真菌感染的预防与治疗

真菌感染的预防与治疗病例1赵××，女，63岁，因重症急性胰腺炎3天于1999－2－13从外院转入一度好转，渡过急性期2月27日，发热、血象高，黄疸。“舒谱深”3月2日，寒战、高热、急性肾功能衰竭、感染性休克、加用“泰能”、“稳可信”3月3日：“大扶康”0.4,3月4日，死亡3月5日，血、胆汁培养报告：热带念珠菌2021/3/102诊断：系统性真菌感染感染性休克胆道感染多脏器功能衰竭重症急性胰腺炎教训：对真菌感染认识不足开始经验治疗太迟延迟经验治疗原因是肾功能障碍2021/3/103南京军区总医院普通外科研究所SICU1997-1-1到2000-12-30期间收治急性胰腺炎208例，死亡12例死亡病例中6例伴有真菌感染，4例死因与真菌感染直接相关2021/3/104等到确诊时，病人往往失去治疗的机会对于有真菌感染高危因素的ICU病人，均应考虑预防用药对于可疑真菌感染的病人，应尽早开始经验治疗，启示2021/3/105EpidemiologyofsepsisintheUS

Martinetal.NEJM(2003)348;1546-15540225,000150,00075,00025,0005,0001,00015,00079818385898791939597992001No.ofCasesofsepsis**********************NumbersofCasesofsepsisintheUnitedStates,AccordingtotheCausativeOrganism,1979-2000+**********************+++++++++++++++++++++革兰氏阳性菌革兰氏阴性菌真菌2021/3/106现代真菌感染防治策略预防性治疗（所有高危患者）经验性治疗抢先治疗确诊治疗2021/3/107真菌感染的预防（Prophylaxis）预防治疗的目的是将那些难以诊断、治疗代价高昂、治疗疗效很差的深部真菌感染的数量减少到最低程度；

TransplantInfectiousDisease2000:2:72-79

2021/3/108预防治疗：经肠道给予抗真菌药物我们已有8年经验，疗效肯定、安全、代价低廉伊曲康唑口服液氟康唑片剂Burkiewicz认为氟康唑口服给药优于静脉给药AnnPharmacother2001,35:92021/3/109白念 热带念 近平滑念 克柔念平滑念 新生隐球菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉毛霉根霉镰刀霉各种药物的抗真菌谱比较真菌

AMBFCZ

ITZ

VCZ

PCZ

RCZ

CF

MF

AF2021/3/1010近年ICU真菌感染的特点发病率增高念珠菌血症—白色念珠菌为主呈下降趋势

非白念：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和热带念珠菌，克柔念珠菌上升，占总数41%。隐球菌、曲菌的比例上升。死亡率增加.在同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染.产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株,并有增加的趋势2021/3/1011

ICU念珠菌组成非ICU念珠菌组成马晓春.中国医大2021/3/1012伊曲康唑预防用药的研究557281276伊曲康唑两性霉素B口服59曲霉病2%3%114132经验性抗真菌41%48%1823所有原因死亡6%8%Harrassouetal.AntimicrobAgChemother.44.200018872021/3/1013伊曲康唑预防用药的研究1407167伊曲康唑氟康唑38曲霉菌病4%12%2234经验性抗真菌31%51%3228所有原因死亡45%42%Winstonetal.AnnInternMed2003.1387052021/3/101419286106伊曲康唑卡泊芬净12曲霉菌病1%2%2940抗真菌经验性治疗34%37%77所有原因死亡8%6%Mattiuzzietal.AntimicrobAgChemother2006.50p143伊曲康唑预防用药的研究2021/3/1015至少需要200mg/d生物有效利用剂量伊曲康唑才可以显著降低侵袭性真菌感染侵袭性念珠菌和曲霉菌感染真菌感染相关死亡率伊曲康唑预防用药：≥400mg/d口服液or200mg/dIV2021/3/1016病人存活率%确诊后治疗经验性早期治疗经验性早期治疗临床效果XIIISHAMCongress，March1994，Australia33%83%2021/3/1017可疑临床表现广谱抗生素治疗无效的发热排除耐药细菌感染无明显诱因的病情恶化咳粘液胶状痰或血丝痰，口腔假膜或溃疡，腹泻褐色果酱样大便有不明原因的意识改变与胰腺病变不相关的出血，如胆道、消化道瘘出血不明原因的视力改变可疑临床表现加有/无真菌定植依据，开始经验性治疗2021/3/1018二、在同一病人可能发生两种真菌感染

