口服结肠定位给药系统实习

口服结肠定位给药系统实习口服结肠定位给药系统(oralcolon-specificdrugdeliverysystem,OCDDS)是通过多种制剂技术使药物口服后,在胃及小肠内不释放,只有到达回盲部或结肠部位才定位释放药物的一种新型药物控释系统，是一种定位在结肠释药的制剂。2021/4/272与胃和小肠的生理环境比较:结肠的转运时间较长酶的活性较低结肠定位释药可延迟药物吸收时间这种给药系统普遍受到关注，人们逐渐认识到结肠在药物吸收及局部治疗方面所体现的优势。2021/4/273结肠定位给药系统具有以下优点：提高大分子药物如蛋白质、多肽口服给药后的生物利用度；提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变和一些特殊疾病,如结肠溃疡、克罗氏病(节段性结肠病)、结肠癌、一些传染性疾病和便秘等；口服结肠靶向药物后,需一定的运动时间才能到达结肠,因而结肠释药研究与时间有密切相关性；结肠给药可避免首过效应。2021/4/274

口服结肠定位释药系统结肠解剖结构及生理特点

口服结肠定位给药系统的作用机制及分类

可被结肠酶或细菌降解的结肠释药系统

PH敏感型的结肠释药系统时间依赖性结肠释药系统时控和pH依赖联合型结肠定位释药系统

有机酸诱导型结肠释药系统

压力控制结肠释药系统

生物黏附系统

其它口服结肠定位给药系统的体内外评价

体外评价方法

体内评价方法

2021/4/275结肠是介于盲肠和直肠之间的部分,按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠四部分。从临床上看,乙状结肠是多种疾病的易发区,一般也是口服结肠定位给药的靶部位。但是结肠不能主动吸收糖、氨基酸、小分子肽等物质，其吸收功能的实现主要是通过内容物在结肠长时间的滞留来完成，也有一些药物可通过被动扩散而吸收.2021/4/2762021/4/2772021/4/278结肠的主要功能特点有:①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便;②结肠含有400种以上的有益菌群,某些细菌可产生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、α-脱羟酶、胆固醇脱氢酶等，结肠菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应;③结肠处药物转运速度缓慢,药物的停留时间较长,因而一定时间内可排除代谢产物;④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比,可通过减小药物制剂体积来增加其在结肠的滞留时间,从而延长其疗效。2021/4/279此类结肠给药系统是利用结肠中的偶氮还原酶、多糖酶以及糖苷酶等达到结肠释药的目的。

可被结肠酶或细菌降解的结肠释药系统前体药物

免疫脂质体在结肠定位中的应用

Azo凝胶

包衣片剂、胶囊及微丸

骨架片的结肠释放

2021/4/2710前体药物主要有苷的前体药物、偶氮前体药物、偶氮双键靶向粘附前体药物等。药物与苷结合形成的前体药物分子质量高,亲水性强,生物膜的通透性低,又不会被小肠、胃酶水解,而对结肠酶却很敏感。偶氮前体药物分两类：一类是药物或释药系统本身含有偶氮键,当释药系统口服以后,经胃和小肠进入结肠时,因受到结肠内细菌所产生的偶氮还原酶的作用,偶氮键断裂,释放活性成分；另一类是经化学改造成的,含偶氮键的包衣材料二乙烯偶氮苯聚合物。该材料主要用于肽类和蛋白质类药物的结肠定位释药系统,这类聚合物缺点是聚合物重现性差,安全性未确定。2021/4/2711

脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。亲水性药物可被包裹在脂质体内部的亲水相,疏水性药物可以被包裹在其脂质层中。由于其结构类似生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物,具有减少药物剂量、降低毒性、减轻变态反应和免疫反应、延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布,并能靶向性释药等优点而得到广泛注意。脂质体和靶细胞之间是通过内吞、融合、接触释放、吸附、脂质交换等方式起作用的,未经修饰的脂质体微粒大部分运转至肝脏和脾脏等网状内皮系统丰富的部位,小量被肺、骨髓及肾摄取,经过改造的脂质体可以被结肠中的癌细胞摄取。2021/4/2712

