跨膜转运异常细胞凋亡人体特定组织器官中的细胞类型、数量是相对恒定的。这种恒定取决于三大基本细胞生物学活动间的动态平衡。细胞增殖proliferation细胞分化differentiation细胞凋亡apoptosis在疾病的发病学上具有重要意义。2023/2/2第二节

细胞增殖及其调控紊乱细胞增殖：

CellProliferation

是指细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。意义：是子代生成、细胞生长发育的基础；

更新衰老、凋亡、受损的细胞或组织（例如：血红细胞，每120天更新一次，1011。造血干细胞负责生成新的红细胞；又如表皮细胞的更新换代由皮肤基底层的皮肤干细胞来完成；上皮细胞…）；2023/2/22023/2/2

细胞周期CellcycleCellcycleisdefinedasaperiodfromtheendofonedivisiontothebeginningofnextdivisionofaproliferativecell.

细胞周期分期

G1→S（DNA合成）→G2→M间期Interphase分裂期Mphase

细胞增殖过程

细胞生长DNA复制细胞分裂细胞周期长度Cell-cycletimeEarlyfrogembryocells30minYeasecells1.5-3hIntestinalepithelialcells12hHumanlivercells~1yearCHOcells14hHelacells21hE.coli20~30min2023/2/2细胞周期的长度主要差别位于：G1期小鼠食管上皮细胞T=115hG1=103h十二指肠上皮细胞T=15hG1=6h2023/2/22023/2/2流式细胞术分析细胞周期2023/2/22023/2/2根据细胞增殖状态的不同周期细胞（Cyclingcells）：持续分裂增殖的细胞，如干细胞，部分骨髓细胞；G0期细胞（G0cells）：休眠细胞，正常情况下不分裂，适当刺激后重新进入细胞周期进行分裂。如肝脏细胞（切除肝脏的一部分不超<1/3>后，细胞通过快速增殖，在短时间内会恢复到原来大小。）如淋巴细胞；终端分化细胞（Terminallydifferentiatedcells）：不再增殖，高度分化，失去增殖能力，如神经细胞，肌肉细胞，血红细胞。2023/2/2细胞周期的调控细胞周期调控障碍和疾病（驱动机制、监控机制）2023/2/2RegulationofthecellcycleRegulationofthecellcyclebyintracellularsignalsRegulationofthecellcyclebyextracellularsignals一、细胞周期的调控促使细胞从一个时相进入下个时相（有序性）；保证细胞在每个时相中完成相应事件（完整性）；2023/2/2细胞周期检验点Checkpoint（一）

细胞周期自身调控2023/2/2G1Checkpoint:Restrictionpoint（animalcells）Startpoint（yeastcells）检测机制

P53肿瘤抑制基因；在G1/S检测点中起关键作用；能与DNA损伤部位结合，上调p21Cipl基因的转录，P21Cipl能与多种CDK-cyclin复合物结合，抑制CDKs的激活，阻滞G1/S的过渡，为DNA修复提供足够时间。2023/2/22.促成熟因子MPF2023/2/2染色质形成PCC(提前凝集染色体)提示：M期细胞的细胞质成分中有一种物质，可以使间期细胞（G1、S、G2）提前进入M期。MPFPCC:prematurelycondensedchromsome2023/2/22023/2/2MPF显微注射实验2023/2/2MPF活性与细胞周期之间的关系MPF活性的变化程波动性，与细胞周期吻合。MPFactivityundergoesdramaticfluctuationsincleavingeggsthatcorrelatewithchangesinthecellcycle.----19792023/2/2Over-expressiondeletion2023/2/2Cdc2基因编码蛋白：p34cdc2，一种蛋白激酶，34kD

是细胞进入分裂期所必需的。是第一个被发现的细胞周期调控系统中的蛋白激酶。Nurse也因此获得了Nobel奖。CDKs是一组周期素依赖性蛋白激酶（Cyclindependentkinase,CDKs）是周期性活化的蛋白激酶。在细胞周期中起到关键作用，它的活性高低决定细胞周期是否顺利进行。2023/2/2酿酒酵母：芽殖酵母Hartwellfoundcdc282023/2/2HeLa细胞中观察到的早期染色体凝聚和非洲爪蟾卵母细胞成熟过程发现的MPF能促使细胞从G2期进入到M期。这些酵母中发现的激酶CDC2、CDC28，能够促使细胞从G2期进入M期。CDC2MPF?2023/2/2海胆卵受精后，用35S标记的蛋氨酸作为蛋白质合成的前体物，跟受精卵进行孵育，不同时间点取样，跑电泳，放射自显影。发现：有些条带有时很亮，有时很弱。周期性的出现与降解，称周期性蛋白,Cyclin2023/2/22023/2/2CyclinMPF?CDC2MPF?尽管实验材料不同，实验结果是一致的。即高度统一性。2023/2/2MPF由两个亚基组成：周期蛋白----CyclinB激酶----Cdc2