或细菌真菌混合感染2021/3/1019病例2吴××男，44岁，SAP伴ARDS5天，1999年7月24日由外院转入血、导管尖、胰周坏死组织、痰、尿和胆汁培养示“热带念珠菌”诊断系统性真菌感染感染性休克、ARDS、ARF重症急性胰腺炎胰周感染、腹腔大出血2021/3/1020大扶康0.4／日7天大扶康0.6／日7天

5氟胞嘧啶5g/日VD两性霉素Ｂ脂质体250mg／日

7后患者体温开始下降

20天血培养仍阳性两性霉素Ｂ脂质体300mg／日加大扶康0.4/日停普通抗生素16天入院第66天死于感染性休克最后血培养：大肠埃希菌抗真菌治疗培养及药敏试验：“热带念珠菌”对大扶康S两性霉素ＢS伊曲康唑S5氟胞嘧啶S2021/3/1021启示：危重病人可能存在真菌与普通细菌混合感染同一病人可能发生两种或两种以上的真菌感染2021/3/1022三、剂量和疗程2021/3/1023入院前情况2004/9/4工作中被重物砸伤腰背部急诊行剖腹探查手术：腹腔出血腹膜后可见一巨大血肿回盲部肠系膜撕裂，肠管颜色发黑行病变肠管切除，肠吻合术2021/3/1024诊断入院诊断多发伤ARDS肠外疝腹膜后血肿；小肠系膜破裂出血、骨盆骨折小肠部分切除术后并发症腹膜后感染、腹腔脓肿多发性肠瘘真菌感染感染性休克急性肾功能衰竭门静脉血栓形成肝脏多发梗塞肝功能衰竭2021/3/1025抗真菌治疗9/18血白色念珠菌9/20脓液（指尖）白色念珠菌9/19~10/3血培养多次白色粘珠菌10/24各种培养未见真菌感染9/18~9/30大扶康0.2静滴3/日大扶康0.1空肠入2/日9/26~9/27斯皮仁诺0.2静滴2/日9/28~10/26斯皮仁诺0.2静滴1/日10/26~大扶康0.4/日维持

2021/3/1026体温变化加用大扶康加用斯皮仁诺

2021/3/1027血常规的变化（WBC）加用斯皮仁诺

加用大扶康2021/3/1028200mgBid连续2天200mg/天5-12天(IV)口服液400mg/天连续14天伊曲康唑的推荐序贯治疗方案困惑对于疗程结束，尚未达到治疗目的，延长疗程还是换药？抗真菌药物的常规推荐剂量是否适合危重病人？对危及生命的真菌感染，剂量的选择应该有什么样的尺度？2021/3/1029氟康唑的推荐用法：首剂：0.4/d静滴，维持量0.2/d当前ICU的实际用法：

常规的治疗剂量：0.4-0.8/d,甚至1.0-1.2/d伊曲康唑AMBL－AMB伏立康唑卡泊芬净2021/3/1030念株菌血症（粒细胞减少成人）首选AmB0.7-1.0mg/kg.divLFAmB3-6mg/kg.div

卡泊芬净替代：氟康唑6－12mg/kg.dIVorpo时间：最后血培养阴性后，并症状体征消失后14天GuidelinesforTreatmentofCandidiasis

theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.