结肠中存在着大量的微生物,其中有不少是结肠所特有的。将一些药物与特殊的多聚物以Azo链结合,形成前体药物。Azo链在结肠中被微生物降解,药物被释放出来,发挥疗效。9-氨基喜树碱是喜树碱的半合成衍生物,临床前研究结果显示它对结肠癌、胸腺癌、肺癌有很好的疗效,但是此药物在胃肠道中不稳定,不能作为口服给药,所以目前只有注射制剂。但是每次长达72小时的静注给患者带来了极大的麻烦和痛苦。ShinjiSakuma等人将其与嵌段共聚物HPMA结合,制成了结肠定位的前药。经小鼠试验表明效果良好。2021/4/2713该释药系统是利用包衣材料能特异的被结肠中的微生物降解和还原的特点制成。这些材料包括偶氮聚合物、二硫化物聚合物、壳聚糖、果胶、瓜耳胶、交联葡聚糖、软骨素、直链淀粉和乙基纤维素混合物等。2021/4/2714将药物与可被结肠中细菌或酶降解的药物载体制成骨架片,从而达到药物在结肠中释放的目的。其材料与上述包衣材料基本相同。由于药物在结肠中释放较缓慢,因此如果需要药物迅速释放,细菌激活释药系统就不是很合适了。2021/4/2715该系统是利用在结肠较高PH环境下,溶解的PH依赖性高分子聚合物，如聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯等，使药物在结肠部位释放发挥疗效。根据胃(pH0.9~1.5)、小肠(pH6.0~6.8)及结肠(pH6.5~7.5)pH的差异而设计,因此选择合适的、pH敏感的、在结肠可溶解的包衣材料是其关键所在。目前较为常用的包衣材料是肠溶型Ⅲ号丙烯酸树脂(EudragitS100),但是体内pH的变异及食物种类等可能影响包衣材料的溶解度,因此单纯利用此系统也有一定的弊端。可以将此类系统和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的效果。2021/4/2716时间依赖性结肠释药系统脉冲塞囊

薄膜包衣片干法压制包衣择时片芯崩解释药系统

半包衣双层脉冲片

双层膜时控-崩解脉冲微丸

脉冲渗透泵片

2021/4/2717外形类似于普通明胶硬胶囊,主体是水不溶性的,不同之处是它有一个贮药的水凝胶泵固定在胶囊中,外面盖有水溶性胶盖,以肠溶性聚合物包衣。胶囊到达小肠后肠溶衣溶解,水凝胶泵暴露并开始溶胀,经过一段时间后自动弹出囊外而释放药物。该制剂的释放时间与水凝胶的性质、位置与用量有关,如要延长时间,可将水凝胶泵更推向胶囊内部,或者增大水凝胶泵的体积。2021/4/2718该制剂固体片芯的包衣是疏水物质、表面活性剂和水溶性聚合物的混合物。包衣设计成慢慢侵蚀,并在预定时间后释放药物。用巴西棕榈蜡、蜂蜡、单油酸聚氧乙烯甘露醇和HPMC的混合物作为包衣材料,并对此包衣片剂进行了体内、外研究,结果表明药物在时滞后30min内快速释放.2021/4/2719

片芯中添加一定比例的崩解剂,外层包以低水渗性薄膜,如蜡类材料,通过干法压制包衣或蜡类材料溶解法在药芯外面形成外壳,使药芯密封在蜡类材料中其作用机理是溶剂逐渐渗入膜内,崩解剂吸水膨胀膜破裂、片芯崩解实现脉冲释药。溶剂由外层膜的渗入遵循界面重置原理,因此可以通过调节外衣层的厚度和组成实现不同的释药时滞。改变片芯中崩解剂的种类和比例,可调节片芯的崩解速度,从而实现各种脉冲释药速率。2021/4/2720半包衣双层脉冲片结构为片芯和水不透性半包围外膜。片芯从外到里分别为:第一剂药物层、膨胀高分子材料层、第二剂药物层。其中只有第一剂药物层裸露在外。2021/4/27212021/4/2722该方法是将含药丸芯层进行亲水凝胶膨胀层包衣,外层再进行惰性高分子材料包衣,当胃肠液通过控释膜进入溶胀层时,亲水凝胶逐渐水合溶胀直至控释层破裂达到脉冲释药。2021/4/2723目前已上市的、获美国FDA批准的首例择时释药制剂是Searle公司的维拉帕米渗透泵片。含药片芯外衣层可在4～5h内阻滞药物的释放,采用渗透泵技术,膜上用激光开一小孔,借助渗透压控制释药速度。2021/4/2724

