谈病毒性肝炎疗法

病毒性肝炎

VIRALHEPATITIS传染病学教研室李长秦

概述

病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。

•多种肝炎病毒•多种传播途径•发病机制复杂•病理改变多样•临床类型繁多

病毒性肝炎

病原学

甲型肝炎病毒(HAV)乙型肝炎病毒(HBV)丙型肝炎病毒(HCV);丁型肝炎病毒(HDV)戊型肝炎病毒(HEV)

庚型肝炎病毒(HGBV-C/HGV)输血传播病毒(TTV)

病毒性肝炎(病原学）

甲型肝炎病毒(HAV）

属微小RNA病毒科，嗜肝病毒属。为直径约27nm的正20面体球形颗粒，内含线型单股RNA。HAV仅有一个血清型。HAV对外环境抵抗力较强，含有HAV的粪便室温下放置1个月后仍有传染性。对有机溶剂如乙醚等有抵抗力，耐酸、耐碱。60℃1小时不能完全灭活，100℃1分钟可完全灭活。对紫外线照射、过氧乙酸、甲醛及氯类等消毒剂敏感。

病毒性肝炎(病原学）

病毒性肝炎(病原学）P1P2P35’NC3’NCCodingregion;Openreadingframe(ORF)VP4VP2VP3VP12A2B2C3A3B3C3D多聚蛋白功能蛋白TranslationCleavageStructureproteins

Nonstructureproteins

甲型肝炎病毒

（HAV）•

Genomestructure

•

Genevariation

◊

变异小，各病毒株之间同源性>80%，

◊

HAV有7个基因型;人类HAV有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ基因型

•

Serotype：只有一个抗原抗体系统

乙型肝炎病毒（HBV）病毒学分类:

Hepadnaviridae,

Orthohepadnavirus:

HBV,WHV,GSHVAvihepadnavirus:DHBV病毒结构和大小:

Env（HBsAg;大,中,小)

Dane’sparticle42nmHBcAgCoreDNAPHBV-DNA病毒性肝炎(病原学）

乙型肝炎病毒(HBV)

病毒的基因组

HBV基因组又称HBV-DNA,由3200bp组成,为环状部分双股DNA,分长(L),短(S)两股,L链含4个开放读码区(Openreadingframe;ORF)

S

PreS1,Pre-S2,S

(PreS1,Pre-S2,PHSA-R,S)

C

Pre-C,CORFs

(HBcAg,HBeAg)

P

DNAp

(DNAp)

X

Xgene

(HBxAg)病毒性肝炎(病原学）

乙型肝炎病毒（HBV)HBV的抵抗力

强,能耐受60℃,4h;煮沸10min;一般浓度的消毒剂血清中30℃∽32℃,保存6个月;-20℃可保存15年60℃,10h;高压蒸气消毒病毒性肝炎(病原学）易感动物

黑猩猩无满意的细胞培养体系

丙型肝炎病毒（HCV)

●HCV归黄病毒属，是一种具有脂质外壳的单股正链RNA病毒。HCV感染者血中的HCVAg浓度极低，抗体反应弱而晚，抗-HCV为非保护性抗体，是HCV感染的标志，不能区别是急性感染还是慢性感染，也不能区别是既往感染还是现症感染。

●HCV抵抗力较强，1000C，5分钟；600C，10小时;10%∽20氯仿;1‰甲醛可灭活病毒

●

黑猩猩是唯一敏感的动物。

病毒性肝炎(病原学）CE1E2/NS1NS2NS3NS4aNS4bNS5aNS5bIRES核心蛋白Capsid包膜蛋白EnvelopeproteinsNS2a/P7Zn++蛋白酶Zn++protease丝氨酸蛋白酶SerineproteaseRNA螺旋酶RNAHelicase？IFN耐药性?IFNResistance?(ISDR)RNA多聚酶RNA-dependantRNApolymerase

