癌症通史-南京大学

NanjingUniversity肿瘤NanjingUniversity背景癌症威胁人类生命(2009年)2007年2020年全世界新患者1200万2000万死亡者760万1000万中国新患者250万/年550万/年死亡者150万/年250万/年NanjingUniversity每年新增病例312万（美国为166万），即全国每一分钟有6人被诊断为癌症。每年癌症死亡人数270万（美国为58万）。前五大癌症为肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌。男性肺癌、胃癌、肝癌比例明显高于女性。女性癌症分布较分散，子宫癌、宫颈癌、卵巢癌等发病率也较高。美国死亡率较高的前列腺癌、乳腺癌在中国却不如胃癌、肝癌。肺癌在全球荣膺“癌症之王”。背景2012中国肿瘤登记年报流行病学调查CANADA:LeukemiaRegionsofHighestIncidenceBRAZIL:CervicalcancerU.S.:

ColoncancerAUSTRALIA:SkincancerCHINA:LivercancerU.K.:LungcancerJAPAN:StomachcancerNanjingUniversity谈癌色变的年代NanjingUniversity癌症的认识历程癌症的认识过程：埃及EdwinSmithPapyrus（3000BC）描述了乳腺癌古希腊西医之父Hippocrates(约460BC-370BC)描述了数种肿瘤，称之为癌圣经启示录中描述为恶而且毒的疮,导致很多人死亡古罗马百科学家AulusCorneliusCelsus（25BC-50AC）提出外科治疗手段古罗马医学家、内外科医生、哲学家AeliusGalenus（129AC-216AC）提出泻药治疗癌症NanjingUniversity癌症的本质正常细胞是严格按照设计好的程序去参与构建不同的组织从而使机体生存下来，肿瘤细胞却只考虑一件事情：尽可能繁殖自我，却不尽本分严格地说，肿瘤不是细胞的病，而是组织病NanjingUniversity一、肿瘤源于正常组织：肿瘤组织是由失去了聚集能力和构成正常组织能力的细胞构成的癌症的本质NanjingUniversity一、肿瘤源于正常组织：组织病理分类：良性肿瘤--只在某一处生长而不侵袭到邻近组织；恶性肿瘤能够侵袭到邻近组织和发生转移（引起90%死亡）。癌症的本质TimeNanjingUniversity一、肿瘤源于正常组织：组织病理分类：良性肿瘤--只在某一处生长而不侵袭到邻近组织；恶性肿瘤能够侵袭到邻近组织和发生转移（引起90%死亡）。癌症的本质结肠癌肝脏转移乳腺癌脑转移NanjingUniversity癌症的本质二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞

人类大多数肿瘤来源于上皮组织。80%以上的癌症死亡有这类肿瘤引起，包括：胃肠道上皮层、皮肤、乳腺、胰腺、肺、肝、胆囊、卵巢、膀胱等来源的肿瘤

NanjingUniversity二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：

上皮细胞癌：由保护性细胞层的上皮细胞发展而来的肿瘤称为鳞状细胞癌；来源于上皮组织中具有分泌能力的细胞发展而来的肿瘤称为腺癌。两种类型可以共存于同一个器官，如肺、子宫等。食管癌胃癌结肠癌癌症的本质二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：来源于各种连接组织的称为肉瘤，来源于多种间质细胞，占临床1%，成纤维、脂肪、成骨、肌细胞等。数种常见的肉瘤骨肉瘤脂肪肉瘤平滑肌肉瘤横纹肌肉瘤恶性纤维组织细胞瘤纤维肉瘤滑膜肉瘤血管肉瘤软骨肉瘤骨肉瘤脂肪肉瘤平滑肌肉瘤癌症的本质二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：另一类非上皮组织来源的恶性肿瘤来源于造血系统，如白血病急性淋巴细胞型白血病急性骨髓性白血病慢性髓细胞性白血病慢性淋巴细胞性白血病多发性骨髓瘤非Hodgkin淋巴瘤Hodgkin淋巴瘤急性淋巴细胞性白血病急性骨髓性白血病多发性骨髓瘤癌症的本质二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：最后一类非上皮组织来源的肿瘤，是由构成中枢和外周神经系统的细胞恶性转化而来多形性成胶质细胞瘤星形细胞瘤硬脑（脊）膜肉瘤神经细胞瘤眼癌成神经细胞瘤室管膜瘤少突胶质细胞瘤成神经管细胞瘤星形细胞瘤胶质母细胞瘤癌症的本质NanjingUniversity肿瘤是由单克隆发育而来（一个被广泛认可的事实？）

