课件-大四下第八章chapter08相互作用

1临床药理学

ClinicalPharmacologyDept.PharmacologySchoolofPharmacy20160307王怀良教授2临床药理学VS临床合理用药树立法律法规意识培养思维能力构建知识结构提供科学依据第八章药物相互作用Druginteraction王怀良2014年9

月28日主要内容概述药物相互作用的机制药代动力学相互作用药效动力学相互作用药物在体外的相互作用药物相互作用引起的严重不良反应第一节药物相互作用概述药物相互作用（DrugInteraction）定义：是指某一种药物的作用由于其它药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生药物不良反应。临床表现：作用加强：疗效提高或毒性增加作用减弱：疗效减弱或毒性减小一、药物相互作用的类型

联合用药定义：指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。意义：提高药物的疗效(amxicilline+clavulanate)减少药物的某些副作用(digoxin+KCl)延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生(抗结核治疗）药物相互作用相加作用1+1=2协同作用1+1≥2增强作用0+1≥1拮抗作用1+1＜2；0+1＜1；1-1＜1相加作用联合用药时，作用强度等于每种药物单独应用时作用强度之和。不是实质的相互作用，是一种药物同一效应的补充作用，两者作用相加的结果产生全量的单一药物同等的效应。例如：氨基糖苷类抗生素与硫酸镁均有对神经肌肉传递的抑制作用，重症肌无力及帕金森患者慎用。协同作用

Synergy两种药物联合应用效应大于任何一种药物单独应用的疗效，大于两种药物的相加作用，即联合用药产生的效果超过单独用药效应的总和。例如：氯丙嗪可明显增强哌替啶等阿片生物碱类药物的呼吸抑制作用。增强作用

Potentiate两种药物联合应用时，一种药物无某种生物效应，却可增强另一种药物的作用，即前者可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强的现象。例如：可卡因可增强肾上腺素能受体对肾上腺素的敏感性，使肾上腺素作用增强。排钾利尿药氢氯噻嗪（噻嗪类）造成低血钾时，可使心脏对洋地黄的敏感性增加，造成心律失常。拮抗作用

Antagonistorblockade一种药物部分或全部拮抗另一种药物的作用，引起药效降低。合用后药效分类：两种作用相反：硝普钠VS甲氧明；无活性降低药物活性：纳洛酮VS利多卡因；作用相同，效应减弱：去极化型肌松药琥珀胆碱VS非去极化型肌松药筒箭毒碱。药物相互作用的作用方式药代动力学方面的相互作用——Pharmacokineticinteraction药效动力学方面的相互作用——Pharmacodynamicinteraction药物在体外的相互作用——

interactionsoutsidethebody二、药物相互作用引起的严重不良反应轻度药物相互作用:造成的影响临床意义不大，无需改变治疗方案。如对乙酰氨基酚能减弱呋塞米的利尿作用，但并不会显著影响临床疗效，也无需改变剂量。药物相互作用的严重程度中度药物相互作用：药物联用虽会造成确切的不良后果，但临床上仍会在密切观察下使用。如已知异烟肼与利福平合用可引起中毒性肝炎的发生率升高，但这一联合用药仍是临床上常用的抗结核化疗方案。药物相互作用的严重程度重度药物相互作用:药物联用会造成严重的毒性反应，需要改变剂量、药物和给药方案。如特非那定与酮康唑合用可引起致死性心律失常，需要停用其中的一个联用药物药物相互作用的严重程度（一）心血管系统不良反应高血压危象单胺氧化酶抑制剂与麻黄碱、三环类抗抑郁药、左旋多巴合用，会引起NA大量堆积，导致高血压危象。严重低血压反应:氯丙嗪不宜与氢氯噻嗪、呋塞米，这些利尿药具有降压作用，明显增强氯丙嗪的降压反应，引起严重的低血压。心率失常强心苷类不宜与排钾利尿药如氢氯噻嗪合用，因后者可致血钾降低，可诱发心率失常。Monoamineoxidaseinhibitors

(单胺氧化酶抑制药)20Anti-depressent

MAOIdrugsPhenelzine(苯乙肼)Tranylcypromine(反苯环丙胺)Isocarboxazid(异卡波肼)Nialamide(尼亚拉胺)Moclobemide(吗氯贝胺)21OtherMAOIDiamox：aFurozlidone：BacterialEnteritis22单胺氧化酶抑制药

