原料药起始物料法规要求培训

ICH介绍第一页，共91页。ICH的介绍人用药物注册技术要求国际协调会TheInternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse官方发起时间：1990年指南主题：质量、平安性、有效性和多学科第二页，共91页。发起机构代表欧盟〔EU〕欧洲制药工业协会结合会〔EFPIA〕美国食品药品管理局〔FDA〕美国药物研究和消费结合会〔PRMA〕日本厚生省〔MHW〕日本制药工业协会〔JPMA〕返回首页第三页，共91页。观察员、其他参加组织观察员：世界卫生组织WHO欧洲自由贸易联盟EFTA加拿大卫生局HC其他参加组织国际制药工业协会结合会IFPMAICH秘书处设在日内瓦IFPMA总部返回首页第四页，共91页。ICH的意义协调各国对药物注册的技术要求；防止药品研究消费部门人力、物力浪费；防止单一国家因科技程度限制，难以制定出最科学合理的技术标准；保证药品质量，以及病人用药平安性和有效性；打破了国与国界限和贸易壁垒，促进药品研发和消费管理，进步药品质量。返回首页第五页，共91页。ICH的影响ICH虽然只有17个国家参加，但这17各国家的产值占了世界的80%，所使用的研究和开发费用占了世界药物研究总投入的90%，并集中了国际上有经历的药品审评和研究开发方面的专家智慧，提出一套技术要求的指导原那么。返回首页第六页，共91页。ICH质量(q)主题指南Q1(A-F)稳定性研究Q2分析方法验证Q3(A-D)杂质研究Q4-Q4B〔附件1-14〕药典协调Q5(A-E)生物技术产品的质量Q6(A-B)质量标准制订Q7原料药GMPQ8药品开发Q9风险管理Q10药品质量体系Q11原料药的开发和消费返回首页第七页，共91页。ICH平安性(S)主题指南S1(A-C)致癌毒性研究S2致基因毒性研究S3(A-B)毒代动力学和药代动力学研究S4毒性试验S5生殖毒理学S6生物技术产品S7药理学研究S8免疫毒性研究S9抗癌药物的非临床评估S10光照平安性研究S11非临床平安性试验返回首页第八页，共91页。ICH多学科(M)主题指南M1法规工作药物词典M2电子信息传输标准M3非临床平安性研究M4通用技术文档(CTD)M5药物词典的要素和标准M6基因治疗学M7基因毒性杂质M8电子通用技术文档(eCTD)返回首页第九页，共91页。原料药起始物料

法规要求解读与理论第十页，共91页。目录一、什么是原料药起始物料？二、为什么要关注它？三、如何选择它？四、申报时提供哪些资料？五、案例？六、问答第十一页，共91页。一、什么是原料药起始物料？1.1什么是原料药？1.2什么是原料？1.3什么是中间体？1.4什么是原料药的起始物料？1.5API起始物料与GMP适用范围1.6工艺流程与注册申报范围返回总目录第十二页，共91页。1.1什么是原料药ActivePharmaceuticalIngredient？

ICHQ7A的定义：英文直译：活性药用成分，缩写：API旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，病症缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影响机体的功能和构造。返回本节目录返回总目录第十三页，共91页。1.2什么是原料RawMaterial？ICHQ7A的定义：用来表示中间体或原料药的消费中要用的起始物料、试剂和溶剂的通用专业名词。返回本节目录返回总目录第十四页，共91页。1.3什么是中间体Intermediate？ICHQ7A的定义：原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的一种物料。中间体可以别离或不别离。(注：ICHQ7指南只涉及该公司定义为原料药消费起始点以后消费的中间体。)返回本节目录返回总目录第十五页，共91页。1.4什么是原料药起始物料APIStartingMaterial？ICHQ7A定义：是指一种原料、中间体或API，用来消费一种API，并以重要构造片段的形式结合到API构造中。API的起始物料可能是在市场上有售、可以通过合同或商业协议从一个或多个供给商处购得，或由消费厂家自制。API的起始物料一般来说有明确的化学特性和构造。返回本节目录返回总目录第十六页，共91页。1.4什么是原料药的起始物料APIStartingMaterial？〔续〕