癌症的本质NanjingUniversity肿瘤是多阶段逐步发展形成的：

正常组织增生组织发育异常成瘤迁徙转移癌症的本质NanjingUniversity肿瘤发生发展的多阶段模型大多数人类癌症的发生发展需要数十年时间?几乎所有的恶性肿瘤的发生率与年龄因此存在着明显的关系肿瘤发生发展的多阶段模型多阶段致癌学说的临床依据息肉切除后患者中结肠癌的发病率比没有手术的患者减少了80%单基因突变不足以导致细胞恶变。大多数肿瘤进展的过程是肿瘤细胞基因组改变的累积所驱动的，即突变基因数量的增加导致细胞从良性转为恶性。？？癌症的是如何起始的NanjingUniversity人类肿瘤90-95%是环境因素引起的，5-10%是由遗传因素引起SomevirusesorbacteriaHeredityDietHormonesRadiationSomechemicals癌症的是如何起始的NanjingUniversity癌症的病因学一、环境因素（外因）：80%：（1）化学：致癌性羟（2）感染：HPV、HBV/HCV、EBV；细菌等（3）物理：射线二、自身因素（内因）：20%（1）遗传因素:5-10%（2）免疫（3）内分泌三、环境因素与自身因素相互作用：抑郁、缺乏运动、饮食化学致癌物一、有机化学致癌物：（1）烷化剂：转移甲基或乙基团到核酸，如亚硝胺、黄曲霉素（2）芳烷化剂：转移芳香族或多环基团到核酸，如汽车废气、香烟、焦油、熏烤食物（3）芳基异羟肟胺类：转移芳香胺到核酸，存在于各种染料、杀虫剂、除草剂、塑料、橡胶等二、无机化学致癌物和石棉：金属铬、镍、砷等化学致癌机制一、化学致癌物的代谢激活：CYP450二、化学致癌物作用于DNA：（1）DNA加合物的形成：影响碱基配对、移码突变、染色体重排、缺失（2）癌基因和抑癌基因：点突变、扩增、易位、重排、缺失（3）表观遗传改变：如镍导致DNA超甲基化、组蛋白去乙酰化等物理致癌一、辐射：（1）电离辐射：X线、gamma射线和粒子辐射（2）非电离辐射：紫外线（UV-B，280-320nm）（3）氡：U238的分解产物，衰减后形成钋218/214，释放alpha粒子，诱发肺癌。二、物理致癌机制：（1）直接损伤DNA（2）通过形成氧自由基损伤DNA微生物类致癌物15%的人类肿瘤与病毒感染有关一、病毒：（1）DNA病毒：HBV、HCV、EBV和HPV等（2）RNA病毒：HTLV-1人T细胞白血病病毒-1二、其他微生物：（1）细菌：幽门螺杆菌（人胃MAILT淋巴瘤及胃腺癌）（2）其他：埃及血吸虫、疟原虫/EBV、部分真菌（黄曲霉菌）自身因素二、自身因素（内因）：20%（1）遗传因素:5-10%，家族性、遗传易感性（单核苷酸多态性SNP）（2）免疫：HIV、免疫抑制剂使用者（3）内分泌：乳腺癌、前列腺癌等细胞增殖驱动细胞增殖抑制DNA修复基因正常组织细胞增殖调控方式原癌基因抑癌基因癌症的发生机制NanjingUniversity癌基因：加速系统癌基因：存在于病毒或细胞基因组中的一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列。癌基因产物具有以下的生理功能：生长因子：加速信号生长因子受体：接收加速信号酪氨酸蛋白激酶：活化、传递信号GTP酶（G-蛋白）：活化、传递（放大）信号丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶：活化、传递信号转录因子结合蛋白：执行加速信号癌基因：加速系统原癌基因的异常活化基因点突变(RAS）染色体重排或基因易位（t8:14;t9:22-bcr-abl）基因扩增(MYC）基因低/去甲基化插入诱变(virus)癌基因：加速系统端粒：保护和稳定染色体，长约15kb，是5’-TTAGGG-3’的重复序列端粒酶：能以自身RNA为模板合成端粒DNA，维持染色体末端端粒酶：润滑系统抑癌基因：刹车系统TumorSuppressorGeneProteinsDNACellnucleusSignalingenzymesGrowthfactorReceptorTranscription

