T2DM药物治疗-王月丽

糖尿病药物治疗新进展

临沂市人民医院内分泌科

王月丽内容概要2型糖尿病概况、发病机制口服降糖药物的临床应用胰岛素治疗00.511.522.531994年1997年2000年2010年2025年患者人数（亿）糖尿病流行情况（全球）WHO2001我国全国性DM流行病学调查情况汇总调查年份人数（万）年龄范围DM患病率（%）IGT患病率（%）筛选方法198030全人群0.67——尿糖+馒头餐19861025-641.040.68馒头餐2小时19942125-642.282.12馒头餐2小时200210≧184.5/1.82.7/1.6FBG筛选2007-20084.6≧209.715.5OGTT一步法我国糖尿病的现状80％未诊断及治疗8％有自觉症状，主动到医院检查20％看眼病时发现糖尿病10％因皮肤并发症而发现糖尿病>50％初诊时已有血管病变20％其中每天3千人每年120万总患病人数超过9000万！DM患病率增高的原因分析城市化：2000年34%2006年43%老龄化：>60岁2000年10%2006年13%生活方式改变肥胖超重筛查方法中国人易感性肥胖给患者日常生活带来不便，糖尿病发病的最危险因素2型糖尿病病因与发病机制胰岛素分泌缺陷2型糖尿病胰岛素抵抗2型糖尿病发病的两大中心环节2型糖尿病的自然病程胰岛素抵抗IR和高胰岛素血症但糖耐量正常IR和胰岛素水平降低伴糖耐量低减2型糖尿病β细胞功能障碍AdaptedfromSaltiel&OlefskyDiabetes1996;45:1661肥胖IFG、IGT2型糖尿病的自然病程餐后血糖水平空腹血糖水平胰岛素抵抗胰岛素分泌血糖水平相对-细胞功能7.0mmol/L/l糖尿病发病时间糖代谢分类

FBG(mmol/L)2hBG(mmol/L)

正常血糖（NGR)<6.1<7.8空腹血糖受损（IFG）6.1～<7.1

<7.8糖耐量减低（IGT）<6.1≧7.8～<11.1糖尿病（DM）≧7.0≧11.1

β细胞功能减退决定

2型糖尿病的发生和发展β细胞分泌功能缺陷β细胞分泌功能下降β细胞数量减少一相分泌缺失是T2DM的重要特征WardWKetal.DiabetesCare1984;7:491–502IVGTT:2型糖尿病患者一相缺失MitrakouAetal.Diabetes1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/l–60060120180240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/l0120240360–60060120180240300血浆胰岛素mmol/l–60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖µmol/kg/min–600601201802403008内源性葡萄糖生成412早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖早期胰岛素分泌消失的后果餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期的高胰岛素血症，增加反应性低血糖内容概要2型糖尿病概况、发病机制口服降糖药物的临床应用胰岛素治疗口服降糖药分类及常用药物名称磺脲类格列苯脲格列齐特格列吡嗪格列喹酮格列美脲格列奈类瑞格列奈那格列奈双胍类二甲双胍糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖噻唑烷二酮类吡格列酮罗格列酮DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂磺脲类药物诱导胰岛素分泌电压依赖的Ca2+

通道开放Ca2+胰岛素释放胰腺b细胞膜去极化k+Kir6.2SUR1SU磺脲类降糖药直接

阻断KATP通道磺脲类药物用药时间餐前30分钟口服。用药次数磺脲类药物每天应用1-3次联合用药磺脲类药物可与其它类型(除外格列奈类)的降糖药合用。两种磺脲类药物联合应用没有依据。常用磺脲类药物格列苯脲（优降糖）2.5mg/片2次/日格列齐特（达美康）80;30mg/片2;1次/日格列吡嗪（美比达）5mg/片2-3次/日格列喹酮（糖适平）30mg/片3次/日格列美脲（万苏平、亚莫利）2mg/片1次/日双胍类作用机制抑制肝糖原异生，减少肝葡萄糖输出改善胰岛素的敏感性，促进外周组织摄取葡萄糖，增强无氧代谢降低胃肠道对葡萄糖的吸收降低体重不刺激胰岛素分泌改善血脂谱，具有心血管保护作用双胍类二甲双胍从肾脏排泄，半衰期在1.5-8.7h，90%排泄需要12-24h二甲双胍致乳酸性酸中毒发生率在0.03/1000人，死亡率高达30-50%肾脏受损时二甲双胍蓄积，增加发生乳酸性酸中毒的几率IDF(2005)建议：有肾脏损害证据或潜在风险的患者不从双胍起始RichardW.SeminarsinDialysisVol17,No5(September–October)2004pp.365–370IDFGuideline2005.8服用二甲双胍注意事项

发生乳酸性酸中毒（罕见，1-5例/10万人）胃肠道不适（饭中或饭后服用可减轻或避免）肾功能不全(血肌酐0.13-0.15mmol/L)应停药肝功能异常、心肺功能不全导致缺氧、严重感染导致组织灌注不良、休克或大手术过程中禁用使用造影剂的糖尿病患者不宜使用葡萄糖苷酶抑制剂——阿卡波糖阿卡波糖原型100％2％98％4－甲基邻苯三酚衍生物

