高血压的药物治疗

高血压的药物治疗北京大学人民医院高血压科马庆春降压药物的应用

理想降压药物应具备的条件有效控制血压保持器官良好的血流灌注预防和逆转高血压引起的心、脑、肾、血管结构改变能减少或不增加心血管危险因素（如脂质、糖、尿酸代谢）能使接受治疗者有良好的生活质量服用方便，易为病人接受和坚持用药原则1、从低剂量开始2、长效制剂,每日一次给药3、联合用药4、宗旨的目标：小剂量减少不良反应，提高依从性，有效保护靶器官，减少心脑血管事件的发生Diureticsb-blockersAT1-receptorblockersa-blockersCalciumantagonistsACEinhibitorsESH/ESC:合理的降压联合治疗方案降压药的种类1、利尿剂2、β-受体阻滞剂3、钙离子拮抗剂4、转换酶抑制剂5、血管紧张素-Ⅱ受体拮抗剂6、α-受体阻滞剂7、其他利尿剂1、安全、有效、降压历史久远2、80年代就广泛用于临床--大剂量3、目前剂量小剂量4、正确看待利尿药的风险/效益，负作用呈剂量依赖性类型常用剂量高峰时间持续时间适应症禁忌症噻嗪类双氢12.5-254-612-24DM，高UA，原醛吲哒帕胺1.25-2.518-24襻利尿剂速尿20-802-46-8肾衰DM，高UA，原醛保钾利尿安体舒通2024-4848-72高钾，肾衰氨苯碟定50-1002-46-8高钾，肾衰利尿剂利尿剂利尿剂的药理学效应Na＋排除血容量心排出量*肾灌流肾素－血管紧张素动脉阻力血压动脉阻力血压*

数周后恢复正常吲哒帕胺在JNC7中把吲哒帕胺归为噻嗪类利尿药,但它同时有钙拮抗的作用,另外它还有降低血管对升压物质的反应性和轻微的排钠利尿作用,降压温和,疗效确切,对心脏有保护作用,对糖脂代谢无不良影响.作用部位:远曲小管的近段还可从胆汁排泄,肾衰患者适用2.5mg=50mgHCT在PROGRESS试验中,吲哒帕胺使脑中风的复发率降低28%PROGRESS

结果:卒中随访时间(y)事件发生率

95%CI17-38%P<0.0001安慰剂治疗组*0.200.150.100.050.0001234降低28%相对危险*治疗组:雅施达4mg+/-吲达帕胺2.5mg)Lancet.2001;358:1033-1041.所有患者降压0号成分组成：肼苯哒嗪12.5mg

利血平1.5mg

双氢12.5mg

氨苯碟定12.5mg与国际复方制剂的比较美国SERAPES:利血平0.1mg

肼苯达嗪25mg

双氢15mg降压0号:利血平0.1mg

肼苯达嗪12.5mg

双氢12.5mg双氢克尿噻的降压机制缩减容量减低血管收缩的反应性下调AT1受体促进平滑肌细胞钾通道部分开放血管平滑肌细胞钾通道开放抑制碳酸酐酶(Carbonicanhydrase)[PH]KCA通道激活,开放SMC超级化,电压,依赖性钙通道说明:细胞膜的超极化细胞内PH细胞膜的静息电位改变-90°超级化,改变启动开放的能力利尿剂的适应症

适用于有轻中度高血压，老年人高血压，及高血压合并心衰的患者如有糖耐量减低，DM或痛风，肌酐>290不适用定期查钾或补钾(每日1-3G)剂量宜小不宜大小剂量使用能明显降低脑卒中和冠心病事件的发生，逆转左室肥厚，对糖、脂、电解质代谢等无不良影响联合用药最好用ACEI和ARB副作用长期较大剂量使用有升高血糖、血脂、血尿酸，降低胰岛素细胞敏感性等副作用电解质紊乱勃起功能障碍在TOMHS试验中,随机给予氯噻同的男性在24个月中发生勃起功能障碍的占17.1%,而安慰剂组为8.1%试验设计时，没有大型对照试验比较新型（ACEI,CCB,-阻滞剂)与传统治疗药物

