难治性肾病综合征

难治性肾病综合征治疗应注意的问题内容概述什么是难治性肾病综合征造成“难治”的原因难治性肾病综合征治疗进展肾病综合征的分类和常见病因分类儿童青少年中老年原发性MCDMsPGNMPGNFSGSMNMCD继发性过敏性紫癜肾炎乙肝病毒相关肾炎先天性肾病综合征SLE肾炎过敏性紫癜肾炎乙肝病毒相关肾炎糖尿病肾病肾淀粉样变性骨髓瘤性肾病淋巴瘤或实体肿瘤性肾病MCD和MsPGN对激素的治疗反应激素敏感型激素依赖型激素抵抗型激素敏感型单次发病---迅速缓解如6周仍效果差，应肾活检复发不常复发头6个月内1次，1年内＜3次经常复发6个月内≥2次，1年内≥3次激素依赖

Steroiddependent激素有效减量中复发停用激素2周内复发激素抵抗型激素治疗无效儿童：8周成人：12周FSGS：16周?根据病理类型决定进一步治疗原发性肾病综合征(临床诊断)儿童及青少年中、老年单纯性肾病综合征肾病综合征伴肾炎综合征(P)规范化治疗有效8~12周后按规范撤药激素无效抵抗激素依赖稳定除外可逆因素肾活检定期复查UP,BP,RF肾活检、临床-病理确诊MCD轻系摸MNFSGSMPGN激素和免疫抑制剂“难治”的可逆性诱因有合并症感染血栓栓塞合并症蛋白质代谢紊乱?急性肾衰竭治疗方案糖皮质激素应用中的问题感染痤疮局部治疗为主：碘酒和酒精隐性感染口腔、肛周脓肿等：切开引流特发性腹膜炎压痛（-），反跳痛（+），腹水WBC↑去除感染合并症及其治疗1蛋白质营养不良机体抵抗力差蛋白结合物质的丢失：如激素类甲状腺激素：影响对激素的敏感性生长激素：长期缺乏可影响生长合并症及其治疗2急性肾衰竭肾病综合征合并特发性ARF肾前性氮质血症严重水肿血容量相对不足实际GFR小于50ml/min应用利尿剂应用ACEI和/或NSAID合并症及其治疗3利尿剂噻嗪类利尿剂，如氢氯噻嗪可降低肾小球滤过率（GFR）袢利尿剂不影响肾小球滤过率进一步降低有效血容量有效扩容前提下使用渗透性利尿剂一过性提高血浆胶体渗透压，回吸组织中水分肾小管内液高渗，减少水、钠重吸收常用不含钠的低分子右旋糖酐和706代血浆分子量为2.5～4.5万Da随后加用袢利尿剂可增强利尿效果少尿患者慎用可与肾小管TH蛋白形成管型，阻塞肾小管，诱发“渗透性肾病”，导致急性肾衰竭使用血浆制品注意事项输入的蛋白多于24～48小时内由尿中排出肾小球高滤过 肾小管高代谢肾病综合征应慎用有心脏病者慎用 心力衰竭传染疾病影响激素疗效损害肾功能只用于顽固性水肿，其

它利尿措施无效时使用减少尿蛋白的药物持续大量蛋白尿影响肾功能肾小球高滤过加重肾小管-间质损伤促进肾小球硬化肾病综合征不推荐首选ACEI降低肾小球内压可降低肾小球滤过率（特别是血容量不足、应用利尿剂和NSAID时）NSAID收缩入球小动脉，降低肾小球内压肾小球包曼氏囊入球小动脉出球小动脉“难治”的可逆性诱因有合并症感染血栓栓塞合并症蛋白质代谢紊乱?急性肾衰竭治疗方案糖皮质激素应用中的问题糖皮质激素应用的注意事项有效后撤药过快疗程不足足疗程后撤药过快严重水肿糖皮质激素片剂不能有效吸收静脉制剂：MP--40mg/d肝功能差强的松龙临床常用各种糖皮质激素的特点剂型半效期*抗炎能力水钠潴留等效剂量考的松8-12h0.81.025mg氢可的考8-12h1.01.020mg泼尼松12-36h3.50.85mg泼尼松龙12-36h40.85mg甲泼尼龙12-36h5±4mg阿塞松12-36h5－4mg地塞米松36-54h30±0.75mg*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响GC增加清除%减少清除%MP卡马西平苯巴比妥苯妥英利福平（哮喘者激素失效）208341478酮康唑三乙酰竹桃霉素红霉素克拉霉素口服避孕药6050-7050-7050-7050强的松龙利福平抗酸药（减少生物利用度）卡马西平苯巴比妥苯妥英417976酮康唑口服避孕药2750其他经常使用的药物?!肾病综合征，大量蛋白尿状态下，联合应用ACEI、利尿剂和/或NSAID可引起肾前性氮质血症，对激素不敏感去除诱因继续肾病综合征的免疫抑制治疗有效难治难治性肾病综合征的治疗