(Monoamineoxidaseinhibitors)单胺氧化酶分类：

MAO-A主要代谢NA、5-HT和酪胺，

MAO-B则主要代谢DA。目前临床常用的有：苯乙肼、反苯环丙胺、异卡波肼、尼亚拉胺、吗氯贝胺。醋唑酰胺(diamox)、呋喃唑酮（furozolidone)23PayattentiontodruginteractionofMAOIMAOI+CatecholamineMAOI+TyraminefoodHypertensionHeart24MAOI的药物相互作用问题酪胺在体内大量蓄积，引发高血压，高烧和惊厥等危象25涉及的药物与食物1．三环类抗抑郁药，2．肾上腺素等拟交感胺类药物（因阻断其灭活易引起高血压危象，高热、惊厥和昏迷等）。3．利血平，胍乙啶等药物（会引起降压作用翻转及明显的神经症状）。4．服药期间不宜食用含酪胺多的食物，如奶酪、熏鱼、啤酒等，因药物抑制了酪胺代谢，体内大量酪胺促进NA释放，结果引起高血压危象。26增加脑内NA和5-HT就有可能起到抗抑郁作用选择性地抑制MAO-A就可以达此目的。非选择性MAOI的缺点是无选择地抑制MAO。食用富含酪胺的食物，由于失去了保护性地对抗酪胺的首过效应，使酪胺在体内大量蓄积，引发高血压，高烧和惊厥等危像。27（二）呼吸系统不良反应呼吸肌麻痹氨基糖苷类抗生素不宜与全身麻醉药、琥珀胆碱、硫酸镁合用，因为合用可致呼吸肌麻痹。（三）血液系统的不良反应出血香豆素类抗凝药与氯霉素、西咪替丁、甲硝唑等肝药酶抑制剂合用。香豆素类抗凝药与某些血浆蛋白结合率高药物如阿司匹等合用。香豆素类抗凝药与奎尼丁、甲状腺素等合用。.香豆素类抗凝药与广谱抗生素、等合用。阿司匹林与丹参、银杏制剂合用。严重骨髓抑制甲氨蝶呤（MTX）与非甾体类抗炎药合用。甲氨蝶呤与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用。

（四）神经系统不良反应听力反应氨基糖苷类抗生素与万古霉素、呋噻米、依他尼酸合用耳聋的发生率明显增。氨基糖苷类抗生素与抗组胺药如苯海拉明合用可掩盖这类抗生素的耳毒性症。（五）泌尿系统的不良反应肾脏损害氨基糖苷类抗生素与两性霉素、头孢菌素、万古霉素、呋噻米、依他尼酸合用明显增加肾毒性。，引起肾损伤，甚至导致急性肾衰。（六）内分泌系统的不良反应低血糖反应口服降血糖药甲苯磺丁脲与长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞米等合用，降血糖作用明显增强，引起低血糖反应。氯霉素、保泰松明显抑制肝微粒体酶对甲苯磺丁脲的代谢，使甲苯磺丁脲降血糖作用明显增强。降血糖药与普萘洛尔合用加重低血糖反应，并掩盖降血糖药引起的急性低血糖先兆征象，危险性更大。胍乙啶加强降血糖药的降血糖作用，合用时降血糖药应减量。三、不良药物相互作用的预防