MPF从非洲爪蟾中提纯MPF2023/2/2催化亚基调节亚基2023/2/2MPF必须结合Cyclin才具有激酶活性。2023/2/2ActivationofMPFMPF活化生物进化形成的精细调控，调控位点越多越好。CDC25磷酸酶激酶CDC25活化MPF以后，活化后的MPF又可以活化更多的CDC25，是一个正反馈调控过程。M期MPF活性陡然增加正在于此。活化后的MPF有什么功能？G2---M转换诱导纺锤体装配；促发染色体凝聚；核被膜解体；细胞骨架重排；高尔基体重排；所有这些事件的发生都是由M期的Cdk磷酸化靶蛋白而激发；除M-Cdk外，还有一些激酶（Polo-likekinase,Aurorakinase）也对有丝分裂早期事件有重要贡献；这些激酶本身的活化依赖M-Cdk。人cyclin有至少8种：CyclinB1、CyclinA、CyclinE、CyclinD1,D2,D3.F,G,H,T。cyclinCDKCyclin/CDK图Cyclinbox结构与功能催化亚基

调节亚基

CDKPSTAIRECombine100aa组成cyclinboxCyclin

-COOHH2N-Cyclin2023/2/2不同种类的Cyclin可以分别在不同的细胞周期出现高表达。在不同的细胞周期cyclin

浓度水平是不一样的，正因为这种不一样，使不同的细胞周期的不同的CDK活化，进而推动细胞周期进行和细胞增殖。Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白

Cyclins相关CDKs细胞周期作用相关蛋白低物降解

ACDK1，CDK2S+G2,Mp107+E2F，p21，PCNARbubiquitinB(B1,B2)CDK1(cdc2)G2,Mp21,PCNARbubiquitinCCDK8G1--PESTD(D1-3)CDK4(2,5,6)G1Rb,p21,p27,p15,p16,PCNARbPESTECDK2G1+G1,Sp107+E2F,p21,PCNARbPESTF-S---G-G1---HCDK7G1,S,G2,M-CDK1,4,6-Cyclin周期变化图cyclin分别在不同的细胞周期出现高表达主要是泛素-蛋白酶体进行泛素化降解泛素蛋白质降解的蛋白质SUMOCyclin的降解PEST

短寿命蛋白C-末端都有一个(或一个以上)富含Pro(P),Glu(E),Ser(S)和Thr(T)的序列(脯氨酸（P），谷氨酸（E），丝氨酸（S），及苏氨酸（T）残基)的40个aa残基组成的结构域，简称PEST序列，它可以影响到某些蛋白的稳定性。

PEST样序列中3个赖氨酰残基可能是其泛素化结合位点。2023/2/2

CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，目前至少发现该家族存在9个成员，分别称为CDK1~9。其中，主要有CDK1、CDK2、CDK4和CDK6。

CDKs

与相应的cyclins

结合是激活CDKs，并推动细胞周期进展的重要前提。不同的CDKs与相应的

cyclins结合在细胞增殖不同周期有不同的调控作用。CDKs家族2023/2/2▲CDK2与cyclinE和A结合后识别染色体特殊序列

促进S期▲CDK1与cyclinB1结合(Maturationpromotingfactor,MPF)启动M期▲CDK1与cyclinA结合启动G2期磷酸酶P80cdc25

CDK活化与调控细胞周期▲CDK2与cyclinE结合，CDK4、CDK6与cyclinD1、D2、D3结合

pRb磷酸化游离E2F释放↑启动G1期

DNA合成启动S期CDK1活化CyclinB1与CDK1结合CAK对CDK1活化部位的磷酸化CellcycleCDC25对Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化CDK活化激酶（CDKactivationkinaseCAK）

