个体化医学基础与临床-snp,精准5p特异性靶点预估药物效应剂量预测和预防毒性

个体化医学的基础与临床应用SNP,精准医学（5P），特异性与靶点（氯吡格雷，硝酸甘油，他汀，吉非替尼，赫赛玎），预估药物效应与剂量（CYP2D6单因素，华法林多因素），预测和预防药物毒性（伊利替康，卡马西平和别嘌呤醇，阿巴卡韦，巯嘌呤硫唑嘌呤）个体化医疗的重大事件。展望。2015-09-11长沙二级教授，博士研究生导师，政府特殊津贴专家。中南大学湘雅医院副院长、临床药理研究所常务副所长、湘雅医学检验所副所长。中国药学会理事、中国药理学会理事、中国药理学会药物基因组专业委员会常委、中国药理学会临床药理专业委员会常委、湖南省药学会药理专业委员会主任委员。获教育部“长江学者”创新团队、教育部首批“新世纪优秀人才”、教育部“高等学校优秀青年教师”、湖南省自然科学研究群体、湖南省“芙蓉学者计划”特聘教授。主持国家863计划、国家科技重大专项、国家自然科学基金等科研课题42项。在ClinicalCancerResearch,NucleicAcidResearch等杂志发表SCI论文145篇、获省部级科技成果奖12项、主编和参编教材、专著10部，指导硕士、博士生和博士后72名。主要从事糖尿病、癫痫和恶性肿瘤的药物基因组学研究。刘昭前FromSwitzerlandARenaissancephysicianFirstphysicianusingchemicalstotreatdisease凡药都有毒祖国医学：是药三分毒！药物的疗效有限并有个体差异性药物治疗反应个体差异是普遍现象使用相同剂量后体内药物浓度和总量无效浓度安全有效浓度毒性浓度无效人群安全有效人群毒性反应人群年龄老年人儿童新生儿

性别身高/体重

并发症病程

遗传变异是药物个体差异的决定因素

脏器功能肝,肾,心环境因素饮食

/吸烟/合并用药药物反应个体差异基因多态性严重的药物不良反应!严重药物不良反应在住院病人中的总发生率:6.7%死亡主要原因第4-6位医院费用5%-9%与药物不良反应有关20年来由于严重药物不良反应被淘汰上市药品:40种总住院人数：5000万/年药物致不良反应：250万/年严重不良反应人数：50万/年因药物不良反应死亡人数：约20万/年药品治疗有效率不高，预计约1000亿元药费为无效支出中国美国ClassenDC,JAMA1997;277:301-17LazarouJ,JAMA.1998;279:1200-5Needetal.NatureGenetics37:671,2005