那么，如何定义“重要构造片段〞？是指分子构造中对API分子的药理活性有奉献或是有重要意义的部分〔ICHQ7AUS问与答〕它常被申报人错误地解释为原料药构造相近的片段，适用于对原料药最终分子构造有奉献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的。(EMA针对ICHQ11反思报告注释5)返回本节目录返回总目录第十七页，共91页。1.5API起始物料与GMP适用范围返回本节目录返回总目录第十八页，共91页。1.6工艺流程与起始物料选择返回本节目录返回总目录AS:原料药(AS)SM:原料药的起始原料原料药粗品原料药中间体3最终中间体中间体1中间体2定制合成起始物料前体起始物料1变更控制和CGMP适用界限商品试剂简单酯化物反响/结晶ICHQ11EUASMF第十九页，共91页。1.6工艺流程与注册申报范围返回本节目录返回总目录FDACMC指南第二十页，共91页。二、为什么要关注原料药起始物料2.1ICH注册指南要求2.2欧盟药品注册法规要求2.3美国FDA

CMC行业指南要求2.4WHOPQ注册要求2.5中国药政注册要求返回总目录第二十一页，共91页。2.1ICH注册指南要求

1〕ICHQ7，原料药GMP指南，2000年11月10日批准施行定义了什么是原料药起始物料，并规定“从起始物料的引入开场，中间体和原料药的消费，应遵守GMP的标准〞。但该文件没有规定如何选择起始物料。2〕ICHQ11，原料药的开发和消费，年5月1日批准施行对应如何选择起始物料和申报时应提交的信息提供了指导原那么。返回总目录返回本节目录第二十二页，共91页。2.2欧盟药品注册法规要求1〕CHEMISTRYOFACTIVESUBSTANCES，原料药化学指南，1987年10月2〕CPMP/QWP/130/96,Rev1，新原料药化学指南，2003年12月1日3〕EMA/CHMP/QWP/96664/，原料药化学指南(草案)(替代1和2)，年2月13日上述三个指南，规定了应如何编写原料药申报的技术资料(ASMF)，包含了起始物料应提交哪些内容。返回总目录返回本节目录第二十三页，共91页。2.2欧盟药品注册法规要求4〕EMA/448443/，化学原料药消费起始物料的选择和论证要求考虑，年9月12日，欧洲药品管理局〔EMA〕针对ICHQ11发布了该反思报告，以澄清EMA对如何选择起始物料的看法。5〕PA/PH/CEP(04)2,6R，CEP修订和更新要求指南,EDQM〔欧洲药典委员会〕于年7月发布，载明起始物料发生变更应提交哪些资料。6〕EDQM发布的新CEP申请10大缺陷，第1名，起始物料资料信息不充分〔合成道路，杂质谱，如有关物质、试剂、溶剂、催化剂，携带至成品中的杂质〕，第3名，起始物料质量标准不适宜〔特别易携带至成品的有关物质和残留溶媒〕返回总目录返回本节目录第二十四页，共91页。2.3FDACMC指南要求

1〕美国第II类原料药DMF完好性评估，2016年2月，美国FDA发布的行业指南中，规定了起始物料应提供哪些资料〔明确要求按照ICHQ11原那么选择起始物料，并提供理由阐述〕2〕FDA行业指南，已批准上市NDA/ANDA的年度报告，对起始物料的质量标准和分析方法相关的变更分类有规定。返回总目录返回本节目录第二十五页，共91页。2.4WHOPQ注册要求1〕WHOTRSNo.957Annex4，WHOAPIMF指南，包含了起始物料的选择和控制应提交的资料。返回总目录返回本节目录第二十六页，共91页。2.5中国药政注册要求1〕新注册分类4、类申报资料要求(试行)-CTD指南，中国国家食品药品监视管理局，2016年第80号通告的附件，更新细化了起始物料应提交资料的规定，起始物料的选择应符合ICHQ11和欧盟的相关要求。2〕CDE审核缺陷：是否为粗品精制制备原料药，是否采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药，S2.3I类溶剂的使用是否是必须的返回总目录返回本节目录第二十七页，共91页。2.5中国药政注册要求2〕CDE审核缺陷：是否提供了重要起始物料的制备工艺是否制订了重要起始物料的内控标准返回总目录返回本节目录第二十八页，共91页。三、如何选择起始物料？3.1ICHQ11的根本原那么3.1.1化学合成原料药六原那么

3.1.2半合成原料药总结3.1.3生物技术/生物产品3.2EMA对ICHQ11的反思注释1,2,3,4,5,6,73.3CDE的意见返回总目录第二十九页，共91页。3.1ICHQ11：选择SM的根本原那么