HCV基因结构和功能示意图：宿主蛋白酶：丝氨酸蛋白酶：Zn++蛋白酶

病毒性肝炎(病原学）5’NC3’NC

丁型肝炎病毒(HDV)

●HDV是一种缺陷病毒,必须有HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助才能复制.表达抗原及引起肝损害●易感哒动物:黑猩猩和美洲土拨鼠●抗原抗体系统:抗原:HDAg抗体:HDIgM,HDIgGHDV-RNA存在于血清或肝组织中,是诊断HDV感染最直接的依据。

病毒性肝炎(病原学）

戊型肝炎病毒(HEV)

●HEV过去称为非甲非乙型肝炎病毒，小RNA病毒，归类于萼状病毒科，HEV在肝细胞内复制，通过胆汁排出。●抗原抗体系统:抗原:HEAg主要定位于肝细胞胞浆，血液中检测不到HEAg；抗体:HEV-IgM,HEV-IgG（都不是保护性抗体）

病毒性肝炎(病原学）病毒性肝炎(流行病学）

病毒性肝炎流行病学传染源：甲肝、戊肝－急性病人和亚临床感染者乙丙丁肝－急慢性患者、病原携带者传播途径：甲、戊肝－粪－口途径其他－血液体液母婴性接触医院传播易感人群：人群普遍易感甲肝—6个月以上—儿童青少年

病毒性肝炎流行病学

流行特点：

⑴

甲型肝炎多为散发性发病，也可因水和食物污染而暴发流行。全年可见散发病例，秋末冬初季多见,

热带地区雨季高发。⑵

戊型肝炎：多发于雨季、洪水之后，全年可见散发病例。其他乙、丙、丁型肝炎无明显季节性。

我国流行地理分布：

农村高于城市，长江以南高于长江以北，东部沿海高于西部边陲。

病毒性肝炎(流行病学）

病毒性肝炎发病机制

各种肝炎病毒随血流侵入肝脏，在肝细胞内复制，其损伤机制主要有两种：一是对肝细胞结构和代谢的直接损伤；二是诱导机体产生的细胞免疫和体液免疫介导的免疫病理损伤。甲型、戊型肝炎一般仅引起急性肝炎，乙型、丙型、丁型肝炎易转为慢性，少数发展为肝硬化极少数呈重症过程。乙型、丙型肝炎与原发性肝细胞癌的发生密切相关。

病毒性肝炎(发病机制)病毒性肝炎病理变化

1．急性肝炎：肝脏肿大，表面光滑。镜下可见：肝细胞变性和坏死，以气球样变最常见，亦可见到嗜酸性变和凝固性坏死。伴汇管淋巴细胞等炎性细胞浸润。肝窦内枯否细胞增生肥大。黄疸型肝炎的病理改变与无黄疸型者相似而较重，小叶内淤胆现象较明显，表现为一些肝细胞浆内有胆色素滞留，肿胀的肝细胞之间有毛细胆管淤胆。病毒性肝炎病理变化2．慢性肝炎

基本病变：小叶内除有不同程度肝细胞变性和坏死外，汇管区及汇管区周围炎症常较明显，常伴不同程度的纤维化，主要病变为炎症、坏死及纤维化。

病变的分级、分期：根据慢性肝炎肝组织炎症活动及纤维化程度的不同，分别分为1～4级（G）和1～4期（S）。病毒性肝炎病理变化

3．重型病毒性肝炎

（1）急性重型肝炎：肝脏体积明显缩小，边缘变薄，质软、包膜皱缩。肝细胞呈一次性坏死，坏死面积≥肝实质的2/3，或亚大块性坏死，或桥接坏死，伴存活肝细胞的重度变性；坏死＞2/3者，多不能存活；反之，肝细胞保留50%以上者，肝细胞虽有变性及功能障碍，渡过急性阶段，肝细胞再生迅速，可望恢复。病毒性肝炎病理变化

（2）亚急性重型肝炎：肝脏体积缩小或不缩小，质稍硬，肝脏表面和切面均可见大小不等的再生结节。肝组织新、旧不一的亚大块坏死；较陈旧的坏死区网状纤维塌陷，并可有胶原纤维沉积；残留肝细胞增生成团；可见大量小胆管增生和淤胆。

