儿童遗传性肾病(讲座)

儿童遗传性肾病(讲座)►历史年首先报道一家族人出现持续反复血尿,表明肾病有家族性特征;年再次报道该家族的肾炎，发现其呈进行性;且伴有神经性耳聋;男性重于女性的现象;后被人们称之为病,或“遗传性肾炎”。年，以“家族性血尿”报道;年,报道一家族代人以血尿起病，其中人经肾穿活检,发现肾小球病变以基膜变薄为特征,后被称为薄病()。第二页，共79页。年，等报道一组个家族中,呈现先天性肾病综合征()的遗传特性,后经研究证明与“”基因，即()突变有关,称其为“”。年,等报道另一类先天性肾病综合征的发病与基因（）基因突变相关，后称为“”,又称“”()。此后，肾病的遗传性或家族性，越来越多的被证实，如家族性、肾病、、()等。

第三页，共79页。

最近,复旦大学儿科医院肾内科徐虹教授所领导的团队,在积极开展对以血尿为主要表现的遗传性肾小球基膜病(如）皮肤和肾活检组织型胶原α链免疫荧光染色,以早期发现综合征外，也开展了对以“”为主要表现的遗传性足细胞病和遗传性肾小管病患者的基因检测,这在全国己处于领先地位。第四页，共79页。一.遗传性肾小球病二.遗传性肾小管病三.溶酶体贮积病第五页，共79页。●遗传性肾小球病()◆遗传性肾小球基膜病◆遗传性足细胞病第六页，共79页。◆遗传性肾小球基膜病(）第七页，共79页。第八页，共79页。

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的主要成分是型胶原、层连蛋白、蛋白多糖和巢蛋白第九页，共79页。’’’’’’’’’

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第十页，共79页。ɑɑɑɑɑɑ注：正常人:～中ɑ(红)；ɑ（绿）第十一页，共79页。ααα

ɑ—、球囊壁、、；ɑ,ɑ链—第十二页，共79页。

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遗传性肾小球基膜病第十三页，共79页。

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第十四页，共79页。常染色体隐性遗传

染色体连锁女性携带者染色体连锁的皮肤活检的α()的荧光染色第十五页，共79页。常染色体隐性遗传的患者连锁的患者连锁的女性携带者()第十六页，共79页。病例.(),郑嘉睿,女,岁,无锡市儿童医院病史：拟诊“血尿”待查;荧光:各指标均();α()，α()，α()诊断:肾小球轻微病变，待电镜证实是否为ααα第十七页，共79页。第十八页，共79页。第十九页，共79页。最后诊断:第二十页，共79页。病例.()袭俊杰,男,,病史:反复肉眼血尿余,拟诊“”;荧光：各指标均();α()，α()，α().诊断：局灶节段硬化性肾炎，结合临床，考虑.ααα第二十一页，共79页。第二十二页，共79页。第二十三页，共79页。第二十四页，共79页。最后诊断：（）第二十五页，共79页。◆遗传性足细胞病()第二十六页，共79页。()()第二十七页，共79页。Footprocesseffacement肾病综合征的形态标志第二十八页，共79页。--------CDPCAgrin-Actinin-4P-CadherinDystroglycanIntegrinCollagenIV(3,4,5)NephrinActinSNEzLaminin11Cl-NSCCAT1ANGIIMCa2+13UPodocinCat----TPVFAKCasTPVILKZ足细胞是肾小球滤过屏障的主要成分

和肾病综合征的重要靶子第二十九页，共79页。对蛋白的选择性屏障

第三十页，共79页。成分或结构异常肌动蛋白骨架蛋白异常调常VTPV------GBM-----表面电荷丢失足细胞损伤的机制或其与足细胞相互作用的改变第三十一页，共79页。●遗传性的发生机制◆常染色体隐性基因突变()基因突变基因突变◆常染色体显性定位于定位于（突变）其他位置◆突变第三十二页，共79页。◆突变（、）

’

◆线粒体突变（）

神经感觉性耳聋（毌亲遗传性糖尿病伴进行性肾衰）第三十三页，共79页。足细胞损伤

足细胞损伤和修复的途径(,)第三十四页，共79页。第三十五页，共79页。EnvironmentalGeneticDMSCNSFAlport+MCNSFSGSCollapsingGNInflamGNHTNDiabGNAging(,)各种原因引起的肾小球疾病谱中的足细胞功能异常第三十六页，共79页。

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非综合征类家族性肾病综给征的家系分析第三十七页，共79页。()≤>

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第三十八页，共79页。

婴幼儿肾病综合征

FSGSNPHS2WT1LAMB2

DMSPLCE1WT1LAMB2FocaldilatationoftubulesNPHS1NPHS2第三十九页，共79页。综合征◆瘤、男性假两性畸形和三联症◆（）基因突变◆选择性拼接产生的个转录因子◆表达在正常肾和泌尿生殖器官分化中起重要作用◆异常发育性腺母细胞瘤发生的危险性第四十页，共79页。综合征

◆

DMS所致的先天性肾病综合征

◆

肾功能不全

◆

双侧性微小瞳孔◆

可伴先天性神经肌肉病,或神经发育异常

◆

LAMB2基因突变引起

GBM中的β2-层连蛋白缺失

Piersonsyndrome

应在伴有眼部疾病的先天性肾病综合征儿童中加以鉴别

第四十一页，共79页。综合征(....)