1．详细了解病史和用药史。2．联合用药的种类和数量应减少、尽量避免使用容易导致严重不良相互作用的药物。3．充分考虑遗传因素、疾病或病理情况对药物相互作用的影响。4．不宜频繁更换药物，如必须改变药物并存在药物相互作用时，应密切观察不良反应。5．应用治疗窗窄的药物、酶诱导剂和或酶抑制剂时，注意可能产生药物相互作用。6．需要时及时进行治疗药物监测，避免发生严重不良反应和药源性疾病。第二节药物相互作用的机制一、药物代谢动力学方面的相互作用药物代谢动力学方面的相互作用——指一种药物或化学物质使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。1.药物在胃肠道相互作用（1）离子的作用四环素与阳离子的相互作用：四环素类抗生素与含二价或三价金属离子（Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+）的化合物络合，形成难溶的络合物，使其在胃肠道吸收受阻。如四环素类与某些抗酸药如碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝凝胶或抗贫血药合用时可妨碍其吸收。（一）影响药物的吸收（2）pH的影响解离度：水杨酸类+碳酸氢钠片剂崩解：法莫替丁+双氯芬酸钠肠溶衣片药物溶解度：四环素+碳酸氢钠（3）胃肠运动的影响胃肠蠕动加快，药物很快通过胃到小肠，起效快，但在小肠滞留时间短，经粪便排出也快，因此可能吸收不完全。如甲氧氯普胺（灭吐灵）、西沙必利可加快胃肠蠕动。胃肠蠕动减慢，药物经胃到小肠的时间延长，药物起效慢，但药物在肠道的停留时间长，可能吸收完全。如普鲁苯辛（丙胺太林）、阿托品、去甲丙咪嗪（地昔帕明）。（4）影响肠道吸收功能新霉素、对氨基水杨酸和细胞毒类药物（如环磷酰胺、长春碱、长春新碱、博来霉素等）能损害肠粘膜功能，从而影响其它药物的吸收。口服四环素、红霉素等能抑制肠道细菌，进而影响其它药物的吸收和作用。例如：抑制正常菌群，使维生素K合成减少，增强香豆素类抗凝作用。（二）分布过程竞争血浆和组织中蛋白结合位点（1）竞争血浆蛋白结合位点：见表药物相互作用的结果与血浆蛋白结合率的大小有关；酸性药物常出现置换作用，而碱性药物不易发生置换；血浆蛋白含量低的患者结合药物的容量减少。药物在血浆蛋白结合部位的置换作用结合率高的药物被置换的药物引起的后果长效磺胺、水杨酸类、保泰松、呋喃苯胺酸甲磺丁脲等磺酰脲类口服降糖药低血糖反应保泰松、羟基保泰松、氯贝丁酯、水杨酸类、苯妥英钠双香豆素、华法林等抗凝药凝血障碍导致出血水杨酸类、磺胺类、呋喃苯胺酸甲氨蝶呤粒细胞缺乏症，肝毒性增加乙胺嘧啶奎宁金鸡纳反应，中性粒细胞减少阿的平扑疟喹啉胃肠道功能紊乱、贫血呋喃苯胺酸水合氯醛出汗、脸潮红、血压升高呋喃苯胺酸口服降糖药低血糖休克水合氯醛华法林加强抗凝作用钙拮抗剂硫喷妥钠麻醉延长磺胺药胆红素新生儿核黄疸（2）竞争血浆与组织中蛋白结合位点竞争组织结合位点：奎尼丁置换与心肌结合的地高辛（3）药物在转运中的作用拟交感胺类药物、三环类抗抑郁药抑制抗高血压药物胍乙啶、异喹胍和双胍啶主动转运三环类抗抑郁药阻断去甲肾上腺素摄取，增加升压效应。2.改变药物的组织血流量各组织器官血流分布不均匀，使药物的分布亦有所不同；去甲肾上腺素减少肝血流量，减少了利多卡因在肝脏的代谢；而异丙肾上腺素则相反。体液pH的影响细胞外液pH为7.4，细胞内液pH为7.0；弱酸性药在细胞外液解离型略多，如左旋多巴、水杨酸、阿司匹林等；弱碱性药物易进入细胞，在细胞内解离型略多，且不易透出，细胞内浓度略高，如新斯的明、利多卡因、吗啡等；合并用药若能改变体液的pH，必然影响药物细胞内外的分布。（三）影响药物代谢

1.代谢酶水平酶诱导剂：某些药物反复使用时，可使肝脏微粒体酶活性增强，从而使并用的其他药物的代谢速率加快，导致药效减弱。酶抑制剂：某些药物反复使用时，可抑制肝脏微粒体酶活性，从而使并用的其他药物的代谢速率减慢，导致药效增强。药物类别药物名称酶诱导剂苯巴比妥、阿米替林、水合氯醛、卡马西平、甲丙氨酯（眠尔通）、苯妥英钠、格鲁米特（导眠能）、利福平、乙醇（长期饮用）、灰黄霉素、扑米酮、保泰松、尼可刹米、乙氯维诺、螺内酯酶抑制剂氯霉素、磺胺嘧啶、甲硝唑、西咪替丁、咪康唑、双硫仑、哌醋甲酯（利他林）、异烟肼、磺吡酮、吲哚美辛、三环类抗抑郁药、丙磺舒、吩噻嗪类药物、甲磺丁脲、保泰松、胺腆酮、氯磺丙脲、丙戊酸、香豆素类、红霉素、复方新诺明、对氨基水杨酸、别嘌醇、磺胺苯吡唑、乙琥胺肝药酶诱导剂和抑制剂

酶诱导作用苯巴比妥与双香豆素的相互作用苯巴比妥、苯妥英钠与维生素D的相互作用苯巴比妥加速泼尼松的代谢酶抑制作用氯霉素与甲苯磺丁脲（甲糖宁）相互作用氯霉素与双香豆素相互作用西米替丁与华法林相互作用2.影响相关基因水平（1）CYP2C9的底物

S-华法林、苯妥英钠、磺脲类药物（甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（氯沙坦、厄贝沙坦）、