（3）慢性重型肝炎：病变特点表现为在慢性肝病（慢性肝炎或肝硬化）的病变背景上，出现大块性（全小叶性）或亚大块性新鲜的肝实质坏死。病毒性肝炎病理变化

4．淤胆型肝炎：有轻度急性肝炎的组织学改变，伴以明显的肝内淤胆现象。毛细胆管及小胆管内有胆栓形成，肝细胞浆内亦可见到胆色素滞留。小胆管周围有明显的炎性细胞浸润。5．肝炎肝硬化：①活动性肝硬化：肝硬化（弥漫性纤维组织增生及假小叶形成）伴明显炎症，包括纤维间隔内炎症，假小叶周围碎屑坏死及再生结节内炎症病变；②静止性肝硬化：假小叶周围边界清楚，间隔内炎症细胞少，结节内炎症轻。

病毒性肝炎的临床表现

潜伏期：

甲肝：30d(5-45d)乙肝：90d(30-180d)丙肝：50d(15-180d)丁肝：40d(10-140d)戊肝：40d(15-65d)病毒性肝炎(临床表现）1、急性肝炎临床特点

•

甲、戊型急性肝炎:①起病相对较急,有明显发热等中毒感染症状②急性黄疸型肝炎相对较多,戊型肝炎黄疸较深,病情较重,特别是妊娠后期和老年人③不转化为慢性肝炎

•

乙、丙、丁型急性肝炎

①

起病相对较慢,无明显发热等感染症状

②

黄疸发生率相对较低

③

可转化为慢性病毒性肝炎(临床表现）（1）急性黄疸型肝炎黄疸前期：全身乏力，食欲减退，恶心厌油，肝区胀痛，尿色渐深。黄疸期：自觉症状改善，尿色继续加深，皮肤巩膜黄染，肝脾不同程度肿大。恢复期：黄疸消退，症状渐消，肝功逐渐复常。

（2）急性无黄疸型肝炎除黄疸外，其他临床表现与黄疸型肝炎相同，不过相比之下，起病较缓，症状、肝功损害较轻。慢性肝炎的临床表现•

诊断：急性肝炎病程超过半年；或原有乙丙丁型肝炎，目前因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者；发病日期不明确或无肝病史，但肝组织病理学或症状、体征、化验、B超检查综合分析附和慢性肝炎表现者。

•慢性肝炎仅见于乙、丙、丁三型肝炎。•临床分型:轻度、中度、重度。

病毒性肝炎(临床表现）1．轻度：临床症状、体征轻微或缺如，肝功能指标仅1或2项轻度异常；2．中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间；3．重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣。实验室检查血清ALT和/或AST反复或持续升高，白蛋白降低、丙种球蛋白明显升高或A/G比值异常。除前述条件外，凡白蛋白≤32g/L，胆红素大于5倍正常值上限，凝血酶原活动度为＞40%～＜60%，胆碱酯酶＜4500U/L，四项检测中有一项达上述程度者即可诊断为重度慢性肝炎。慢性肝炎实验室检查异常程度参考指标

项目轻中重ALT和/或AST（IU/L）≤正常3倍＞正常3＞正常3倍胆红素（μmol/L）≤正常2倍＞正常2～5倍＞正常5倍白蛋白（g/L）≥35＜35～＞32≤32A/G≥1.4＜1.4～＞1.0≤1.0电泳γ球蛋白（%）≤21＞21～＜26≥26凝血酶原活动度（%）＞7070～60＜60～＞40胆碱酯酶（U/L）＞5400≤5400～＞4500≤4500病理G1～2，S0～2G3，S1～3G4，S2～4重型肝炎的临床表现

1、急性重型肝炎：

急性黄疸型肝炎起病，发展迅猛，病情多于10天内迅速恶化，并出现下列症状：①黄疸急剧加深；②明显的出血倾向；③肝界缩小，肝臭，鼓肠；④精神、神经系统症状；⑤肝功严重损害；