CDKs活化，除了必须与相应的cyclin结合外，还需要其活化部位活化（如CDK1的Thr161的磷酸化）和抑制部位的去抑制化（如CDK1的Thr14的去磷酸化）。CAK2023/2/2CDICDK抑制因子（cyclindependentkinaseinhibitor,CDI）是CDK的抑制物。CDI可特异性抑制CDK的活性，使细胞周期停止。

CDI分子量较小，其主要包括：Ink4(inhibitorofCDK4)：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d，主要抑制CDK4

、CDK6Cip/Kip

（kinaseinhibitorprotein,Kip）：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1，主要抑制CDK2抑制途径▲

大多数CDIs通过直接结合CDK-cyclin复合物的磷酸化活化部位，抑制CDK的激酶活性。▲

P16INK4a通过结合CDK4单体，阻断它与cyclins的结合。2023/2/2CAKWee1CDI

■抑制信号（TGF-β）

可以下调cyclin和CDK4的表达和促进P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI产生，使细胞阻滞在G1期。

■细胞生长条件不具备

能使P16INK4a和P15INK4b增加，并均能抑制CyclinD-CDK4/6复合物的功能，细胞阻滞G1期。pRbE2FG1期存在一个“限定点”（restrictionpoint），它决定细胞是否进入周期。这“限定点”主要受细胞外信号的调控。

■刺激信号（生长因子）（EGF、IGF、IL）（二）

细胞外信号的调控细胞周期调控机制驱动机制：由多种不同的Cyclins和CDKs形成的复合物驱动。监控机制：主要由CDK抑制分子和抑癌基因组成。细胞增殖分化异常与相关疾病增殖异常分化异常增殖分化异常再生障碍性贫血肥胖症恶性肿瘤白癜风遗传性血红蛋白病银屑病前列腺肥大肌营养不良畸胎瘤动脉粥样硬化先天畸形家族性红细胞增多症X-连锁-球蛋白缺乏症►细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。细胞周期的驱动失控（Cyclin、CDK和CDI表达异常）监控（检查）机制受损二、细胞周期调控障碍和疾病

1．细胞周期驱动机制失控

(1)Cyclins的过表达（Overexpressionofcyclins）肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达密切相关。

CyclinD1（Bcl-1）是原癌基因产物，导致其过表达的原因有：基因扩增：（CyclinD1过表达的主要机制）乳腺癌、胃癌、食道癌存在CyclinD1基因扩增过度。基因突变：CyclinD1T286突变CyclinD1泛素化受阻CyclinD1↑染色体倒位：甲状旁腺腺癌CyclinD1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下CyclinD1蛋白合成↑

染色体易位：Bcl-1t(11:14)(q13:q32)易位CyclinD1受Ig重链基因增强子影响CyclinD1表达↑（2）CDK表达异常主要见于CDK4、CDK6过表达。CDK4↑+cyclinD结合↑CDK4/cyclinD↑CDKs表达↑

pRbpRb磷酸化↑细胞增殖过度

E2F↑G1/S过渡加速

1．细胞周期驱动机制失控

（3）CDI表达不足和突变

肿瘤细胞中常出现CDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。

▲InK4失活

【p16InK4基因失活原因】

突变或缺失、染色体易位、p16InK4高度甲基化。

【Mechanism】p16InK4基因表达↓CDK4与cyclinD结合↓

细胞周期处在“易于”被启动状态

易发生细胞癌变

2023/2/2

（3）CDI表达不足和突变

【Mechanism】

p53基因突变P21cip1转录↓DNA受损细胞增殖↑▲

Kip/Cip含量减少（DeficientexpressionofKip/Cip）

P21cipl功能cyclins/CDKs活性↓细胞周期速度↓增殖细胞核抗原（PCNA）阻滞DNA复制尽管p21cipl基因突变不多见，但是调控它的p53基因突变在肿瘤中比较多见。

2.细胞周期监控机制受损

主要原因：G1/S、G2/M检查点异常失察结果：探测DNA损伤功能降低

导致基因缺失、易位、染色体重排等

■G1/S交界处失察

G1/S交界处P53

作为DNA损伤的主要检测点分子，当发现DNA损伤后，它可以通过上调P53依赖的P21cipl表达，使细胞周期停顿于G1期，让细胞有充分时间对损伤的DNA进行修复。当P53突变或丢失（例如，肿瘤的DNA病毒如SV40、HPV、腺病毒等可使P53蛋白失活），使细胞周期检测点功能降低，导致基因遗传的不稳定，细胞失去复制的忠实性，在致变剂的作用下，这样细胞很可能转化为肿瘤细胞。