化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.a说明杂质的生成、走向和去除通常，在接近消费工艺前端的物料属性或操作条件发生改变时，对原料药质量的潜在影响较小。质量风险和间隔消费工艺终端步骤数量之间的关系，由两个因素决定。一个考虑原料药的物理属性，另一个考虑杂质的生成、走向和去除。原料药的物理属性，由发生在制造工艺最终结晶步骤和后续操作〔如粉碎，微粉化〕决定。返回总目录返回第三节目录第三十页，共91页。3.1ICHQ11：选择SM的根本原那么

化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.a说明杂质的生成、走向和去除〔续〕在消费工艺前端引入或产生的杂质，相比在制造工艺后端生成的杂质，一般有更多的时机在纯化步骤去除〔如洗涤，对别离的中间体进展结晶〕，也因此很少有可能被带入原料药中。然而，有时候〔如多肽或聚核苷酸的固相合成〕，质量风险和间隔消费工艺终端步骤数量之间几乎是不相关的。【EMA注释1】返回总目录返回第三节目录第三十一页，共91页。3.1ICHQ11：选择SM的根本原那么

化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.b建立适宜的控制策略(API质量和消费工艺控制，含杂质)药政监管部门，会对原料药质量及消费工艺控制的充分性进展评估，包括对杂质是否有恰当的控制。为进展这个评估，应该在申请文件中充分描绘原料药的消费工艺，以便药政监管部门可以理解杂质是如何在工艺中形成的，工艺中的改变是如何影响杂质的形成、走向和去除的，为什么拟定的控制策略适用于该原料药的消费工艺。这一般要包括多步化学转化步骤的描绘。【EMA注释2】返回总目录返回第三节目录第三十二页，共91页。3.1ICHQ11：选择SM的根本原那么

化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.c确定影响原料药杂质谱的消费步骤这些步骤通常应在申报文件3.2.S.2.2消费工艺中描绘。【EMA注释3】3.1.1.d在每个起始物料之后的消费工艺均要遵守GMP对于会聚性原料药消费工艺，其每个分支道路，是由一个或多个起始物料开场。在ICHQ7中描绘的GMP规定，适用于引入起始原料之后的每个分支道路。在GMP下施行的消费步骤和恰当的控制策略，共同保证原料药的质量。【EMA注释4】返回总目录返回第三节目录第三十三页，共91页。3.1ICHQ11：选择SM的根本原那么

化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.e化学性质和构造明确未别离的中间体，通常不合适作为起始物料。3.1.1.f包含了组成API的重要构造片段【EMA注释5】“重要的构造片段〞是为了区分起始物料和试剂、溶剂及其他原料。用来成盐、成酯或其他简单衍生物的一般化学品，通常视为试剂。返回总目录返回第三节目录第三十四页，共91页。3.1ICHQ11：选择SM的根本原那么

化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.g综合考虑上述6个根本原那么【EMA注释6】在选择起始物料时，应同时考虑上述所有根本原那么，而非完全孤立的施行单个根本原那么返回总目录返回第三节目录第三十五页，共91页。3.1ICHQ11：选择SM的根本原那么

3.1.1化学合成APISM选择-六原那么总结a.杂质来源、走向、去除机制明确b.杂质控制策略合理c.关键步骤已确定d.引入后工艺遵守GMPe.化学性质构造明确已别离f.含API关键构造片段六原那么不可缺返回总目录返回第三节目录第三十六页，共91页。3.1ICHQ11：选择SM的根本原那么

半合成原料药起始物料的选择【EMA注释7】

3.1.2.a源物料或已别离中间体，作为起始物料半合成原料药：是指构造组成中结合了化学合成和生物来源的片段〔如来源于发酵或植物提取〕。有时候，源物料〔微生物或植物〕作起始物料，开场描绘消费工艺。然而，假如在合成工艺中有一个已别离中间体，可证明符合上述合成原料药起始物料选择的原那么，那么，这个已别离的中间体可以拟定为起始物料。返回总目录返回第三节目录第三十七页，共91页。3.1ICHQ11：选择SM的根本原那么

半合成原料药起始物料的选择【EMA注释7】

3.1.2.bSM表征和对杂质谱的评估对已别离中间体做起始物料，应评估可否通过分析来表征拟定的起始物料，包括其杂质谱评估该发酵或植物物料本身及其提取工艺，是否影响API的杂质谱。3.1.2.c来源于微生物和其他污染物的风险应说明。返回总目录返回第三节目录第三十八页，共91页。3.1ICHQ11：选择SM的根本原那么