上市后药物ADR监测任重而道远！1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出超过20多种药物由于严重毒性，近年来被FDA召回药物达40余种！制药企业损失：400亿美元！被撤出市场的药物适用症毒性撤出时间（月）原因阿洛司琼（Alosetron）肠道综合症缺血性结肠炎8（恢复）遗传变异阿司咪唑（Astemizole）变态反应QT延长118西立伐他汀（Cerivastin）高脂血症横纹肌溶解19西沙必利（Cisapride）胃十二指肠返流QT延长84右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺动脉高压144罗非考昔(Rofecoxib,Vioxx)疼痛中风、心脏猝死60特非那定（Terfenadine）变态反应QT,扭转型室速152地来洛尔（Dilevalol）高血压肝毒性88舍吲哚(Sertindole)精神分裂症QT,扭转型室速158特罗地林（Terodiline）尿失禁扭转型室性心动过速11美国FDA批准的药品说明书中已有40多种基因变异用于预测80余种药物的疗效和毒性生物标记功能意义药物CYP2C19变异毒性预测伏立康唑CYP2C9变异毒性预测塞来昔布CYP2C9变异毒性预测华法林CYP2D6变异毒性预测托莫西汀CYP2D6变异毒性预测盐酸氟西汀5q(del(5q))染色体缺失毒性预测雷利度胺DPD缺乏毒性预测卡培他滨EGFR表达疗效预测埃罗替尼EGFR表达疗效预测西妥昔单抗家族性高胆固醇血症基因疗效预测阿托伐他汀G6PD缺失毒性预测拉布立酶Her2/neu过表达疗效预测曲妥单抗生物标记功能意义药物HLA-B*1502毒性预测卡马西平HLA-B*5701过敏反应/乳酸酸中毒和严重肝肿大阿巴卡韦NAT变异毒性预测利福平，异烟肼和吡嗪酰胺费城染色体的阳性反应疗效预测马利兰PML/RARalpha表达疗效预测维甲酸ProteinC缺失毒性预测华法林TPMT变异毒性预测硫唑嘌呤UGT1A1变异毒性预测伊立替康UGT1A1变异毒性预测尼罗替尼尿素循环障碍毒性预测丙戊酸序号全球适应症Biomarker1阿达木单抗类风湿性关节炎TNFa-308G>A2英夫利西单抗类风湿性关节炎FCGR2AH131R3利妥昔单抗恶性肿瘤FCGR3Ars3969914氟替卡松和沙美特罗阻塞性气道疾病——5依那西普类风湿性关节炎TNFa-308G>A6甘精胰岛素糖尿病——7贝伐珠单抗恶性肿瘤VEGF表达8曲妥珠单抗恶性肿瘤HER2表达9瑞舒伐他汀钙高脂血症SLCO1B1521T>C10阿立哌唑精神分裂症CYP2D6genotype—GEN(GeneticEngineering＆BiotechnologyNews)全球销量前十位药物对应的遗传生物标志物10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)Cys个体差异的遗传基础-单核苷酸多态性(SNP)90%以上的人类变异是由SNP引起导致人类药物反应差异的主要原因GT突变SNPs与个体化医学1、身体外貌上的个体差异2、疾病易感性方面的个体差异好莱坞女星安吉丽娜•朱莉通过测序检查发现自己携带BRCA1基因，是癌症高危人群，随后进行双乳切除手术和卵巢切除手术以预防乳腺癌和卵巢(BRCA1-50%,BRCA2-60%)3、同一药物治疗疗效的个体差异4、同一药物不良反应的个体差异疾病易感性差异治疗疗效差异SNP12个体化医学（精准医学）医疗模式精准医学(个体化医学)：根据个体的基因组、蛋白质组和代谢组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，最终实现对疾病和特定患者进行个体化精确治疗，提高疾病诊治与预防效益。

经验治疗基因导向型个体化治疗预测(Predictive)

疾病易感性-DNA序列定期体检；血液蛋白参数检测预防(Preventive)

生活方式改变；避免危险因素早期疫苗防治个体化治疗(Personalizedtherapy)

根据个体的独特遗传变异,选择合适药物和治疗方案开发针对独特遗传变异人群的药物参与(Participatory)

病人了解疾病并参与疾病预防和用药选择精准医疗(PrecisionMedicine)

根据个体的基因组、蛋白质组和代谢组的综合信息，制定合理、精确的治疗方案，极大限度提高疗效、降低副作用14个体化医学–5P医学个体化治疗临床应用之1：作用于特异性或过表达靶点15（1）FDA贴上黑框警告的畅销药

——氯吡格雷氯吡格雷是新型的抗血小板药物，临床疗效存在显著的个体差异，4%~30％的患者服用常规剂量的氯吡格雷不能有效抑制血小板聚集反应CYP2C19是氯吡格雷的主要代谢酶，将氯吡格雷转化为活性代谢产物而发挥效应。CYP2C19*2和*3突变导致酶活性丧失，造成活性代谢产物不能生成，导致氯吡格雷抵抗（无效和严重心血管事件）2009201020112012基于基因分型指导的个性化抗血小板治疗方案的临床研究

加拿大渥太华大学，《柳叶刀》2012基因是氯吡格雷反应心血管事件的决定性因素2009年的《新英格兰医学杂志》CYP2C19基因型和药物代谢类型在支架植入者双抗疗法中的关系

美国国立卫生院2011年3月回溯CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗2010年《新英格兰医学杂志》基因分型可指导心脏病患者使用氯吡格雷抗血小板活性效用的剂量《柳叶刀》2011.11月CYP450多样性及其与氯吡格雷抵抗的关系哈佛医学院2009年《新英格兰医学杂志》CYP2C19基因型与氯吡格雷个体化用药的研究历程16FDA建议使用氯吡格雷时，应检测CYP2C19的基因型17（2）硝酸甘油和ALDH2CarriersofALDH2*2ALDH2*1/*1基因型临床意义和用药建议ALDH2*1/*1建议用硝酸甘油进行治疗ALDH2*1/*2ALDH2*2/*2约40-50%患者无效，心绞痛患者建议用其他抗心肌缺血药物JClinInvest2006JAmCollCardiol200819（3）最为成功的降脂药