第四十二页，共79页。

()()

第四十三页，共79页。病例.()谭诗怡,女,,病史:反复眼瞼浮肿,尿检异常半年，拟诊“肾炎性”.荧光：(),(±),余();α()，α()，α()肾:个别肾小球硬化,另小球细胞性新月体形成,肾间质灶性炎症。诊断：局灶节段性增生性肾炎。

第四十四页，共79页。第四十五页，共79页。第四十六页，共79页。第四十七页，共79页。（>）（）

突变图病人;兄弟;母亲;父亲，外显子,代替,第四十八页，共79页。最后诊断:(伴基因突变)第四十九页，共79页。病例.(儿科),女,,患儿白入院前月起在外院行腹透治疗，近因反应差、尿少近月而入院。实验室检查：：，;肾：(）,(）;肾：硬化或接近硬化的肾小球,部分有细胞性或混合性新月体残留;余个肾小球增生伴细胞性新月体形成;肾小管、间质和血管病变严重。诊断:硬化性肾炎（所致）第五十页，共79页。第五十一页，共79页。第五十二页，共79页。剪切区突变基因突变图第五十三页，共79页。最后诊断:(基因突变所致)第五十四页，共79页。病例.(儿科),趙,女,双眼浮肿,伴尿检异常.拟诊“”肾:(）,(),余();肾:肾小球硬化,余形态大致正常;肾间质泡沫细胞浸润,伴少量淋巴细胞浸润,血管().第五十五页，共79页。剪切区突变突变图第五十六页，共79页。最后诊断:(伴基因突变)第五十七页，共79页。●遗传性肾小管病()第五十八页，共79页。病例.（）夏逸飞,

男岁,病史：蛋白尿,蛋白自，拟诊“蛋白尿”.荧光：

各指标均();α()，α()，α().肾:肾小球硬化,余形态结均大致正常，小管与血管未见明显病变.诊断：肾小球，待电镜证实是否为。第五十九页，共79页。基因突变图：对照组;：病人;：病人母亲;:病人父亲第六十页，共79页。◆病(’)’病的表现为：近端小管功能异常，包括低分子量蛋白尿、高钙尿、泌尿道结石、肾内钙盐沉积和进行性肾哀。两种类型：即型（）和型()。前者是()基因（编码离子交换剂)突变所致;后者是()基因（编码磷酸）突变所致.诊断标准：低分子量蛋白尿、高钙尿合并下列表现之一：肾内钙盐沉积、肾结石、血尿、高钙尿或肾功能不全。最后确诊依靠分子遗传学检测。第六十一页，共79页。◆综合征（）►病因和发病机制常染色体隐性遗传病►临床特点.女性儿童（岁前起病居多）.低血钾、高氯性酸中毒伴有血浆肾素、醛固酮水平升高►病理学特点肾球旁器增生伴细胞增多第六十二页，共79页。肾球旁器增大伴细胞增多第六十三页，共79页。肾球旁细胞增生第六十四页，共79页。肾球旁细胞的分泌颗粒第六十五页，共79页。◆多囊性肾病（,）又名：先天性多囊肾（）►类型和病因.常染色体显性（成年型）多囊性肾病基因:（）多囊蛋白（）多囊蛋白.常染色体隐性（儿童型）多囊性肾病基因：（）纤囊蛋白第六十六页，共79页。►病理学特点肉眼观肾体积增大,儿童型者可达，表面和切面可显示大量囊肿形成（儿童型者可伴有肝胆管囊肿）组织学髓质小管扩张明显,有蛋白管型，似小囊肿；内衬扁平或立方上皮;肾小球扩张,球囊腔扩大伴血管球呈萎缩状;肾间质慢性炎细胞浸润,伴纤维化►预后成年型者多在岁后进入肾衰,而儿童型者多死于几童期第六十七页，共79页。儿童型多囊性肾病第六十八页，共79页。●溶酶体贮积症第六十九页，共79页。病例.郭,男岁,颜面浮肿年余,肉眼血尿半月余。父毋近亲结婚，其兄死于少尿、血尿和脑出血。体检：肝右肋下,脾平脐;实验室检查：尿()、沉渣;：常规揩标均();诊断：待排

诊断：’病第七十页，共79页。◆病(‘)又名:病,首先于年由和报道,.已知是染色体α－半乳糖苷酶缺失所致的不完全隐性遗传病。该酶可水解来自的神经酰胺三己糖苷（）末端半乳糖，如缺失可导致神经酰胺三己糖苷、神经酰胺半乳糖苷和血型、糖脂物质在血浆内升高或各种细胞溶酶体沉积和储存。

第七十一页，共79页。足细胞包涵体形成（溶酶体贮积症）的相关疾病疾病种类酶缺失沉积物临床特点特点病α半乳糖苷酶三已糖苷神经酰胺双半乳糖苷神经酰胺血管角质瘤足细胞内致密体,斑马小体等神经节苷脂贮积症β半乳糖苷酶神经节苷脂神经发育迟缓足细胞内大量空泡形成细胞病（型粘脂贮积症）乙酰糖胺磷酸转移酶糖脂或酸性糖胺聚糖神经发育迟缓足细胞内膜性小泡或膜性残质体肾涎酸贮积症α神经胺酶或神经胺基葡糖苷酶涎酸糖类,糖蛋白半乳糖涎酸异常面容,肝脾大神经发育迟缓足细胞内膜性空泡或膜性电子致密物综合征α艾杜糖酶硫酸肝素、肤质类身材矮小,关节强直,肝脾大,耳聋等足细胞巨大溶酶体伴分层包涵体第七十二页，共79页。.男,,下肢浮肿、血尿、蛋白尿并呈现和中度高血压,家族史()。检查：,血.µ),轻度贫血,:,肾活检：,后病人发生,持续性伴缓慢进行性肾衰,接受降血脂和抗高血压的治疗。时接受父亲的捐肾,病人的自