半合成APISM的选择-总结

发酵源、已别离，半合成、二选一已别离、循化合、六原那么、表构造、评杂质微生物、多风险、疯牛病、内毒素金属、蛋白、核酸、和多糖返回总目录返回第三节目录第三十九页，共91页。3.1ICHQ11：选择SM的根本原那么

3.1.3生物技术/生物产品的起始物料的选择细胞库是生物技术/生物制剂品种的起始点。有的ICH区域，被称为源物料而在其他区域，被称为起始物料相关指南文件，请参考ICHQ5A，Q5B和Q5D。返回总目录返回第三节目录第四十页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释1-针对SM选择的根本原那么a欧盟药监当局需要查看原料药的构造是如何形成的。如ICHQ11中的定义，申报资料应包括有足够的化学转化步骤，即从前体分子片断形成原料药所涉及的化学合成步骤，以理解杂质的生成、去向和控制。后期步骤，中间体的重结晶和成盐，可以显著影响原料药的杂质谱。但是，也需要提交前期合成步骤的资料，以理解杂质被带入的风险，及证明所拟的控制策略，足以转移该风险。因此，重结晶和成盐，均不能被作为化学转化步骤，包括粉碎或过筛，这些也不太可能对原料纯度产生影响的步骤。返回总目录返回第三节目录第四十一页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释1-针对SM选择的根本原那么a〔续〕另外，要记录下足够次数的纯化步骤，以理解杂质的去向和去除。在一个容器里进展多个合成转化，而不将中间体别离出来〔有时称为叠加反响或一锅煮法〕，那么使得纯化的可能性，比起将中间体别离出来，会更小。这是因为在复杂反响中，更多的变量参数，会对所消费原料药的质量，带来更大的波动风险。法规人员，因此希望对工艺有较高程度的理解和控制，并与风险程度相当。鉴于这些原因，短的合成道路一般是不会被承受的。返回总目录返回第三节目录第四十二页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释2-针对SM选择的根本原那么b消费工艺的详细描绘，例如，从起始物料到原料药，一般应包括对原料药质量比较关键的、所有合成步骤。要提交实际存在和潜在杂质的形成、去向和去除的讨论。<潜在杂质>指基于反响机理、副反响、降解而可能会生成的杂质，包括所用的试剂、催化剂和溶剂。还要有可定性和定量检测实际和潜在杂质的分析技术。返回总目录返回第三节目录第四十三页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释2-针对SM选择的根本原那么b〔续〕所提交的文件，应便于审评员评估，消费工艺是否稳定，工艺是否受到良好控制，从而可持续地获得具备适当质量的原料药。起始物料的质量标准，应包括杂质、未知杂质和总杂质的合理限度合成中所用溶剂、试剂和催化剂的限度，适当时返回总目录返回第三节目录第四十四页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释2-针对SM选择的根本原那么b〔续〕关键步骤对影响API质量的关键步骤的控制，应在模块中申报描绘。关键步骤的定义，指该步骤的工艺条件、测试要求或其它相关参数必须控制在预定的限度内，以保证API符合其质量标准。关键步骤的识别，要考虑为将控制工艺条件在预定限度内或符合中控测试所面临的难度，以及超出限度时的后果。返回总目录返回第三节目录第四十五页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释2-针对SM选择的根本原那么b〔续〕关键步骤(续)某个特定步骤的关键性，与其距API的远近〔即合成步骤〕，后续的处理工艺和总体控制策略有关。控制策略转移了与特定关键步骤有关的风险，但并不一定会影响其关键性。应在整个合成工艺中，考虑将下述例子列为关键步骤。该清单并未列出所有可能，也无意暗示都必须包括在模块中。返回总目录返回第三节目录第四十六页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释2-针对SM选择的根本原那么b〔续〕关键步骤(举例)涉及关键杂质形成和/或去除的步骤：假如一个步骤具有去除杂质的才能，一旦去除不了，该杂质就会被带入原料药，那么该步骤应作为关键步骤。该类关键步骤不仅包括化学反响步骤，也包括别离纯化步骤，如萃取分相和结晶。引入原料药特征关键构造特征的步骤：例如关键基团或立体化学构造返回总目录返回第三节目录第四十七页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释2-针对SM选择的根本原那么b〔续〕关键步骤(举例-续)需要精细的化学计量控制的步骤：如温度、pH或其他工艺变量，对原料药质量非常重要的步骤使用或产生基因毒性化合物的步骤采用一类溶剂和/或有毒金属的步骤有多变量会影响反响结果的复杂化学转化步骤：多种试剂、催化剂、溶剂等最终纯化步骤返回总目录返回第三节目录第四十八页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释2-针对SM选择的根本原那么b〔续〕对原料药杂质谱有影响的工艺步骤应讨论和识别，对原料药杂质谱有影响的工艺步骤，因一般需在申报资料中描绘。可采用的方法之一，是对起始物料质量标准中的特定工程进展控制〔例如，手性杂质、基因毒性杂质限度〕。这类提议是否被承受将取决于该起始物料与原料药的接近程度，及其对原料药质量产生的风险。返回总目录返回第三节目录第四十九页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释2-针对SM选择的根本原那么b〔续〕关键步骤对固体形态特性产生影响的步骤都会被认为是关键的，尤其是假如原料药是用于固体制剂消费时，因为这些可能会对原料药的溶出度有不良影响，从而影响到生物利用度。