——他汀类药物20他汀类药物不良反应OATP1B1基因的T521C基因多态性是他汀类药物的主要不良反应横纹肌溶解的独立决定因子，对于预测和预防他汀类的肌毒性具有重要意义名称OATP1B1521TTOATP1B1521TCOATP1B1521TCC正常剂量范围辛伐他汀80mg/d40mg/d20mg/d5-80mg/d匹伐他汀4mg/d2mg/d1mg/d1-4mg/d阿托伐他汀80mg/d40mg/d20mg/d10-80mg/d普伐他汀80mg/d40mg/d40mg/d10-80mg/d瑞舒伐他汀40mg/d20mg/d20mg/d5-40mg/d氟伐他汀80mg/d80mg/d80mg/d20-80mg/d22根据OATP1B1基因型推荐（针对欧美人群）最大他汀类使用剂量,可避免横纹肌溶解毒性（4）吉非替尼(易瑞沙)2003年SFDA快速批准上市的化疗新药表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，是治疗NSCLC特异性靶向药物。EGFR突变与吉非替尼的疗效密切相关，获重大突破。基因突变病人：NSCLC有效率>90%无突变病人：NSCLC有效率<10%

NEnglJMed,2004.350(21):2129-39.Science,2004.304(5676):1497-500.Hanetal.JClinOncology23(11),2006MutationWilt-typeMutationWilt-typeEGFR主要功能突变:19号外显子：Glu746-Ala750缺失21号外显子：Leu858Arg携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者对吉非替尼(gefitinib,TKI)疗效更好Gefitinib(n=132)Carboplatin/paclitaxel(n=129)P<0.001Gefitinib(n=91)Carboplatin/paclitaxel(n=85)P<0.00152%EGFR基因突变NSCLC的腺癌患者，吉非替尼进展风险较常规化疗者降低52%MokTS,etal.NEnglJMed.2009;361(10):947-957EGFR突变可预测吉非替尼用药疗效Overallresponserate(%)GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFR基因突变NSCLC的腺癌患者，吉非替尼的客观缓解率较常规化疗者提高51%。非突变病人吉非替尼疗效显著低于常规化疗EGFR突变可预测吉非替尼用药疗效MokTS,etal.NEnglJMed.2009;361(10):947-95719-21外显子突变纯合子19-21外显子突变杂合子19-21外显子野生纯合子用TKI(gefitinib)治疗用TKI(gefitinib)治疗不用TKI(gefitinib)治疗EGFR检测根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼(gefitinib,TKI)（5）Her-2基因-Her-2受体-