时控和pH依赖联合型结肠定位释药系统克服了以上单一型释药系统可能受胃排空、pH等生理因素个体差异的影响,而出现提前释放或延迟释放的情况。(CTDC):

药物有机酸5%EC乙醇液胃溶性材料包衣的酸溶性衣层

羟丙甲基纤维素(HPMC)包衣的亲水层

肠溶性材料包衣的肠溶层

2021/4/2725有机酸诱导型结肠释药系统基本结构包括含有机酸的药芯、非pH依赖性包衣材料(如Eudragit-RS)。包衣材料的类型、用量和有机酸的用量对释药系统的时滞起调节作用。其作用机理是水通过渗透作用穿过包衣膜进入释药系统内,溶解药物和有机酸,被溶解的有机酸与包衣膜接触,使包衣膜的通透性突然增加,同时由于药物和有机酸的溶解作用导致包衣膜内渗透压增加,促使药物迅速从释药系统释放。普萘洛尔有机酸诱导型释药系统,体内释放呈“S”型,时滞可达5h2021/4/2726近年来,有人研制了压力控制型结肠释放胶囊(PCC),它是在明胶胶囊的内表面上涂上乙基纤维素(EC)层。药物用聚乙二醇(PEG)溶解后注入胶囊。口服后明胶层立即溶解,释放系统象EC球一样,EC球内有含药物的PEG,在体温下融化。在胃的上部,由于蠕动均匀,含水量高,EC有足够的流动性,不受肠压的影响。而在结肠,由于结肠对水的重吸收,肠腔内容物的粘度增大,肠压影响到EC球,EC球不能耐受这个压力而崩解。随着崩解,药物在结肠释放。实验结果表明,压力控制结肠释药系统安全,生物利用度高,是具有开发前途的结肠定位给药系统。2021/4/2727生物黏附作用是使药物在一定时间范围内黏附于特定器官的过程,这一给药系统可使药物具有较高的局部作用浓度,提高药物的生物利用度。这一原理用于OCDDS,黏膜黏附性聚合物与肠道黏液表面间的附着力大于黏液的黏着层间结合力,因此,黏液翻转速率决定黏附聚合物逗留肠道靶向位置的时间长短,而近端结肠比近端空肠的黏液翻转速率要低得多,即使受到一些药物的刺激也是如此。常用的材料有天然多糖类物质(如果胶、壳聚糖等)、人工合成的以甲基丙烯酰胺或丙烯酸为主干的聚合物、聚醚聚酯嵌段的偶氮化合物等。2021/4/2728结肠中常滋生大量微生物,如痢疾阿米巴(Entamoebahistolytica),治疗这类疾病时,需结肠内有较高的局部药物浓度,可利用这一思路来设计抗阿米巴药的结肠定位体系。将二氧化硅微粒(直径为5～10μm)与抗阿米巴药共价相连,体内和体外实验均证明,痢疾阿米巴对二氧化硅-药物微粒有吞噬作用,继而药物释出,微生物细胞迅速死亡。小鼠血清分析实验显示,含药微粒在小肠中不被吸收。这一给药系统可用于肠腔阿米巴感染的治疗,与普通制剂相比,不良反应大大降低2021/4/2729体外溶出试验:

是模拟人体肠道的微生物环境(pH值、菌群、温度、肠道蠕动的强度等)进行的实验。但是传统的溶出实验如转篮法、浆法、小杯法等均有一定的缺陷,如缺乏结肠所具有的细菌浓度及酶的活性等,因此不能确切评价不同结肠定位给药系统在体内的状态,故在进行体外实验时应根据实际情况进行改进。如评价酶解型或细菌降解型结肠定位给药系统,可将动物结肠内容物加入到溶出介质中,在整个操作过程中通入N2或CO2气体、温度保持在37℃,以模拟人体结肠道内的无氧环境,更为确切地评价结肠内的溶出行为。

2021/4/27301.动物模型研究实验:针对药物,选择合适的动物模型,通过测定动物血药浓度或尿药浓度来计算释药时滞、生物利用度等参数来评价药物在胃肠道中的释放状态。2.γ-闪烁扫描法