⑥急性肾衰等。

2、亚急性重型肝炎：两到24周出现上述症状，晚期可有难治性并发症，如脑水肿、消化道大出血、严重感染、电解质紊乱，酸碱失衡等。一但出现肝肾综合征，则预后极差。肝性脑病一般出现在晚期，若首先出现Ⅱ°以上肝性脑病者称脑病型；首先出现腹水及相关症状者，称腹水型。

3、慢性重型肝炎：是在慢性肝炎或肝硬化的基础上，出现上述重型肝炎临床表现者。

病毒性肝炎(临床表现）重型肝炎的临床分期

早期:

符合重型肝炎的诊断的基本条件,无并发症

中期:

符合重型肝炎诊断的基本条件,有Ⅱ度肝

性脑病,或明显腹水,出血倾向；

晚期:

有难治性的并发症:肝肾综合征，Ⅱ度以上肝性脑病，消化道出血等严重出血倾向，严重感染，难以纠正的电解质紊乱，PTA<20%等。

病毒性肝炎(临床表现）淤胆型肝炎

临床特点:

起病类似急性黄疸性肝炎，但自觉症状较轻，无明显消化道症状和乏力，黄疸较深，有明显的皮肤巩膜黄染,有阻塞性黄疸的临床表现和实验室指标的改变(皮肤搔痒,大便颜色变浅;直接胆红素>60%;尿胆红素阳性,尿胆原阴性;γ-Gt,

AKP明显升高)

病毒性肝炎(临床表现）

病毒性肝炎的诊断一.流行病学资料

二.临床特点

三.实验室检查

肝功能受损的实验室改变

病原标志物检测结果

肝组织病理检查结果病毒性肝炎(诊断）

病毒性肝炎的实验室检查

1、肝功能检查

AST/ALT:

•

反映肝细胞损伤最敏感的指标.急性、慢性、重型肝炎时均可增高。但重型肝炎时AST升高为主，ALT反而在黄疸持续加深时下降。

血清蛋白：

•反映肝脏和成功能，白蛋白(A)降低,球蛋白(G)增加,A/G倒置,见于慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭。

病毒性肝炎(实验室检查）

•

血清总胆红素:血清总胆红素(TBIL)升高代表肝细胞有坏死,其升高程度与肝细胞坏死的严重程度成正比,重型肝炎患者TBIL≥171μmol/L.●

凝血酶原活动度(PTA):降低程度与肝细胞坏死严重程度相关.●

胆碱酯酶活性:由肝细胞合成，其活性降低程度与肝细胞坏死严重程度密切相关.

●

其他血清、生化指标：r-谷氨酸转肽酶、乳酸脱氢酶、血糖、血浆胆固醇、甲胎蛋白、总胆汁酸、补体等。

病毒性肝炎(实验室检查）

2、病原学检查

一.甲型肝炎

◊

血清标志物:

抗HAVIgM.

◊

病毒学检查：

粪便中HAV颗粒（免疫电镜）

粪便中HAV抗原

粪便中HAVRNA病毒性肝炎(实验室检查）二、

乙型肝炎

●

血清标志物

血清免疫学标志物:

HBsAg,抗-HBs,

HBeAg,抗-HBe,抗-HBc

IgM，抗-HBcIgG

血清分子生物学标志物:

HBV-DNA、DNAP(斑点杂交,PCR)

●

肝组织病原学检查

肝组织免疫组化技术:

可检查肝细胞内HBsAg,HBcAg,HBeAg

肝组织分子生物学检查:HBV-DNA(原位杂交;原位PCR和/或原位杂交)病毒性肝炎(实验室检查）

三、丙型肝炎

●

血清标志物

♦

血清免疫学标志物:

抗-HCV(IgG,IgM)

♦

血清分子生物学标志物:

HCV-RNA:

病毒性肝炎(实验室检查）

四、丁型肝炎

血清标志物

血清免疫学标志物:

HDAg；抗HDIgM;抗HDIgG;

血清分子生物学标志物:

HDV-RNA(HDVcDNA杂交;套式RT-PCR))

(肝组织)病毒性肝炎(实验室检查）

病毒性肝炎的实验室检查

五、戊型肝炎

●

血清标志物

抗HEVIgG;抗HEVIgM均为近期感染

●

粪便中HEV检测(血清）HEV-RNA(RT-PCR)

病毒性肝炎(实验室检查）

三.