(利尿剂,-阻滞剂)的益处。1995年关于CCB安全性的争论AMI？？肿瘤，消化道出血？？对糖尿病、肾脏患者的不利作用？？ALLHAT研究的背景前瞻性，随机，双盲，活性药物对照，注意入选临床实践中常见的各种患者群，大规模(42,000余名患者)，终点明确的高血压研究出于道德原因，未设安慰剂组降脂治疗组为非盲、开放设计研究设计研究入选病人情况42,418名病人（氨氯地平/氯噻酮/赖诺普利三组共33,357名病人）623个研究中心平均年龄:67(35%70岁)47%女性36%黑人19%西班牙裔36%糖尿病47%已知心血管疾病ALLHAT：平均收缩压ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.1501451401351300123456随访，年血压mmHg赖诺普利

氨氯地平氯噻酮第5年与氯噻酮相比血压差异：+2mmHgP<.001+0.8mmHgP=.03ALLHAT：平均舒张压ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.血压mmHg90858075700123456随访，年赖诺普利氨氯地平氯噻酮0mmHg-0.8mmHgP<.001第5年与氯噻酮相比血压差异：ALLHAT:脑卒中所有患者年龄＜65岁年龄≥65岁男性女性黑人非黑人糖尿病非糖尿病1.15(1.02-1.30)1.21(0.97-1.52)1.13(0.98-1.30)1.10(0.94-1.29)1.22(1.01-1.46)1.40(1.17-1.68)1.00(0.85-1.17)1.07(0.90-1.28)1.23(1.05-1.44)0.512相对危险度赖诺普利更好氯噻酮更好JAMA2002;288:2981-2997

赖诺普利VS氯噻酮

利尿剂的一线降压药地位进一步肯定，在联合用药中不可缺少包括糖尿病患者对ALLHAT的初步解读β-受体阻滞剂脂溶性：心得安、美托洛尔水溶性：氨酰心安、索他洛尔半脂半水性：比索洛尔具有α-阻滞的β-受体阻滞剂：卡维地洛、柳安苄心定、阿尔马尔脂溶性通常吸收迅速而完全，吸收率>90%，在肝脏进行广泛的首过代谢，所以至体循环的只要30%-50%，并与血浆蛋白高度结合，（如心得安结合约90%），并广泛分布与体内各组织，半衰期一般较短。完全在肝脏代谢常用:心得安,美托洛尔水溶性通常吸收缓慢而不完全，如氨酰心安在胃肠道吸收率只要50%，并且很少被代谢，85%-100%从肾脏以原尿的形式排出，与血浆蛋白结合较少，半衰期较脂溶性长常用:阿替洛尔,索他洛尔半脂半水性介于亲水及亲脂之间半衰期长，首过反应小平衡清除，即50%在肝脏代谢为无活性的代谢产物，其余50%以原形肾脏排出肝肾疾病时无须调整剂量常用:比索洛尔按选择性分类非选择性:心得安选择性:阿替洛尔美托洛尔比索洛尔兼有α阻滞作用的β阻滞剂:卡维地洛拉贝洛尔

阿尔马尔β受体阻滞适应症高肾素的高血压患者高交感张力的高血压患者伴阵发性房性心动过速，或心率快的患者高血压伴有冠心病患者DBP增高的外周阻力偏高的高血压病人

合并甲亢、偏头痛和术前高血压β受体阻滞剂注意事项哮喘和阻塞性肺病有严重周围血管性疾病有雷诺现象胰岛素依赖性糖尿病患者有抑郁表现有心脏传导阻滞高脂血症有急性心功能不全患者卡维地洛α、β受体阻滞作用1：4非选则性β1β2阻滞作用，α1阻滞肾上限素受体的阻滞作用降压作用对缺血心肌的保护作用强效的抗氧化作用氧自由基清除作用阿尔马尔α、β受体阻滞作用，其作用比值1：8降压作用：抗心绞痛作用：通过β受体阻滞作用，降低心脏耗氧量抗心律失常作用抗震颤作用：骨骼肌β2受体阻滞作用，其作用为末梢性钙离子拮抗剂化学结构第一代第二代第三代二氢吡啶硝苯地平缓释硝苯地平控释硝苯地平缓释非洛地平缓释尼卡地平非洛地平尼卡地平尼莫地平尼群地平氨氯地平拉西地平左旋氨氯地平苯烷类维拉帕咪缓释维拉帕咪苯噻嗪类地尔硫卓缓释地尔硫卓商品名与化学名缓释硝苯地平控释硝苯地平_拜新同缓释非洛地平_波依定缓释维拉帕咪_缓释异博定缓释地尔硫卓_合贝爽氨氯地平_络活喜拉西地平_乐息平左旋氨氯地平_施慧达钙离子拮抗剂一代(1)量效关系难以预测,生物利用度低,波动大(2)快速的血管扩张,交感激活