乳腺癌-

核赛汀HER2geneHER2Receptor正常乳腺组织：Her-2基因在细胞膜表达Her-2受体正常细胞生长某些类型乳腺癌：Her-2基因过表达过量Her-2受体促癌细胞生长Herceptin(抗体)阻断Her-2受体抑制肿瘤细胞生长HER2ReceptorHerceptin29核赛汀(Herceptin)-人源化单抗-个体化药物乳腺癌细胞核赛汀治疗效应：癌细胞死亡25%HER2+乳腺癌病人Her2+：核赛汀作用靶标Her2受体(人表皮生长因子受体2)核赛汀(Herceptin)-源化单抗-个体化药物乳腺癌细胞核赛汀治疗效应：NOHer2-：核赛汀无作用靶标75%HER2-乳腺癌病人核赛汀能够提高乳腺癌的药物疗效Langreth,R.(2008),‘Imclone’sGeneTestBattle’,,16MayHer2基因型检测Her2-不用西妥昔治疗Her2+用西妥昔治疗西妥昔治疗治疗成功Her2+MolecularPsychiatry(2012),1--15药理学差异药物清除率（％）抗精神病药物抗抑郁药培拉嗪氟哌噻吨氟哌啶醇阿立哌唑奥氮平氯噻吨利培酮奋乃静硫利达嗪氟哌啶醇癸安非他酮西酞普兰文拉法辛米安色林米氮平度洛西汀氟伏沙明阿米替林曲米帕明氯米帕明帕罗西汀去甲替林多虑平丙咪嗪地昔帕明个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量-单因素（1）CYP2D6预估抗抑郁药和抗精神病药物传统用药个体化用药100mg500mg100mg10mg超强代谢者强代谢者中等代谢者弱代谢者功能性：CYP2D6*1功能降低：CYP2D6*2,*9,*10,*17无功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*5根据CYP2D6的活性选择去甲替林药物剂量根据CYP2D6基因型调整剂量抗抑郁药丙米嗪多虑平马普替林三甲丙咪嗪地昔帕明去甲替林氯丙咪嗪,帕罗西丁文拉法辛阿米替林,阿密替林米安舍林抗精神病药羟哌氯丙嗪甲硫达嗪奥氮平珠氯噻醇阿立哌唑阿立哌唑氟派啶醇MolecularPsychiatry(2012),1--15药理学差异药物清除率（％）文拉法辛曲米帕明依替唑仑多虑平地西泮吗氯贝胺舍曲林西酞普兰艾司西酞普兰氯氮平氯米帕明阿米替林丙咪嗪个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量-单因素（2）CYP2C19预估的主要抗抑郁药和抗精神病药物奥美拉唑(omeprazole)CYP2C19代谢奥美拉唑占整个代谢68％。奥美拉唑药代差异导致70%药效学个体差异。奥美拉唑对CYP2C19有较强的抑制作用。克拉霉素可抑制奥美拉唑的代谢，使奥美拉唑的清除率和分布容积分别下降75％和56％，从而增加血浆中奥美拉唑的浓度，该相互作用可使溃疡病三联疗法疗效增强。因此对于CYP2C19PM的溃疡病人，使用三联疗法进行治疗时，可适当降低奥美拉唑的使用剂量。服用40mg奥美拉唑后Mean±95%可信区间奥美拉唑(mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19基因型与奥美拉唑效应相关AUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2

wt/wtwt/mm/m100胃溃疡合计500AnnInternMed.1998;129:1027-30P<0.01奥美拉唑的幽门螺杆菌治愈率与CYP2C19基因型相关根据CYP2C19基因型调整剂量NEnglJMed.2009,19;360(8):753–764.68.6VKORC1CYP2C9

Age

TheInternationalWarfarinPharmacogeneticsConsortium,NEnglJMed2009;360:753-64.个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量-多因素40钢丝上舞蹈的抗凝药

——华法林平均:5.2mg/dn=186European-American30倍剂量差异41华法林剂量分布

每100个病人中有10-24人会发生出血综合症占所有因药物不良反应住院案例的10%

1-2%的病人会发生严重出血

0.1-0.7%的病人可能会死亡42华法林的并发症

害怕用药过量产生并发症，华法林未被充分利用Warfarindose（mg/d）=[5.6044−0.2614(age)+0.0087(heightincm)+0.0128(weightinkg)−0.8677(VKORC1-1639A/G)−1.6974(VKORC1-1639A/A)−0.4854(VKORC1genotypeunknown)−0.5211(CYP2C9*1/*2)−0.9357(CYP2C9*1/*3)−1.0616(CYP2C9*2/*2)−1.9206(CYP2C9*2/*3)−2.3312(CYP2C9*3/*3)−0.2188(CYP2C9genotypeunknows)−0.1092(Asianrace)−0.2760(Blacks)−0.1032(Mixedrace)+1.1816(Enzymeinduces)−0.5503(Amidarone)]2/7NEnglJMed.2009,19;360(8):753–764.

Pharmacogeneticdosingalgorithm(internationalmultiplecentercontaining9contriesand4043subjects68.6VKORC1CYP2C9

Age

2007年，FDA批准了第一种遗传分子检测，该检测根据CYP2C9和VKORC1基因多态性预测抗凝药华法林的敏感性

TheInternationalWarfarinPharmacogeneticsConsortium,NEnglJMed2009;360:753-64.Xiang-YaPGxdosingalgorithmThedosingcalculatedviaXiangYadosingalgorithmismoreclosetotheactualrequiredfortheindividualpatientfromSouthCentralareaofChina华法林维持剂量

(mg/d)=[2.140–0.370×(VKORC1-1639G>A)–0.332×(CYP2C9*3)+0.324×(BSA)–0.004×(以十岁为单位的年龄)–0.231×(INR增加单位药物)+0.105×(有抽烟习惯)–0.135×(术前卒中史)–0.108×(高血压)]2