factorsCellproliferationNormalgenespreventcancerRemoveorinactivatetumorsuppressorgenesMutated/inactivatedtumorsuppressorgenesDamagetobothgenesleadstocancerCancercellNormalcell抑癌基因：刹车系统抑癌基因的失活基因点突变等位基因丢失：LOH被癌基因产物失活高甲基化抑癌基因：刹车系统三个重要的抑癌基因NormalcellCellsuicide(Apoptosis)Rb：抑制E2F，使细胞周期受阻于G1期P53：分子警察，G1期阻滞，启动修复或凋亡PTEN：有磷酸酶活性，G1期阻滞、诱导凋亡ExcessiveDNAdamageNanjingUniversity部分功能已知的抑癌基因基因基因缺失的后果编码蛋白的功能APC家族性肠息肉结直肠肿瘤与b-catenin作用导致其降解BRCA1乳腺癌和卵巢癌DNA修复，转录，细胞周期调控？INK4a/ARF黑色素瘤和肺癌抑制CDK4和Mdm2MSH2遗传性非息肉性结直肠癌错配修复NF1vonRecklinghausen氏病，1型神经纤维瘤GTPase激活蛋白（GAP），通过p21ras调控信号转导NF22型神经纤维瘤编码merlin蛋白参与细胞骨架和Mdm2抑制p53Li-Fraumeni征，多种肿瘤类型细胞周期重要的转录因子/DNA损伤监控因子PTEN胶质母细胞瘤/前列腺癌和子宫内膜癌双特异性磷酸酶，抑制PI3K信号Rb成视网膜细胞瘤和骨肉瘤与转录因子E2F结合使细胞处于G0期VHLvonHippel-Lindau征和肾细胞癌抑制HIF-1a靶基因的表达Wt1Wilms氏瘤肾发育必需的转录因子涉及DNA损伤的感受、信号传递、损伤修复及终止的相关基因DNA修复基因：检测修复系统DNA修复基因：检测修复系统CancerNocancerNoDNArepairNormalDNArepairBasepairmismatchTCATCAGTCGTCAGCAGTCGAGTGAGTAGTCATCTCATC涉及DNA损伤的感受、信号传递、损伤修复及终止的相关基因1．主要切除修复相关基因(ERCC)2．BRCA

3．ATMDNA修复基因：检测修复系统DNA双链断裂的修复光激活修复（photoreactivationrepair）可诱导性修复（induciblerepair）跨损伤修复碱基损伤的修复DNA损伤的修复DNA修复基因：检测修复系统代谢酶基因：个体差异代谢酶基因也影响肿瘤的发病绝大多数化学致癌物都是间接致癌物，需经细胞内代谢酶的活化才具有致癌作用。代谢酶基因明显的多态性，产生了个体间对某种特定化学致癌物代谢能力和肿瘤易感性的差异。化学致癌物的代谢酶Ⅰ相代谢酶:CYP450系统,是代谢活化前致癌物为终致癌物的主要酶类Ⅱ相代谢酶:参与对致癌物的解毒过程，包括环氧物水解酶、谷胱甘肽转硫酶（GST）、N-乙酰基转移酶（NAT）、硫转移酶、UDP-葡萄糖醛酸基转移酶等代谢酶基因：个体差异表观遗传改变促进肿瘤的发生表观遗传：即没有DNA序列变化的、可遗传的表达改变。如DNA的甲基化、组蛋白的乙酰化/去乙酰化、泛素化等。表观遗传的改变可以控制上述三类基因的表达，可能多过基因的改变，调控的靶点（如miRNA)更广泛。表观遗传与肿瘤免疫在肿瘤发展的三个阶段NK细胞是“预先规划好的”去识别癌细胞，是通过识别表达在转化细胞表面上特有的分子模式（正常细胞不具有该模式）抗肿瘤免疫肿瘤细胞对免疫细胞的反击肿瘤免疫逃避策略机制逃逸对象隐藏身份抑制肿瘤抗原的表达，下调MHC-I类分子表达细胞毒性T淋巴细胞隐藏压制抑制NKG2D配体（如MICA）NK细胞失活免疫细胞破坏免疫细胞的受体通过腺苷、MICA饱和免疫细胞受体NK细胞、细胞毒性T细胞NK细胞、各种免疫细胞避免凋亡通过增加IAP抑制caspase级联反应；对FasL介导的凋亡抵抗诱导免疫细胞凋亡释放可溶性FasL，释放细胞因子IL-10、TGF-β细胞毒性T细胞细胞毒性T细胞、树突状细胞、巨噬细胞中和细胞内毒素通过酶作用解毒H2O2，前列腺素E2巨噬细胞、NK细胞中和补体过度表达mCRP补体系统MelanomacellstravelthroughbloodstreamMelanoma