2.细胞周期监控机制受损2023/2/2表人类肿瘤p53基因突变热点和频率肿瘤型突变频率（%）突变热点肿瘤型突变频率（%）突变热点肺癌56157，248，273前列腺癌30不确定结肠癌50175，245，248，273肝细胞癌45249食道癌45不确定胶质癌25175、248卵巢癌44273乳腺癌22175、248、273胰腺癌44273子宫内膜癌22248皮肤癌44248、278甲状腺癌13248、273胃癌41不确定白血病12175、248头颈鳞癌37248宫颈癌7273膀胱癌34280软组织肉瘤31不确定

■G2/M交界处失察

G2/M交界处

DNA双链断裂激活DNA损伤检查点阻止细胞进入M期诱导修复基因转录

完成断裂的DNA修复

▲失去G2/M检查点的阻滞作用染色体发生重排、丢失2.细胞周期监控机制受损细胞会死吗?死亡有哪些类型?死亡如何调控?死亡有什么重大意义?2023/2/2第三节

细胞凋亡异常与疾病细胞凋亡的发生机制（caspase、线粒体相关）细胞凋亡的调控机制细胞凋亡异常和疾病（肿瘤、先天性发育异常、神经系统异常、免疫系统异常）2023/2/2细胞死亡模式有两种：细胞坏死（Necrosis）：通常是由严重损伤因素导致的，正常组织细胞不发生细胞坏死。它的特点：在～过程中无新蛋白合成、不耗能、DNA呈弥漫性降解。细胞凋亡（apoptosis）：2023/2/2指在特定时空中发生的，受机体严密调控的细胞“自杀”现象。或换句话讲：是细胞内预存的死亡程序被体内外因素触发而导致的细胞生理性消亡。2023/2/2细胞凋亡的生理学意义：（1）确保组织器官正常发育、生长在机体的发育、生长过程中，凋亡可以清除多余的和失去功能的细胞，所以，在器官和组织形成中发挥了重要的作用。例如，在人胚胎肢芽发育过程中，通过凋亡使指间组织细胞通过凋亡被逐渐消除，形成指间。（2）维持内环境稳定

如果机体对受损、突变或者衰老的细胞不能及时清除话，就会干扰内环境稳定。例如，突变细胞不及时清除会导致肿瘤发生。（3）发挥积极的防御功能

例如，当细胞受到病毒感染时，受感染的细胞可以通过凋亡来阻止病毒的增殖，或通过DNA的降解，把病毒的DNA进行分解。悉尼·布雷诺尔罗伯特·霍维茨约翰·苏尔斯顿2002年诺贝尔生理与医学奖获得者一、细胞凋亡及其调控凋亡相关基因激活DNase激活、Caspases激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞+cAMP、Ca2+、神经酰胺死亡信号凋亡诱导因素细胞受体凋亡信号转导

凋亡基因激活

凋亡的执行

凋亡细胞清除

形成第二信使（一）凋亡过程整个过程数分钟到数小时不等，每个阶段都有负调控因子存在，以形成完整的反馈环路，使凋亡过程受到精确、严密的调控。■凋亡细胞表面微绒毛消失，与周围细胞脱接触；■胞膜空泡化（Blebbing）■因水分丧失出现细胞固缩（Condensation）、核固缩和发芽■在细胞凋亡末期，碎裂的核物质由一薄层胞浆包被，形成所谓的凋亡小体（Apoptoticbody）在凋亡的整个过程中，没有细胞的内容物的外漏，因此也不伴有局部的炎症反应。

1.形态学改变（二）凋亡时细胞的主要变化■内源性核酸内切酶激活Ca2+/Mg2+增加核酸内切酶活性Zn2+抑制核酸内切酶活性■DNA片段化（DNAladderpattern）

激活核酸内切酶核小体连接区发生DNA降解，寡核小体片段（160～200bp的倍数）■钙超载（Calciumoverload）Ca2+载体A23187B淋巴细胞内[Ca2+]↑诱导B细胞凋亡用钙络合剂降低细胞内水平，能阻止凋亡发生。（Ca2+在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色）

2.生化改变■细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻（caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）

诱导性因素（Inducers）抑制性因素（Inhibitors）理化因素射线、高温、强酸、细胞因子IL-2、NGF等强碱、应激、抗癌药激素ACTH、睾丸酮、雌激素激素和因子糖皮质激素、TNF