PGxresearchofTCMTianqihypoglycemiccapsulePersonalizedmedicationapplication2:predictionofdrugeffectanddosage-Multiple

factors184ADMET-relatedlociSNPGeneAlleleMAFpFDRPrs1142345TPMTA/G0.2290.0010.038rs2306168SLCO2B1T/C0.3050.0030.114rs2231142ABCG2A/C0.2600.0210.798rs717620ABCC2C/T0.2300.0230.874rs1799931NAT2A/G0.1530.0240.912rs4244285CYP2C19A/G0.3440.0271rs4124874UGT1A1G/T0.3370.0441LiX,Evidence-BasedComplementaryandAlternativeMedicine,2013

（1）伊立替康毒性发生率与UGT1A*28基因型相关结肠癌病人(n=59)4～5级嗜中性白血球低下10%12.5%

减少剂量或换药0%

常规剂量Innocentietal,JClinOncology22:1-7,200450%

减少剂量或换药*28/*28Wt/*28Wt/Wt个体化治疗应用3:预测和预防药物毒性50%

减少剂量或换药*28/*28Wt/*28Wt/Wt（2）卡马西平和别嘌呤醇引起的SJS

卡马西平(Cabamazepine)

癫痫性发作,神经痛等神经性疾病HLA-B*1502多形性红斑，发热、小疱、紫癜、坏死；死亡率30~40%多形糜烂性红斑(Stevens-JohnsonSyndrome，

SJS)别嘌呤醇(Allopurinol)原发性和继发性痛风病人，控制高尿酸血症HLA-B*5801个体化治疗应用3:预测和预防药物毒性国家/地区正常人群中的HLA-B*1502(%)CBZ-SJS/TEN人群的

HLA-B*1502(%)美国白人:0%;亚裔:4.9%欧洲1-2%;爱尔兰:0%中国江北汉族:1.9%江南汉族:7.1%台湾汉人:8.6%;泰人:5.7-8.6%汉人:100%香港14.5%汉:100%;4%新加坡中国人:5.7%;马来人:12%;印度人:8.3%马来西亚马来人:15.7%;中国人:5.7%;印度人:0%;缅甸人:1%马来人:75%;印度人:100%泰国8.5-27.5%83.3%印度尼西亚16%印度孟买:1.9%;坎德仕:6%;比尔:4%;旁遮普:1%日本0.2%韩国0.4%NeurologyAsian,2008;13,15-21HLA-B*1502和卡马西平所致SJS/TEN相关性阿巴卡韦(Abacavir,ABC)是一种核苷类逆转录酶抑制剂，可降低艾滋病患者体内的病毒载量。4.3%的患者出现致死性超敏反应（Hypersensitivityreaction,HSR）。携带HLA-B*5701患者，ABC过敏率达94.4%。HLA-B*5701携带频率存在种族差异，泰国北部人群的携带率最高为11%，北美、欧洲、澳大利亚等地区频率为8%国际艾滋病协会在准则中提出，HLA-B*5701用药前的筛查可以发现潜在ABC-HSR患者，明确指出HLA-B*5701阳性者不应接受ABC的治疗。欧洲药品管理局和美国食品和药物管理局也提出相同建议。（3）阿巴卡韦引起超敏反应

硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)参与巯嘌呤的代谢。TPMT可将6-MP甲基化而不产生毒性产物TGNs，如果TPMT发生基因突变，巯嘌呤(6-MP)终末代谢产物为硫鸟嘌呤核苷酸(TGNs)，插入DNA和RNA产生细胞毒性。6-MP代谢产物代谢产物TGNsDNA,RNATPMTTPMTAdo-MetAdo-luy

6-mercaptopurine6-methylmercaptopurine

无毒性代谢产物细胞毒性代谢产物（4）巯嘌呤、硫唑嘌呤毒性预测TPMT突变的巯嘌呤剂量调整12

345678

910野生型杂合子突变纯合子常规剂量65%常规剂量6-10%常规剂量TPMT*1TPMT*2TPMT*3ATPMT*3C外显子编码区外显子非翻译区1009080706050403020100TPMT酶活性受试者(%)突变纯合子