针对“消费工艺〞中标识的关键步骤，要提交检测项和可承受标准，以及根据实验数据所做出的论证。返回总目录返回第三节目录第五十页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释2-针对SM选择的根本原那么b〔续〕较短的合成道路论证一个较短的合成道路，也有可能被承受的，但需要有明确的科学理由，并且是例外情况，而非常态。在这种情况下，要证明合成起始物料的步骤对于原料药的质量并不关键〔如上定义〕，将为防止源自非GMP步骤污染所采用的工艺步骤，要结合到控制策略中。返回总目录返回第三节目录第五十一页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释2-针对SM选择的根本原那么b〔续〕起始物料本身是一种原料药包括在欧洲药典各论中，且原料药消费商已证明欧洲药典质量标准适用于该起始物料，该起始物料持有CEP，那么是可以承受的。另一种情况是，该起始物料可能已经作为原料药被用于欧盟上市答应的制剂中。不管怎样，在申报资料中要提交上市答应仍处于有效状态的明确证据，以及起始物料在GMP下消费，符合已上市产品中所用原料药一样的质量标准。返回总目录返回第三节目录第五十二页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释3-针对SM选择的根本原那么c因此，对原料药纯度来说，关键的步骤，需要在GMP条件下施行，并遵守所要求的控制，这是所有控制策略不可分割的一部分。返回总目录返回第三节目录第五十三页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释4-针对SM选择的根本原那么d原料药GMP的要求〔ICHQ7〕，已纳入了欧盟药品管理法第4卷，GMP，第二部，“用作起始物料的原料药的根本要求〞。对于原料药，从起始物料引入之后、且对控制策略有重要影响的消费工艺，均适用GMP。GMP指南，意在帮助企业保证原料药符合其应有的质量和纯度要求。返回总目录返回第三节目录第五十四页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释4-针对SM选择的根本原那么d令欧盟药监机构担忧的是，某些杂质，从非GMP消费步骤引入原料药，如常规分析测试不能检测出来，那么具有较大的风险，例如，前端非GMP工艺中，用于其它目的罐没有彻底清洁、或工艺控制不充分。在GMP条件下进展的合成步骤越少，对原料药质量造成的风险就越高。返回总目录返回第三节目录第五十五页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释4-针对SM选择的根本原那么d对特定的消费道路采用控制策略，可以转移与消费工艺相关的风险，保证原料药的质量。控制策略保证了单个批次的质量，而GMP那么可以保证控制策略有效性所需的条件不会随时间而变化。这并非说，如有良好的控制策略就采用很短的GMP合成道路，或者在GMP下施行较长的合成道路来弥补较差的控制策略，都不被EU承受。起始物料、中间和原料药的质量标准、反响参数〔化学计量、温度、pH值、反响时间等〕、中控、放行测试，以及GMP控制下的操作，所有这些都是控制策略不可分割的一部分。返回总目录返回第三节目录第五十六页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释4-针对SM选择的根本原那么d尽管，并不反对起始物料消费商按照GMP原那么操作对申请人/消费商声明如“我们承诺按照GMP消费起始物料，并愿意承受检查〞，EU官方是不承受的因为原料药起始物料的消费，如今不在EUGMP指南的适用范围内。并且，如今也没有检查程序，起始物料之前的步骤对于申报人和检查人来说也并不透明。返回总目录返回第三节目录第五十七页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释4-针对SM选择的根本原那么d同样的，审阅人员不会承受第三方的保密资料，这些提议有时是由起始物料或中间体消费商或合成工艺所用原料的供给商提出的，目的是将一个高级中间体作为起始物料。假如说曾经承受过这类的GMP声明，那么并不表示在产品的生命周期都是需要的，也就是说假如之后对供给链有变更，或对起始物料前的消费步骤有变更，可以不需要提交一样的声明。EU当局不会要求或强迫提交该声明。返回总目录返回第三节目录第五十八页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释4-针对SM选择的根本原那么d在被批准后，假如因合成道路的变更，需要重新界定起始物料，那么必须根据本文列出的一样原那么，进展提议、阐述和评估。EU当局不会承受类似“该中间体或起始物料可以由其它已确认合格供给商提供〞的简单声明，除非申报人提交了其来源的详细资料，并且当局完成了法规评审。返回总目录返回第三节目录第五十九页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释4-针对SM选择的根本原那么d通过对ASMF、CEP文档或模块提交更新或变更、来缩短已批准的合成道路的某些分支，常常因为将合成道路的一部分外包出去了。这表示，之前作为中间体的物料，要重新定义为新的起始物料，但是承受这种提议，将会降低法规监管力度，弱化控制策略。假如与生命周期内供给链的变更相关联，这种变更可能对原料药整体质量产生负面影响，那么对它的关注，就显得尤为重要。因此，如没有非常好的科学理由，缩短消费工艺是不太可能被承受的。返回总目录返回第三节目录第六十页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释5-原文