NSAIDs类药物（塞来昔布、氯诺昔康、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、美洛昔康）、氟伐他汀CYP2C9抑制剂强效抑制剂苯溴马隆、山姜素、磺胺苯吡唑、氟康唑、丙戊酸弱效抑制剂氯霉素、胺碘酮、西米替丁、非诺贝特、黄酮醇、氟伐他汀、氟伏沙明、异烟肼、洛伐他汀、丙磺舒、舍曲林、磺胺甲基异恶唑、替尼泊甙、伏立康唑、扎鲁司特

CYP2C9诱导剂强效诱导剂：利福平弱效诱导剂：卡马西平、贯叶金丝桃素、司可巴比妥、阿瑞匹坦

（2）CYP2C19（美芬妥英）基因多态性CYP2C19又称S-美芬妥英4‘-羟化酶。目前发现CYP2C19至少存在14种突变基因，均为常染色体隐性遗传。CYP2C19*1为具有催化活性的野生型基因，CYP2C19*2和CYP2C19*3在亚洲发生突变的频率较高，与药物代谢关系最为密切。CYP2C19底物S-美芬妥英、奥美拉唑、普萘洛尔、地西泮、氯胍、丙咪嗪、黄体酮、巴比妥类、去甲安定、阿米替林、氯丙咪嗪、西酞普兰和吗氯贝胺等药物。其中美芬妥英、奥美拉唑和氯喹可作为探针药物测定体内CYP2C19的活性。CYP2C19基因多态性分布具有明显种族和地域差异。慢代谢型在高加索、非洲和北美人群中约占3%~5%，在亚洲人群中约占15%~20%。

CYP2C19抑制剂强效抑制剂：吗氯贝胺、氟伏沙明、氯霉素非特异性抑制剂：西米替丁、非氨酯、氟西汀、吲哚美辛、酮康唑、兰索拉唑、奥美拉唑、奥卡西平、丙磺舒、噻氯匹啶、托吡酯

常见诱导剂：利福平其他：青蒿素、卡马西平、炔诺酮、强的松、圣约翰草

（3）奥氮平（Olanzapine）作用于D1-5,5-HT2,5-HT6,M1-5,α1,H1受体。选择性抑制间脑-边缘系统D-受体抗精神病作用强。对黑质-纹状体和结节漏斗部多巴胺能神经功能影响很小。有效缓解阳性症状（幻觉﹑妄想、紧张综合征）和阴性症状（情感淡漠、社会退缩、思维贫乏），可控制躁狂发作。锥体外系和内分泌反应罕见。α遗传药理学主要集中在与氯氮平类药物有关的多巴胺及5-HT系统有关的基因变异方面。tmax5-8h,t1/230-38h。药物代谢相关基因为cyp1A2和3A4。cyp1A2诱导剂：伏氟沙明、环丙沙星、酮康唑，显著影响本品代谢。吸烟和卡马西平诱导cyp1A2活性。（四）排泄过程药物自肾脏排泄的过程：肾小球滤过的药物经肾近曲小管和远曲小管再吸收后，将未被吸收的药物排出体外药物经近曲小管或远曲小管分泌到肾小管而排出

改变尿的酸碱度改变尿液pH对药物排泄的影响碳酸氢钠促进水杨酸类或苯巴比妥等药物的排泄药物被竞争抑制的药物丙磺舒水杨酸类双香豆素保泰松羟基保泰松吲哚美辛丙磺舒、保泰松、吲哚美辛、磺胺苯吡唑氯磺丙脲氯磺丙脲青霉素2.竞争拮抗肾小管主动分泌

青霉素（t1/230-60min）与丙磺舒等相互作用药物每日剂量（mg）青霉素半衰期（min）丙磺舒阿司匹林保泰松消炎痛磺胺苯吡唑10003000600751000104±4672±36102±6352±1950±15肾小管分泌过程中竞争抑制的药物

药物被竞争抑制的药物丙磺舒水杨酸类双香豆素保泰松羟基保泰松吲哚美辛丙磺舒、保泰松、吲哚美辛、磺胺苯吡唑氯磺丙脲氯磺丙脲青霉素药物效应动力学方面的相互作用是指一种药物增强或减弱另一种药物的生理作用或药物效应，而对药物血浓度无明显影响。二、药物效应动力学方面的相互作用（一）影响药物作用靶位干扰摄取过程三环类抗抑郁药与呱乙啶。抑制代谢酶单胺氧化酶抑制剂与利血平。单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药。药物对受体的直接作用治疗肾上腺嗜铬细胞瘤应同时应用α和β受体阻滞剂。受体的敏感性：胍乙啶与去甲肾上腺素