杂合子野生型N=300TGNTPMTWWWMMMWWWMMMTherDrugMonit2004(26):186-191MMWMWWMMWMWWTPMT突变的巯嘌呤剂量调整传统药物剂量基因型剂量个体化治疗经历的重大事件

1.2005年，美国药品食品监督管理局（FDA）颁布了《GuidanceforIndustry:PharmacogenomicDataSubmissions》，要求新药临床试验完毕进行申报时，需提供病人遗传分子诊断方面数据。

对药物标签上的剂量、安全性或有效性有重要参考价值。了解和阐明已知的遗传变异（如已知的CYP2D6、2C19基因）相关联的药物反应。2011年2月，美国再次就“新药开发中的临床药物基因组学再评价”起草新的指南并开始征求意见，2013年作为正式指南公布。美国建立法规，新药临床研究时应提交人体基因差异对药疗差异的报告2015年3月21日，FDA更换了166个一线治疗药物说明书，说明书标明基因差异与药物反应差异其中，34个药品要求使用前必须检测基因，否则不能使用6个药品进行基因检测，能避免严重的毒副作用73个药品明确了基因差异与药物疗效或不良反应的关系53个药品标明了其代谢或药效与某个基因相关欧盟有86药品说明书中加入了患者基因信息日本有28个药品说明书中加入了患者基因信息中国，进口靶向药物说明书中标明了药物作用靶点，非靶向药物，迄今为止仅在2013年更改卡马西平说明书，要求检测致死性凤险基因HLA-B*1502，其他未能与欧美同步。2.精准医学已经上升为国家战略2015年1月20日，美国总统奥巴马发表国情咨文，呼吁推动利用个人基因信息的“精确医学”战略计划，争取成为“新医学时代”的领头羊。2015年3月底，国家主席习近平批复精确医学战略计划。国家中长期科学和技术发展规划优先发展主题：“研究开发心脑血管病、肿瘤等重大疾病规范化、个性化和综合治疗关键技术与方案”“开发先进医疗设备与生物医用材料，重点开发新型治疗和常规诊疗设备（包括个体化医疗工程技术及设备……”）十三五科学技术发展规划民生科技的重点：“针对慢性病等重大疾病，强化临床医学和转化医学研究，突破一批早诊早治技术、规范化诊疗方案和个性化诊疗技术，系统推进转化医学平台等的建设”Science杂志2012预言：个体化药物治病已成为基因组医学与转化医学领域中最具特色和最可能获得迅速回报”的优势新兴学科3.我国当前认定的基因检测伴随诊断项目《医疗机构临床检验项目目录（2013年版）》

4.

由美国、加拿大、日本、中国和英国共同参与的人类单倍体型计划（HapMap）对数以百万计的SNPs进行归类，阐明了大量统计学意义十分明确的基因型-药物表型相关性HapMap计划并不是利用HapMap中的信息来建立特定的遗传变异与某一疾病之间的联系，而是为其他研究者提供相关信息使之能够将遗传多态位点和特定疾病风险联系起来，从而为预防、诊断和治疗疾病提供新的方法。5.美国保险业将个体化基因检测纳入医保1.根据遗传信息开发更为安全有效的新药：新药临床前研究：设计所谓的“硬药”即不被具有明显基因多态性（如药物代谢酶、转运体）影响的药物，可以避免基因多态性的干扰，从而减少不可预期毒性的产生，使得临床用药更加安全。

开展以药物基因组学为指导的GCP临床试验：在临床试验中根据该遗传标记对受试者分群，排除最不可能取得满意疗效的亚群，可以缩小临床试验的规模，用较少的受试者即可取得满意疗效，而且可以尽可能的避免毒性反应。个体化医学应用的前景FDA批准药品说明书中的遗传生物标记物遗传生物标记物药物或代表药1CYP2C9突变等华法林2VitK环氧化还原酶

(VKORC1)变异华法林3TPMT变异硫唑嘌呤4UGT1A1变异伊立替康5HLA-B*1502等位基因卡马西平6Her2/neu过表达核赛汀(Herceptin,曲妥珠单抗7Ph染色体阳性反应等达沙替尼8C蛋白缺损(遗传性或获得性）华法林9尿素循环障碍(UCD)丙戊酸10CC趋化因子受体5(CCR-5)马拉维若(抗逆转录病毒药)11EGFR表达西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼12家族性高脂血症