术语“重要构造片断〞常被申报人错误地解释为与原料药构造相近。在本文中，该短语适用于对原料药最终分子构造有奉献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的。声明一个较高级的中间体是一个重要的构造片断，从而论证其可以作为起始物料会被认为是无效的。因为假如这样的话，那么消费工艺中的所有中间体都可被作为起始物料了。返回总目录返回第三节目录第六十一页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释6-原文

在阐述起始物料的选择时，要采用适当的科学原理进展阐述，考虑整个合成方法和控制策略，结合上列所有各类原那么。通常，申报人/消费商会选择少数几个标准，使用它们对起始物料的选择进展阐述，例如，“化合物X特性清楚，被别离，具有清楚的化学特性和构造，成为原料药的重要构造片断，因此根据ICHQ11它被选择作为起始物料〞。这样的阐述不够全面，因此不会被承受。仅仅只有控制策略的话，是缺乏以作为起始物料的论证根据的。同样，合成道路很长并不能弥补很差的控制策略。返回总目录返回第三节目录第六十二页，共91页。3.2EMA对ICHQ11的反思

3.2.1注释7原文再次强调的是，半合成起始物料，应符合上述起始物料通那么，这已经在注释6里做了总结。根据注释2中的定义，假如发酵步骤或提取步骤被认为是很关键的，考虑到发酵工艺或提取步骤的易变/不可控性，其消费应该在GMP条件下操作。返回总目录返回第三节目录第六十三页，共91页。3.3CDE观点

起始原料选择的根本原那么：〔年CDE培训PPT-对“化学仿制药品受理技术要求〞相关要点的解析–李眉〕1〕应是原料药的重要构造组成片段，反响试剂与溶剂不属于起始原料。2〕原料药消费厂应对起始原料的杂质〔包括残留溶剂与重金属等毒性杂质〕全面而准确的理解，在此根底上采用适当的分析方法进展控制，并根据各杂质对后续反响及终产品质量的影响制订合理的限度要求。返回总目录返回第三节目录第六十四页，共91页。3.3CDE观点

起始原料选择的根本原那么：(续)3〕起始原料应有稳定的、能满足原料药大规模消费的商业化来源，必要时应符合GMP消费的有关要求，并配合各级药监部门做好原料药的GMP现场检查工作。4〕起始原料供给商应有完善的消费与质量控制体系，并与原料药消费厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求消费符合要求的起始原料，如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药消费厂，以便及时进展必要的变更研究与申报。返回总目录返回第三节目录第六十五页，共91页。四、申报时应提供哪些资料4.1ICHQ11的要求4.1.1合成原料药4.1.2半合成原料药生物技术/生物产品4.2EMA对ICHQ11的反思注释8,9,10,11返回总目录第六十六页，共91页。4.1ICHQ11要求提供的申报资料