肠道细菌肠酶35％吸收入血，经肾代谢肠道直接吸收肾功能严重受损时，该药达峰浓度及药物曲线下面积较健康自愿者分别增高5倍、6倍，半衰期大约2h，完全经肾脏代谢严重肾功能损害者禁用中国药品手册年刊（2005－2006）RichardW.SeminarsinDialysisVol17,No5(September–October)2004pp.365–370服用阿卡波糖注意事项适用以碳水化合物为主的饮食(>50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）

罗格列酮、吡格列酮通过激活核转录因子PPARγ调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，提高胰岛素敏感性

(主要肌肉、脂肪组织，次要肝脏)降低空腹血糖降低血胰岛素、C肽、胰岛素原噻唑脘二酮类主要副作用是水肿及加重充血性心力衰竭单药治疗时3-5%的患者会发生水肿，与胰岛素联用时则更加显著肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心衰的潜在危险伴随水肿及有潜在充血性心衰危险的患者需慎用活动性肝病及转氨酶增高者禁用RichardW.SeminarsinDialysisVol17,No5(September–October)2004pp.365–370非磺脲类促泌剂—格列奈类格列奈类：瑞格列奈（诺和龙、孚来迪）、那格列奈作用机制：关闭β细胞膜ATP敏感钾离子通道，促进胰岛素分泌。去极化Ca++K+140KdCa++65Kd格列奈类作用机制格列奈类Kir6.2SUR1磺脲类SUR1Kir6.2胰岛素关闭细胞膜的KATP近期新药DPP-4(二肽基肽酶-4）抑制剂GLP-1（胰高血糖素样肽1）受体激动剂各种口服降糖药效果比较药物HbA1c（%）空腹血糖（mmol/L）磺脲类、瑞格列奈−1.5-2.0−3.3-3.9双胍类−1.5-2.0−3.3-3.9糖苷酶抑制剂−0.7-1.0−1.1-1.67胰岛素增敏剂−1.0-1.9−1.9-2.22型糖尿病患者

——口服降糖药物的抉择磺脲类？格列奈类？双胍类？噻唑唍二酮类？葡萄糖苷酶抑制剂？全面有效控制血糖？疗效佳？安全性好？口服降糖药治疗的新趋势早期联合治疗口服药物联合方案

磺脲类，格列奈类双胍类

胰岛素

噻唑烷二酮衍生物

α-葡萄糖苷酶抑制剂如果血糖偏高，考虑开始联合口服药治疗诊断后的月数*空腹/餐前血浆葡萄糖<110mg/dL(6.0

mmol/L)（如果没有条件检测HbA1c）＃

联合治疗应选用作用机制互补的药物DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.0123456治疗3个月后

HbA1c

>6.5%*

饮食运动＋联合治疗/胰岛素如果诊断时HbA1c≥9%

饮食运动＋联合治疗＃/胰岛素如果诊断时HbA1c<9%饮食运动＋单一药物治疗6个月内达到

HbA1Ｃ<6.5%的标准*

内容概要2型糖尿病概况、发病机制口服降糖药物的临床应用胰岛素治疗胰腺

分泌胰岛素胰脏胃肾

心肺脑肝骨骼肌胰岛素血糖没有胰岛素分泌不足

就没有2型糖尿病的发生2型糖尿病胰岛素分泌功能与治疗选择糖尿病初发时，胰岛β细胞功能大致在50%左右,但每年下降4%左右。一般的患者在6年内需要开始使用胰岛素2型糖尿病患者对胰岛素治疗的认识糖尿病一旦诊断，患者就要知道胰岛素是控制控制血糖的治疗方法之一。胰岛素治疗可能是最佳的方法，尤其是在病程较长时。

Fromthemostrecentavailableguidelines(IDFseptember2005)44胰岛素作用胰岛素有效降低血糖，而各种口服药物一般降低血糖4mmol/L左右。促进糖元、脂肪、蛋白质合成，是维持机体良好营养状态绝对不能缺少的激素。抗动脉粥样硬化作用十分明显，胰岛素扩张血管，抑制血小板聚集，视为“心血管保护”激素。抗炎作用。胰岛素治疗益处初发糖尿病患者：保护和恢复胰岛功能糖尿病患者：口服降糖药物失效，改善血糖控制，减轻高血糖毒性对B细胞功能的抑制及减轻胰岛素低抗。即刻给患者带来的好处，主要是增加饮食量和动力，改善体力。维护长期良好的血糖。2型糖尿病胰岛素治疗标志着一个国家的治疗水平应用胰岛素冶疗的病人：中国占4%

欧洲占17%

美国占40%哪些病人需要胰岛素治疗？初诊病人空腹血糖>11.1mmol/L，或餐后2h血糖>16.7mmol/L，或HbA1C>9%；口腹降糖药物治疗空腹血糖>8.9mmol/L，或HbA1C>7.5%；消瘦病人，近期体重明显下降，或体力明显减退；合并急慢性并发症，或合并其他疾病、手术、妊娠不能应用口服降糖物。胰岛素的发展史1920193019401950196019701980199020001923动物胰岛素1973单组分胰岛素1987人胰岛素1996胰岛素类似物1938NPHinsulin1953长效胰岛素工欲善其事，必先利其器胰岛素制剂－餐前短效胰岛素：皮下及静脉应用动物胰岛素：RI（中性胰岛素）40U/ml人胰岛素：诺和灵R优泌林R甘素霖R速效胰岛素：诺和锐特冲(insulinaspart)insulinlispro

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