LDL受体缺损或突变阿托伐他汀13G6PD缺损拉布立酶14HLA-B*5701等位基因阿巴卡韦遗传生物标记物药物或代表药15C-KIT表达伊马替尼甲磺酸16PML/RAR()表达(维甲酸受体反应/无反应)维甲酸17UGT1A1变异等尼罗替尼18CYP2C19突变伏立康唑19CYP2C9突变塞来昔布20CYP2D6变异托莫西汀21CYP2D6和其他变异盐酸氟西汀22第五对染色体长臂间隙基因缺损来那度胺23DPD缺损卡培他滨24EGFR表达埃罗替尼25EGFR表达等吉非替尼（头颈癌）26G6PD缺损等伯氨喹27NAT变异异烟肼，马利兰28费城染色体阳性反应者马利兰FDA批准药品说明书中的遗传生物标记物（续表）2.建立疾病早期诊断和个体化药物治疗药物疗效、毒副反应、预后的临床评价模型与评价体系优先发展领域：抗肿瘤药物抗凝血药物免疫抑制剂心血系统药物神经系统药物DNA修复通路(56个基因)HMGB1、HMGB2、SSRP1、MLH1、MSH2、MSH3、MSH4、MSH5、MSH6、ERCC1转运体(13个基因)OCT2、ATP7A、ATP7B、MVP、TMEM205、AQP2、AQP9、SLC2A1、SIRT1、代谢通路(11个基因)GSTP1、NQO1、MPO、SOD2、CAT、GPX1、GYP2E1、iNOS、eNOS、Keap1、Nrf2范可尼通路(9个基因)FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCJ、89个基因393个多态34例极端表型患者全外显子组测序23个基因35个位点与NSCLC铂类化疗反应相关候选基因法全外显子组测序NSCLC铂类化疗敏感性预测模型的建立NSCLC铂类化疗敏感性和毒副反应预测模型预测表型敏感度特异度总体准确度AUC平均绝对误差敏感性0.900.470.760.800.32总毒副反应0.860.460.720.730.36血液学毒副反应0.890.390.780.760.28消化道毒副反应0.930.350.830.800.22建立了预测癫痫患者卡马西平和丙戊酸钠疗效的模型目标1新一代组学技术目标2大规模人群队列健康人群变异数据疾病人群变异数据目标3大数据分析关键技术目标4精准防诊治方案信息采取全基因组测序其他各组学分析发现变异序列数据分析组学数据分析分析变异变异与疾病关系临床路径个性化诊断治疗目标5个体化治疗技术精准医学3.精准诊疗-国际医学界优先发展的领域

奥巴马政府宣布正式启动精准医学，我国政府“十三五”正在启动精准医疗计划，2030年前投入600亿元。

CFDA：明确二代测序产品在医疗器械中的分类批准华大基因、达安基因无创产前基因检测资格2014.1-22015.42015.12015.3科技部：首次精准医学战略专家会议卫计委和科技部：研讨精准医学研究计划的实施原则、目标及重点内容卫计委：批准109家高通量测序试点机构704.推动国家医学诊疗模式变革及政策制定：