起始物料或源物料的信息申报应标识出所有拟定的起始原料或源物料，并提供适当的质量指标。对合成和半合成原料药的起始物料的选择，必须进展合理性解释。【注释8】返回总目录返回第四节目录第六十七页，共91页。4.1ICHQ11要求提供的申报资料

4.1.1合成原料药的起始物料的选择的合理性解释a)提供合理性解释，应包含以下信息起始物料分析方法检测其杂质的才能这些杂质及其后续衍生物的去向和去除各起始物料的质量指标，对控制策略的奉献【注释9】返回总目录返回第四节目录第六十八页，共91页。4.1ICHQ11要求提供的申报资料

4.1.1合成原料药的起始物料的选择的合理性解释b)合理性解释的证明材料，包括该API现行合成道路的流程图，标示拟定的起始物料c)变更控制起始物料的规格标准、API合成道路〔从起始物料至最终原料药〕发生变更，必须提交官方审核，批准后才能施行。d)供给商管理有关起始物料供给商，还要符合当地药政机构的区域性要求【注释10】返回总目录返回第四节目录第六十九页，共91页。4.1ICHQ11要求提供的申报资料

4.1.1合成原料药的起始物料的选择的合理性解释e)商业化可得的化学品作为起始物料，一般不需要做合理性解释通常也作为现有的、非药用商品上市销售f)定制合成消费的化学品不认为是商业化可得的如被拟定为起始物料，也要按照ICHQ11第节的原那么，并作选择合理性解释。返回总目录返回第四节目录第七十页，共91页。4.1ICHQ11要求提供的申报资料

4.1.1合成原料药的起始物料的选择的合理性解释g)额外纯化后原料作为起始物料在某些情况下，原料药消费商可能需要采取额外的纯化步骤，以确保商业化可得的起始物料的质量始终如一。额外的纯化步骤，在申报文件的原料药消费工艺描绘一节中描绘。h)对购入的和纯化后的起始物料，通常都必须提供规格标准。【注释11】返回总目录返回第四节目录第七十一页，共91页。4.1ICHQ11要求提供的申报资料

半合成原料药的起始物料选择的合理性解释已别离中间体，被拟定为半合成原料药的起始物料必须提供一份合理化解释文件,针对该起始物料符合ICHQ11第节中根本原那么的理由。否那么，申请人就必须从源物质〔微生物或植物物质〕开场详细描绘相关的制造工艺，适当时，还必须对这些物料进展确认。返回总目录返回第四节目录第七十二页，共91页。4.1ICHQ11要求提供的申报资料

生物技术/生物产品的源物料或起始物料的资格确认指导原那么包含在ICHQ5A，Q5B和Q5D中返回总目录返回第四节目录第七十三页，共91页。4.2EMA对ICHQ11的反思

4.2.1注释8原文要提交起始物料消费商和供给商的资料，包括名称、地址、消费所用合成道路图、标示所用的所有试剂、催化剂和溶剂。没有这些资料，就无法对质量标准的适用性进展适当评审。起始物料的质量标准应包括杂质，应考虑对、未知杂质和总杂质制订适当的限度，适当时还要制订起始物料合成中所用的溶剂、试剂和催化剂的限度。应根据起始物料中出现杂质的来源、去向和去除情况建立可承受标准，适当时，应开发方法以能检测到可反响的异构体和其它杂质，以及可能带入原料药的杂质。返回总目录返回第四节目录第七十四页，共91页。4.2EMA对ICHQ11的反思

4.2.1注释8原文〔续〕所用的分析方法应进展验证。假如该分析方法对于控制原料药的质量非常关键，那么需要采用表格总结的方式提交验证结果。当然，并不需要提交验证报告。返回总目录返回第四节目录第七十五页，共91页。4.2EMA对ICHQ11的反思

4.2.1注释9原文起始物料的适用性需要根据部分中的原那么作整体阐述，而不只是针对选择的单个工程进展阐述。要让起始物料的阐述让人满意，对论证内容进展评审时最关键的是描绘杂质的形成、去向和去除。申报文件中必须包括对和未知杂质的适当讨论，包括残留溶剂、催化剂、金属和试剂。起始物料质量标准应包括、未知和总杂质〔包括潜在的基因毒性〕的检验方法和可承受标准，适当时，应包括原料药合成中所用溶剂、试验和催化剂的限度。假如对杂质的讨论不够充分，评审人员就无法对所拟的起始物料及其质量标准进展评估。返回总目录返回第四节目录第七十六页，共91页。4.2EMA对ICHQ11的反思