其它Zn2+、苯巴比妥、半胱氨免疫性因素CTL分泌的粒酶酸蛋白酶抑制剂、EBV、病原体因素HIV、HCV牛痘、病毒、中性氨基酸

（三）影响细胞凋亡的因素（四）细胞凋亡的发生机制依赖Caspases的凋亡机制线粒体的调控：Cyto-C，SMAC直接信号传递：死亡受体不依赖Caspases的凋亡机制概念：Caspases凋亡蛋白酶(cysteine-containingaspartate-specificprotease)凋亡蛋白酶是一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用、其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。Caspase属于半胱氨酸蛋白酶家族，14个成员(Caspase1-14)。上游---凋亡启动亚类（Caspase-2，8,-9,-10）下游---凋亡执行亚类（Caspase-3,-6,-7）（共同通路）死亡受体通路线粒体途径Caspase家族成员分类大小亚基结合（二聚体）

caspase活化（四聚体）Caspase结构特点

Pro-caspase酶原：NH2末端结构域、20KD大亚基、10KD小亚基剪切正常时，Caspase都以无活性的酶原形式（前体，pro-Caspase）存在，被活化时，其调节结构域被切除，然后组装成异聚体蛋白酶（heteromericprotease）膜通透性↑、线粒体肿胀、△m↓Apaf-1活化Cyt.c

1．依赖Caspase的凋亡机制----线粒体途径Ca2+NO缺血缺氧活性氧MPT开放Cyt.c+Pro-caspase-9Caspase-9ATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cCARD

AIFcaspase-independentapoptosisPro-Caspase-3凋亡Caspase-3apoptosome2．依赖Caspase的凋亡机制----直接信号传递死亡受体（deathreceptor,DR）

TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等，是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。DD传递凋亡信号，活化caspase.FSALFADDPro-caspase-8Caspase-8Caspase-3Pro-caspase-3细胞凋亡生长因子、信号、Fas抗体FASFADD（Fas-associateddeathdomain）；DD（deathdomain）；DED（deatheffectordomain）。DEDDEDDD死亡结构域caspase-10

3．不依赖Caspase的凋亡机制AIF：凋亡诱导因子通常情况下，位于线粒体内。当线粒体损伤时，AIF从线粒体进入胞浆，再进入细胞核。Endo-G：核酸内切酶G通常位于线粒体，起始线粒体DNA的复制。线粒体损伤时，Endo-G也会进入细胞核切割DNA，造成细胞凋亡。TNF-α、抗CD3抗体、TCDD等

胞浆[Ca2+]↑■激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链；■增强Caspase-3活性钙稳态失衡与细胞凋亡密切相关细胞凋亡钙可同时通过依赖Caspase和不依赖Caspase的凋亡机制发挥促凋亡作用。（五）细胞凋亡的调控机制功能基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等促凋亡基因P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、

Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等双向调控基因c-myc、Belx（Regulatedmechanismofapoptosis）Bcl-2■Bcl-2（Bcl-XL）能够抑制线粒体MPT开放，Cyt.c、AIF释放↓■Bcl-2也能特异地结合细胞色素C■Bcl-2能够结合和灭活Apaf-1，阻断对caspase-9活化Caspase抑制剂1．Bcl-2基因家族（Bcl-2Family®ulatingfunctions）CARDMPT开放膜通透性↑、线粒体肿胀、△m↓Cyt.cATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cApaf-1活化Cyt.c+Pro-caspase-9apoptosomeAIFCaspase-9Pro-Caspase-3Caspase-3凋亡caspase-independentapoptosis【促凋亡机制】

■

P53通过与Bcl-2基因相互作用，下调Bcl-2的表达。■

P53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达（线粒体和死亡受体介导）。■

P53诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（Bax、NOXA、PUMA）表达，并触发细胞色素C释放和caspase活化。■

P53诱导死亡受体Fas表达。■

P53能使死亡受体再定位于细胞膜上。

2．p53基因（抑癌基因）

Asatranscriptionfactor,p53regulatesdownstreamgenesimportantincellcyclearrest,DNArepair,andapoptosis.AfterDNAdamage,p53holdsthecellatacheckpointuntilthedamageisrepaired.Ifthedamageisirreversible,apoptosisistriggered.

凋亡不足凋亡过度肿瘤肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌发育异常气管