(3)作用时间短,很难24小时覆盖(4)血管选择性差

钙离子拮抗剂二代:(1)血管扩张引起的副作用小,因起血浓度的达峰时间延长,起效较慢,半衰期延长,作用持续时间延长

(2)血管选择性提高,对心脏的负性变力性、变时性,和负性传导作用减弱

(3)但生物利用度人仍较低,谷峰浓度仍波动较大钙离子拮抗剂三代:克服了一代及二代药的多数缺点,生物利用度高,血浆浓度波动小,代表药物有氨氯地平和拉西地平络活喜口服后生物利用度高(64%)稳态后血浆浓度波动小血浆半衰期长(35-50小时)对心功能无副面影响拉西地平亲脂性高药物储存在血管细胞膜的脂质层深部缓慢的释放到钙通道所在的双层脂质层中在PRAISE试验充血性心力衰竭钙离子拮抗剂与临床实验STONESYST-CHINAHOTINSIGHTACTIONALLHAT肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体血管舒张抗增殖凋亡AT1受体血管紧张素原肾素

AngIAngIIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管完整性

PAI-1？血管舒张一氧化氮前列腺素

EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BKB2受体ACEACEPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI抑制抑制阻断ARBACEI同时干预RAS和KKS系统，

发挥双系统保护作用肾素ACEI——药理学效应

同时作用于RAS和KKS系统，发挥双系统保护作用血管紧张素原缓激肽血管紧张素I非活性激肽ACE××血管紧张素II血管收缩水钠潴留血压升高ACE抑制剂抑制ACE，阻断缓激肽的降解。缓激肽是由多种组织产生的强力血管扩张剂，缓激肽水平的增加会进一步减轻血管收缩，引起血压下降。ACE抑制剂阻断了血管紧张素I向血管紧张素II的转化，血管紧张素II水平下降，会减轻外周血管收缩从而减少外周血管阻力。肾脏的水钠重吸收减少，因此血容量下降。这些变化导致血压的下降。ACEIARBACEI药物分类ACEI的分类含巯基：卡托普利，佐芬普利含羧基：依那普利，群多普利，苯那普利，雷米普利，培多普利，赖诺普利西拉普利，咪达普利，螺普利含膦酸基：福辛普利化学名与商品名卡托普利（开博通）依那普利（悦宁定，依那林）苯那普利（洛丁新）西拉普利（一平苏）雷米普利（瑞泰）培多普利（雅士达）赖诺普利（捷赐瑞）福辛普利（蒙诺）咪达普利（达爽）血管紧张素转换酶抑制剂有较好的降压作用能逆转血管壁、心脏的重塑、恢复其结构和功能能改善胰岛素抵抗,对糖、脂等代谢无不良影响ACEI能预防或逆转蛋白尿,特别是有效地延缓胰岛素依赖性糖尿病患者肾脏病变的进程,改善患者的预后。ACEI心血管疾病药物治疗的基石之一醛固酮拮抗剂强制性适应证利尿剂β阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性肾病●●预防中风复发●●常用ACEI的药理学特性药物半衰期(h)经肾排泄(%)剂量及给药方法肾功能衰竭时剂量及给药方法*卡托普利29512.5-100mg,tid6.25-12.5mg,tid贝那普利11885-40mg,qd**2.5-20mg,qd**西拉普利10801.25-5mg,qd0.5-2.5mg,qd依那普利11885-40mg,qd**2.5-20mg,qd**咪达普利82.5-10mg,qd1.25-5mg,qd赖诺普利12705-40mg,qd2.5-20mg,qd培多普利3-10754-8mg,qd1-2mg,qd雷米普利13-17602.5-10mg,qd**1.25-5mg,qd**福辛普利125010-40mg,qd10-40mg,qd*肌酐清除率(crcL)=10-30ml/min时**也可将每日剂量等分成两次服用ACEI的靶器官保护（一）

其保护靶器官仅仅由于其降压作用？更重要的是其非压力依赖性作用：阻断胶原纤维增生；改善血管内皮功能；减少蛋白尿；抑制内皮素；抑制交感活性；改善糖、脂代谢；利尿（促使对心钠素敏感）等ACEI的靶器官保护（二）证据：

SOLVD（左心室功能不全研究）

HOPE(心脏转预防评估)

AIPRI(苯那普利治疗预防各种病因引起的肾脏衰竭的进展)

FAMIS(福辛普利在AMI中的研究)

PROTECT(欧洲培哚普利消退血管增厚试验)