肝活组织病理学检查:

是诊断病毒性肝炎的金标准,能准确的病理分型和

肝纤

维化的进展，也可通过免疫组化检测肝细胞内的病毒.四.影像学检查:

超声检查:

对慢性肝炎及肝硬化的诊断有参考价值.

CT:

尽管对慢性肝炎的诊断参考价值不如超声检查,

但对肝癌的诊断价值较大.病毒性肝炎(实验室检查）

慢性肝炎病理分级、分期标准

炎症活动度(G)纤维化程度(S)级

汇管区及周围

小叶内

期

纤维化程度0

无炎症

无炎症

0

无1

汇管区炎症

变性及少数点、

1

汇管区纤维化扩大,局限间隔形成

灶状坏死灶

及小叶内纤维化2

轻度PN变性,点、灶状坏死灶

2

汇管区周围纤维化,纤维间隔

或嗜酸性小体

形成,小叶结构保留3

中度PN变性,融合坏死或见BN3

纤维间隔伴小叶结构紊乱,无肝

硬化4

重度PNBN范围广,累及多个小

4

早期肝硬化

叶(多小叶坏死)PN:碎屑状坏死;BN:桥接坏死

病毒性肝炎(诊断）鉴别诊断黄疸的鉴别诊断1、与溶血性黄疸鉴别2、与肝外阻塞性黄疸鉴别ALT升高的鉴别诊断1、其他病毒引起的肝损害2、感染中毒性肝炎3、药物引起的肝损害4、酒精性肝炎

病毒性肝炎的治疗

(Treatmentofviralhepatitis)

治疗原则

以适当的休息、合理的营养为主，辅以适当的药物，禁止饮酒、避免过劳和损害肝脏的药物。病毒性肝炎(治疗）

急性病毒性肝炎的治疗

以一般和支持疗法为主：⑴休息：卧床休息至症状减轻肝功明显好转。⑵营养:进食易消化清淡饮食，给足够热量，适量蛋白质、维生素B.C等，恶心呕吐者可予以胃动力药如胃复安、吗叮啉等；食欲不振者可加用多酶片、酵母片等；

⑶药物：

恰当的对症治疗：护肝、降酶、退黄（于慢肝一并讨论）；抗病毒治疗：急性无黄疸型丙型肝炎可考虑应用干扰素抗病毒治疗，一般选干扰素或长效干扰素加利巴韦林，疗程24周。

病毒性肝炎(治疗）

慢性病毒性肝炎的治疗

慢性病毒性肝炎的治疗应根据患者的具体情况采用综合性治疗方案，主要包括一般及对症、抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化等治疗措施。1、一般对症治疗：适当休息、合理饮食、注意心理调节。

⑴保肝：维生素类可选：B、C、E、K、叶酸等；促进肝脏解毒：肝肽乐、维丙胺、凯西莱等；促进能量代谢：肌苷、ATP、辅酶A、胰岛素等；促蛋白合成：复方氨基酸、水解蛋白等；⑵降酶：联苯双脂、苦参碱、甘利欣等；⑶退黄：茵栀黄注射液、思美泰、门冬氨酸钾镁等。病毒性肝炎(治疗）2、抗病毒治疗