（MCD和MsPGN）糖皮质激素细胞毒药物环磷酰胺环孢素AFK506吗替麦考酚酯来氟咪特应用强的松治疗的方案起始足量1mg/kg·d口服8～12周，一般40～60mg/d慢减足量治疗后每2周左右减10%。20mg/d后更慢长期以最小有效剂量（10mg/d）维持半年左右细胞毒及免疫抑制剂作用机理

烷化剂

B淋巴细胞

T淋巴细胞

MMF环孢素AFK506DNA和RNA从头合成LEF体细胞calcineurin环磷酰胺（CTX）原理肾脏排泄（95%）用法：用于原发和继发性肾脏病1-2mg/kg/d，Bid0.5-1.0g/m2BSA,ivCcr<30ml/min，0.5g/m2BSA肝脏羟化酶CTX丙烯醛结合DNA磷酸酰胺氮芥膀胱毒性转录和翻译瘤可宁（苯丁酸氮芥）原理国外治疗难治性肾病综合征有效本科用于治疗MN效果差可维持用药剂量：0.1-0.2mg/kg/d瘤可宁(苯乙酸氮芥)结合DNA转录和翻译CTX和瘤可宁临床应用的注意事项胃肠道症状较常见性腺抑制与累计剂量和年龄相关骨髓抑植，血液系统恶性肿瘤发生率↑监测血常规肝损害监测肝功能CTX：出血性膀胱炎/膀胱肿瘤充分水化2-巯基乙烷硫酸盐（MESNA）:中和丙烯醛，剂量为CTX的20%终生监测尿常规环孢素二线药物用于难治性肾病综合征用法5mg/kg·d，分2次口服血浓度谷值100-200ng/ml2-3个月后缓慢减量共服半年左右副作用肾毒性肝毒性高血压高尿酸多毛牙龈增生价格昂贵CyA的肾毒性血管损伤（内皮细胞损伤）血管收缩（肾素产生、释放增多）

系统性高血压 肾内血管收缩

肾脏低灌注、低滤过慢性CsA肾病PTC间质成纤维细胞CyA++↑TGFβTubulotoxicity间质纤维化↑CollagenSynthesis↑MMPActivityACEI-

↑IGF-I-FK506已经应用于器官移植系统性红斑狼疮和狼疮肾炎国内多家临床观察难治性肾病综合征FK506治疗狼疮肾炎的初步观察5例弥漫增殖性狼疮肾炎FK506开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d维持药物全血浓度（2-15ng/ml）强的松初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量，6个月减至10mg/d-15mg/d观察6个月刘玉春等。中国实用内科2004吗替麦考酚酯（MMF）免疫抑制剂，二线用药选择性抑制T、B淋巴细胞近期短期治疗肾病综合征的初步经验对于激素依赖型、激素抵抗型有效可使激素顺利撤下副作用可耐受价格昂贵吗替麦考酚酯（MMF）高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径作用机理MMFMPAIMPDHDenovopurinesynthesis--MMF临床应用专家建议成人起始剂量1.5克/天，体重超大或病情严重者2.0克/天，分两次口服。诱导期为3至6个月。维持剂量不应小于0.5克/天，维持时间6个月以上。

MMF是一种治疗原发性肾病综合征较为安全、有效的免疫抑制剂（半年的经验）非首选，二线用药来氟米特（LEF）作用机理抑制嘧啶的从头合成途径抑制酪酸激酶的活性抑制NFkB的激活LEFA771726二氢乳清酸脱氢酶DHODHDenovopyrimidinesynthesis-来氟米特的临床应用长期应用于类风湿性关节炎已经应用于器官移植已经用于原发性肾小球病已经应用于系统性红斑狼疮和狼疮肾炎正在进行全国多中心对照研究原发性肾病综合症临床观察和开放、前瞻、对照研究减少尿蛋白，提高血清白蛋白水平缓解时间多数在12周内与MMF相比疗效无显著性差异（P>0.05）不良反应轻微，病人耐受性好病理类型混杂目前尚无