4.2.1注释10原文所拟起始物料的质量必须到达足够的标准，与控制策略一起，用于保证原料药的质量。起始物料的消费道路和消费商*资料也需要在申报资料中提交，以使得评审人员能对起始物料和其质量标准的适用性进展评审。假如消费起始物料的某合成步骤视为关键步骤，并接近原料药〔指合成步骤数〕或对杂质谱有影响，那么应考虑重新定义起始物料，将其移至较前的点，这时一定要考虑整个合成道路和控制策略〔见注释2〕。*当ICHQ11提到起始物料供给商时，在EU内是作为消费商来解释的。返回总目录返回第四节目录第七十七页，共91页。4.2EMA对ICHQ11的反思

4.2.1注释10原文-续要强调的是，上市答应持有人，承担着在产品生命周期中维护原料药质量的法定责任。这意味着，起始物料合成道路的变更，都要评估其对原料药质量的影响，所有可能会产生影响的修订，例如，起始物料质量标准或消费商的变更，应进展适当的变更申报。原料药消费商，通常是独立于申报人的，在此扮演了非常重要的角色，也有责任保证其所消费的原料药的质量。返回总目录返回第四节目录第七十八页，共91页。4.2EMA对ICHQ11的反思

4.2.1注释11原文仅仅声明一种物料是商业可获得，而没有其它支持性资料，是不够充分，不能证明其可以作为起始物料。申报人有责任说明，该商业可获得的起始物料，不是订制合成的，而是非制药市场所用的商业化物料，在申报资料中提交支持性文件进展证明。还要证明，商业可获得的起始物料的质量，足以满足原料药的消费使用要求。为使评审人员能评估是否有必要对商业可获得物料作进一步精制，还需要提交杂质谱的资料。返回总目录返回第四节目录第七十九页，共91页。4.3CDE观点-受理技术要求

对起始物料信息的提交要求〔年CDE培训PPT-对“化学仿制药品受理技术要求〞相关要点的解析–李眉〕①列出所有起始物料并提供消费商信息，包括起始物料消费商名称、联络方式和消费地点。②对起始物料选择的合理性进展讨论并提供相关支持性信息。③提供各起始物料的质量标准、分析方法和检验报告，质量标准中除鉴别、含量等工程外，应特别关注对杂质的控制。④提供起始物料的工艺流程图，明确工艺中使用的溶剂、试剂和催化剂。返回总目录返回第四节目录第八十页，共91页。4.3CDE观点-受理技术要求

对起始物料信息的提交要求〔续〕⑤不同来源或采用不同工艺消费的起始物料可能有不同的杂质谱，如起始物料有多个来源或多种消费工艺，应分别提供相关的信息，并基于研究数据分析起始物料来源、工艺的不同对原料药质量的影响。⑥原料药消费厂如需要对起始物料进展精制，精制工艺应包含在原料药的消费工艺描绘中，并提供起始物料精制前后的质量标准。返回总目录返回第四节目录第八十一页，共91页。五、起始物料的案例5.2吗替麦考酚酯发酵工艺CDE申报案例返回总目录第八十二页，共91页。五、起始物料的案例

5.2发酵半合成原料药CDE申报案例〔年CDE培训PPT-对“化学仿制药品受理技术要求〞相关要点的解析–李眉〕假如起始原料为微生物发酵的产物，需提供----菌种来源的证明菌种分类鉴定菌种挑选及五代以上的传代稳定性研究发酵工艺提取工艺-----等详细的资料返回总目录返回第五节目录第八十三页，共91页。五、起始物料的案例

5.2吗替麦考酚酯发酵半合成原料药CDE申报案例吗替麦考酚酯〔MycophenolateMofetil〕是霉酚酸〔MPA〕的2-乙基酯类衍生物,由罗氏公司开发。用于预防急性器官排异反响，治疗同种异体肾移植后难治性排异反响。还用于心脏移植、骨髓移植、狼疮性肾炎、原发性肾病综合症以及类风湿性关节炎的治疗。合成工艺如下:返回总目录返回第五节目录第八十四页，共91页。五、起始物料的案例

5.2吗替麦考酚酯发酵半合成原料药CDE申报案例某菌株系从国内----土壤中别离获得，保藏在----集团菌种保藏中心。通过培养特征和形态观察等方面研究资料，判断消费菌株为短密青霉〔PenicilliumBervicompactum〕。附:菌种来源证明及