PROGRESS(培哚普利预防再卒中研究)证实了ACEI控制血压以外的益处——保护靶器官，降低心血管疾病死亡率和心血管事件ACEI的靶器官保护（三）对心脏作用的研究预防、逆转LVH，预防、治疗心梗后左室“重构”，改善心室功能，控制、治疗心衰，抗心肌纤维化等最终减少心脏事件，心脏疾病死亡率对高血压肾病、糖尿病肾病的肾脏保护作用减少蛋白尿，预防肾脏病变，延缓肾功能恶化，减少终末期肾衰发生，预防糖尿病肾脏病变，缓解糖尿病肾病进展对血管保护研究改善血管内皮功能，使动脉中层/腔径比值正常化，改善动脉顺应性，延缓动脉粥样硬化进展等ARB化学结构化学结构分为以下3类:(1)联苯四唑类，结构为甲基联苯四唑与杂环，主要药物有氯沙坦、厄贝沙坦等;(2)非联苯四唑类，有依普罗沙坦、Zolarsartan(GR117289)等;(3)非杂环类，有撷沙坦等制剂。ARB药代动力学特点药物活性代谢产物生物利用度半衰期（h）蛋白结合力

％氯沙坦

（科素亚）EXP3174332(6-9)98.7（Losartan）(15%)缬沙坦

（代文）(--)23995（valsatan）依贝沙坦

（安博维）(--)60-8011-1590

（irbesartan）坎地沙坦

（必洛斯）1（TCV116）

(--)3.5-4（－）

(candesartan)2（CV1974）

423-1199.5

替咪沙坦

（美卡素）(--)42-57.424》99(Telmisartan)

EXP3174,是Losartan的代谢产物,具不可置换的AT1受体拮抗特性ARB降压疗效的荟萃分析43项研究,11281例药物SBP(mmHg)DBP(mmHg)

Losartan8.05.5valsartan7.54.0irbesartan10.06.5Telmisartan9.56.0candesartan10.06.0各药的特点科素亚:第一个ARB药物,在降压的同时降低尿酸,LIFE试验的结果显示,它不仅在降低脑卒中心血管事件中有优良的表现,同时能降低左房的压力,改善电兴奋,减低房颤的发生率安博维:是ARB中生物利用度最高的药物(60-80%)除兼有其余ARB的作用外,能作用于PPγ,改善糖耐量,降低血糖美卡素:是ARB中半衰期(24小时)最长,蛋白结合率最高的药物兼有其余ARB的作用外,能作用于PPγ,改善糖耐量,降低血糖α受体阻滞剂化学结构分类:1:喹唑啉类:哌唑嗪多沙唑嗪特拉唑嗪2:尿嘧啶类:乌拉地尔萘派地尔常用的α受体阻滞剂哌唑嗪乌拉地尔__压宁定多沙唑嗪__马沙尼,泰乐,可多华特拉唑嗪__高特灵阿夫唑嗪__桑坦坦索罗辛__哈乐α受体αα1

α2α1Aα1Bα1Dα2Aα2Bα2C大的动脉动脉和静脉1受体亚型的分布特点1A1D1B前列腺63%31%6%尿道???膀胱34%66%脊髓占优势血管占优势

降压升高机制

血压

直接机制(自动调节)肾上腺素能机制(，)盐机制(氯化钠)体液/激素机制(血管紧张素II、去甲肾上腺素、内皮素)DirectAdrenergicSaltHumours1、2

的分布

中枢或外周：突触前膜—2受体；

突触后膜—1、2受体交感神经末梢在血管的分布：

1受体--主要分布在血管壁外层及中层之间;2受体--位于血管壁内膜层，无神经支配原发性高血压患者，通过突触后膜1肾上腺能受体介导而引起强烈的血管收缩效应。因此：阻断1肾上腺素能受体治疗高血压是一种合理的途径。1、老年人更多的合并脂质紊乱2、老年人更多的合并糖尿病3、老年人更多的合并心脑血管疾病4、老年男性更多的存在前列腺增生

交感神经活性增强是高血压的始动因素

交感神经兴奋可激活并释放儿茶酚胺受体（CA)从而激活受体多巴胺受体受体介导可引起强烈的血管收缩反应α受体阻滞剂α1受体:有亚型分布__乌拉地尔__α1A非亚型分布__作用于α1A,α1B,α1D

代表药有哌唑嗪多沙唑嗪特拉唑嗪哌唑嗪非选择性α1受体阻滞剂作用于突触后膜的α1受体,扩张血管半衰期短:2.5-6.