(initialtumor)BrainLiver肿瘤为什么可怕？迁出—侵袭和转移侵袭转移级联发育的6个独立步骤extravastaion转移的肿瘤细胞被物理滞留于毛细血管；形成微血栓；接触基底膜；克隆性生长；侵入周围组织迁出—侵袭和转移迁出—侵袭和转移克隆形成是整个转移级联过程中的限速步骤原发瘤第一波转移灶肉眼可见转移灶第二波微小转移灶致命性转移灶肿瘤招募合作者NanjingUniversityNanjingUniversity思考：如果我们成功地避免了各种疾病带来的死亡，我们是否迟早将成为肿瘤的牺牲品？“长寿与肿瘤”肿瘤标志物（tumormarker）是早期诊断的基础，其特征为：灵敏度高：可检测出所有肿瘤患者特异性好：可准确区分所有肿瘤患者和非肿瘤患者肿瘤标志物常见肿瘤标志物1．胚胎抗原类（癌胚抗原类）2．糖脂或糖蛋白类3．酶类胚胎性抗原（fetalantigen）：是指在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎发育过程中逐渐减少，出生后消失或仅痕迹量存在。当细胞癌变时此类抗原可被重新合成于肿瘤细胞表面，或分泌到体液中，如甲胎蛋白、癌胚抗原等常见肿瘤标志物糖脂或糖蛋白类：一般细胞表面都有丰富的糖蛋白，当细胞发生恶性转化时，这些糖蛋白也可发生改变，形成与正常细胞不同的特殊抗原，即糖蛋白类抗原，包括糖脂和糖蛋白，是临床上广泛应用的一类肿瘤标志物。如：糖链抗原CA125（卵巢癌）、CA15-3（乳腺癌）、CA19-9（胰腺癌）等。常见肿瘤标志物酶类：前列腺特异性抗原（prostatespecificantigen，PSA）：前列腺癌神经元特异性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）：神经母细胞瘤Alpha-L岩藻糖苷酶：原发肝癌g-谷氨酰转移酶谷氨酰胺酶特点：特异性较差常见肿瘤标志物DNA和RNA作为肿瘤标志物血清/血浆中的DNA血清/血浆中的mRNA常见肿瘤标志物肿瘤类型临床样本DNA标志物RNA蛋白标志物头颈癌唾液血清p53，微卫星改变，HPV和EBV病毒DNA细胞角蛋白SCC，CD44，CYFRA，端粒酶肺癌痰/肺泡灌洗液，血清Ras和p53突变，微卫星改变细胞角蛋白，MAGE，CEACEA，CA125，端粒酶，CYFRA乳腺癌血清微卫星改变细胞角蛋白，hMAM，MAGE，CEACA15-3，CEA，CA125结肠癌粪便，血清Ras、APC和p53突变细胞角蛋白，CEACEA，CA19-9，CA15-3，端粒酶胰腺癌粪便，血清Ras和p53突变细胞角蛋白，CEACA19-9膀胱癌尿液，血