政策制定：

将“新药开发中的药物基因组学资料呈递指南”列为新药开发的必备项目；与国际接轨，将FDA已批准药物标签的有效基因组生物标志物检测列入到国家卫生部《医疗机构临床检验项目目录》范围内；建立“个体化用药与精准医学国家信息库”和新一代生命组学技术研发，为临床医疗和新药研发提供资料和技术保证；重大疾病精准防诊治系列方案的研究和制定。中南大学的个体化药物治疗2004-4：个体化治疗咨询中心2006-2：个体化治疗遗传分析中心2010-9：中南大学湘雅医学检验所1990年代中期：周宏灏院士提出个体化用药中南大学个体化药物治疗的应用和推广2013-7：国家卫生计生委个体化医学检测培训基地2013-9：卫生计生委个体化医学检测试点单位中南大学药物基因组学(个体化医学)转化医学链基础研究临床服务前期产品产品生产基因变异与药物反应基础、临床研究基因检测服务、培训、传播、国家管理基因变异检测试剂盒前期研发基因变异检测试剂盒中试、产品申报和生产遗传药理和临床药理研究所湖南个体化医学产品培育基地长沙宏灏基因、武汉友芝友、上海泛亚湘雅医学检验所卫计委个体化医学检测试点单位卫生计生委个体化医学检测培训基地国家卫计委在中南大学设立国家首个卫计委个体化医学检测培训基地2013年7月18日：在中南大学设立“国家卫生计生委个体化医学检测培训基地”，对全国从事个体化医学检测工作的相关人员开展规范化、标准化培训工作。提出并验证个体化医学检测管理办法和技术指南验证、评价及先期试行本单位实验室开发的检测项目为技术或产品准入、审批、收费、物价审批及推广等相关政策的制定提供依据接受卫生部门临床检验中心及其他相关机构的能力验证计划、保证检测结果准确可靠国家卫计委：个体化医学首批三家检验试点(中南大学、清华大学、中国医科大学)中南大学湘雅医学检验所个体化用药检测目录（心血管疾病）药物基因名称临床意义硝酸甘油ALDH2突变致酶活性降低，增加剂量利尿药NPPA基因突变患者，对利尿药敏感，治疗作用好钙离子拮抗剂CYP3A5基因突变患者，建议增加剂量或换药β1受体阻断药CYP2D6基因突变的患者，建议降低剂量或换药AT1受体阻断药CYP2C9野生型纯合子基因携带患者建议使用常规剂量洛沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦ACEI类药物ACEACE野生纯合子基因携带患者对依那普利、咪达普利的敏感性高于贝那普利和福辛普利氯吡格雷CYP2C19CYP2C19*2/*3加大剂量，或者换其他药物华法林CYP2C9CYP2C9*3需减少用药剂量他汀类SLCO1B1T521C突变发生肌毒性的风险增加约20倍，避免使用中南大学湘雅医学检验所个体化用药检测目录（糖尿病）药物基因名称临床意义磺脲类:甲苯磺丁脲格列本脲等CYP2C9突变致酶活性降低，降低剂量双胍类:二甲双胍苯乙双胍OCT1在突变患者中，致转运功能降低，加大用药剂量或换药OCT2突变致转运功能降低，药物经肾清除减慢，降低用药剂量噻唑烷二酮类:罗格列酮曲格列酮吡格列酮PPARr基因突变患者，药物敏感性增加，毒副作用增加，降低用药剂量或换药氯茴苯酸类:瑞格列奈那格列奈SLCO1B1基因突变，致转运作用降低，该药物代谢清除速率减慢，降糖效应增强，同时毒副作用也有可能增加；建议在突变患者中，降低该类药物的用药剂量中南大学湘雅医学检验所个体化用检测目录（肿瘤化疗药物）药物基因名称临床意义铂类XRCC1突变患者，加大用药剂量或换药GSTP1GSTP1野生型患者，加大用药剂量ERCC1在mRNA高表达的患者，加大剂量或换药BRCA1在mRNA高表达的患者，加大剂量或换药吉西他滨CDACDA*1/*3，剂量减少20～50%；CDA*3/*3，剂量减少50%以上，或者换用其他化疗方案硫唑嘌呤TPMTTPMT*1/*2、*1/*3A、*1/*3C使用10～50％剂量；TPMT*2/*2，*3A/*3A、*3C/*3C、*2/*3A、*3A/*3C、*2/*3C使用5～10％剂量。紫杉醇多西紫杉醇长春碱类CYP1B1基因突变的患者，疗效降低，建议加大用药剂量MDR1突变位点致毒性增强的，应减少剂量培美曲赛TYMSmRNA表达水平低者，用此药较好依托泊苷TOP2A在mRNA高表达的患者，疗效较好，用此药中南大学湘雅医学检验所个体化用检测目录（肿瘤化疗药物）药物基因名称临床意义甲氨蝶呤MTHFR突变患者，毒副作用增加，建议减少剂量或换药他莫昔芬CYP2D6突变患者，酶活性降低，建议增加剂量或换药来曲唑阿那曲唑CYP19A1CYP19A1基因突变的患者使用芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑）药物疗效明显优于野生型患者HER2在HER2蛋白高表达的患者中，激素激素类药物的治疗的敏感性较低，建议换用药物培美曲赛TYMSmRNA表达水平低者，用此药较好伊立替康UGT1A1突变患者毒副作用增加，降低剂量或换药氟尿嘧啶类卡培