①干扰素（IFNα,复合干扰素,聚乙二醇干扰素）具有抗病毒及免疫调节作用。

用法：300-500万μimqdx1530d，随后qod24

48周

用药指征：有HBV复制活跃，ALT升高的慢性肝炎病人。禁忌症：TBIL正常值上限的2倍；失代偿性肝硬化；有自身免疫性疾病；有重要器官病变（严重心、肾疾病；神经精神异常等）不良反应：主要有流感样症候群；外周血白细胞和血小板减少；抑郁、妄想症、重度焦虑精神症状等等。病毒性肝炎(治疗）

②核苷类似物

：方便，安全，耐受性好，患者依从性好，直接抑制HBV复制，作用较强。但易产生耐药变异，HBeAg血清学转换率低，疗效不持久。拉米夫定（Lamivudine）

用法：100mgQd，疗程视疗效而定用药指征：有HBV复制活跃的慢性乙型肝炎病人相对禁忌症：有自身免疫性疾病；遗传性肝病、骨髓抑制患者、有重要器官病变（严重心、肾疾病；不稳定性糖尿病、神经精神异常等）；妊娠妇女。不良反应：少见。过早停药后复发率高，甚至病情加重另还有：阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定亦可选用。

病毒性肝炎(治疗）

3、免疫调节剂

●

胸腺素：胸腺肽：100160mg/d,ivbydrip12周

胸腺素1

（T1）：1.6mg,im，TIW24周

●其他免疫调节剂

转移因子、特异性免疫核糖核酸、左旋米唑、

猪苓多糖、香姑多糖、白细胞介素等病毒性肝炎(治疗）4、抗纤维化治疗丹参注射液、654-2、川芎注射液大黄蛰虫丸、鳖甲煎丸、当归丸复方鳖甲软肝片等干扰素及中药冬虫夏草、丹参、桃仁等制剂有一定的抗肝纤维化作用，但尚需更进一步的临床研究证实。

重型病毒性肝炎的治疗

采取支持,对症,促进肝细胞再生等综合治疗措施一、一般支持疗法:高热量,充足维生素,高蛋白,输血浆,白蛋白和维持水电解质平衡；二、病因治疗：由HBV引起的重型肝炎应及早给予核苷类似物抗病毒治疗，减轻或阻止免疫病理损伤。（膦甲酸钠）三、促进肝细胞再生：①肝细胞生长因子（HGF）；②前列腺素E1（PGE1）；③还原型谷胱甘肽；④胰高血糖素-胰岛素（G-I）四、免疫调节剂的使用：①免疫抑制剂：肾上腺皮质激素等；②免疫调节剂：胸腺肽、转移因子、免疫核糖核酸、白细胞介素-Ⅱ病毒性肝炎(治疗）五、对症治疗（1）防治肝性脑病:

a、降血氨:禁蛋白饮食,减少氨的合成；口服新霉素、氟哌酸等抗生素以减少肠道细菌对蛋白质的分解；口服乳果糖、食醋灌肠减少氨的吸收；降低血氨:精氨酸,鸟氨酸(雅博司)等。b、对抗假N递质：左旋多巴p33c、纠正氨基酸失衡:支链氨基酸、亮氨酸等d、防治脑水肿:甘露醇,速尿,高渗糖等(2)出血的防治:

输新鲜血,血小板,血浆

消化道出血可用洛赛克,雷尼替丁,善得定等止

血药物的应用(3)肾功不全的治疗:

扩张肾血管,补充血容量;利尿，不用对肾有损害的药物必要时血液透析治疗(4)腹水的治疗:

利尿,补充白蛋白

不主张快速大量放腹水,但可腹水回收治疗

(5)继发感染的防治:

以抗革兰阴性细菌感染为主,或根据

药敏结果选择病毒性肝炎(治疗）

六、人工肝支持系统：以清除血中有毒物质，补充生物活性物质，降低胆红素，升高凝血酶原活动度，可为晚期患者争取时间进行肝移植。采用手段：血浆交换、血浆灌流、胆红素吸附以及生物人工肝等。七、肝移植：可显著提高终末期肝病患者生存率。

肝细胞移植

肝器官移植

病毒性肝炎(治疗）