ClinicalInfectiousDiseases2004;38:161–892021/3/1031深部曲霉菌病一旦怀疑深部曲霉菌就要立即开始治疗，而不需要有确定的证据(BIII).迅速进展的病例，必须进行静脉内治疗(BIII)最大的治疗经验是AmB给到最大的耐受量(,1–1.5mg/kg/d)，(BIII)PracticeGuidelinesforDiseasesCausedbyAspergillusClinicalInfectiousDiseases2000;30:696–7092021/3/1032抗真菌感染肾脏保护四、抗真菌治疗与肾功能不全临床医生常常陷入两难境地2021/3/1033病例某某，男，68岁，因急性胰腺炎在外院消化科治疗2月后因真菌感染、感染性休克、急性肾衰

ARDS进入ICU（热带念珠菌）

L－AMB200mg/日，MV、CRRT、血管活性药物03-04-15转入院，肠内营养、经空肠大扶康0.4/日，脱机、无尿间歇血透2021/3/103403-05-11,转入肾科，间断血透03-05-28出院，门诊间断血透，03-06小便恢复,BUN/Cr下降，03-10停止血透，轻度氮质血症、门诊随访2021/3/1035启发器官功能支持水平发展到今天，肾脏单器官的衰竭，不再是导致病人死亡重要原因2021/3/1036真菌感染的病人出现急性肾功能衰竭机会增多而且通常是脓毒症相关急性肾功能衰竭Sepsis-relatedAcuteRenalFailure（SR－ARF）抗真菌药物都有不同程度的肾毒性2021/3/1037SR－ARF的临床特点发病率高病死率高在ICU内占ARF的50％在MODS病人中，20－40％有SR－ARF病死率超过60％存在其他器官的功能不全2021/3/1038肾功能的变化BunCr加用大扶康加用斯皮仁诺

2021/3/1039尿量的变化加用大扶康加用斯皮仁诺

2021/3/1040姓名：吴**性别：男年龄：49岁入院日期：2003年7月12日

出院日期：2003年11月16日诊断：1、重症急性胰腺炎

2、急性呼吸窘迫综合症

3、系统性真菌感染4、急性肾功能障碍5、胰周坏死积液伴感染6、急性肝功能障碍7、胃瘘横结肠瘘病例52021/3/104103-6-24发病，当天外院急诊行胰周坏死组织清除＋胃、空肠造口＋腹腔引流术。术后患者一直处于发热，呼吸困难，机械通气，7-12转入我院更换原乳胶引流管为双套管引流7-24：在全麻下行手术行胰周坏死组织清除＋腹腔冲洗引流术。8-9患者感染性休克，血培养：热带念珠菌生长。肝功能、肾功能障碍，大扶康0.6/日，但效果不佳，持续高热，血培养持续阳性8-15更换两性霉素B脂质体250mg/日，全身情况改善肾功能、肝功能好转

8-28大扶康0.6/日2021/3/1042深部曲霉菌病最大的治疗经验是AmB给到最大的耐受量(如,1–1.5mg/kg/d)，尽管肌酐轻度增高，仍需要继续治疗(BIII)肾功能不全或AmB治疗后出现肾毒性者，可考虑给予脂质体AmB(AII).PracticeGuidelinesforDiseasesCausedbyAspergillusClinicalInfectiousDiseases2000;30:696–7092021/3/1043肾脏保护抗真菌感染启发SR－ARF是MODS的一部分，感染的控制有利于器官功能恢复，包括肾功能2021/3/1044五、肾衰与CRRT时

抗真菌药物剂量的调整2021/3/1045判断肾功能损害程度

患者的尿量血清肌酐、尿素氮内生肌酐清除率肾功能损伤多以肌酐清除率表示

Cockcroft-Gault公式：

CCr=(140-年龄)×BW(kg)/72×SCr(mg/dl)

女性：CCrX0.85

2021/3/1046CLcr=(140-年龄)×体重/血肌酐浓度(umol/L)×0.81血肌酐浓度1mg/dl×88.4≈uLmol/L正常人肌酐清除率男性约为120ml/min,女性约为105ml/min2021/3/1047药物剂量调整药物及其代谢产物非经肾脏途径排泄，无需调整剂量药物及其代谢产物主要经肾脏途径排泄，则需要调整剂量2021/3/1048确定维持剂量

维持剂量指维持稳定有效血药浓度的药物剂量。维持剂量=平均血药浓度×药物的清除率维持剂量调整：根据Ccr粗略估计根据血清肌酐根据肾小球滤过率和肾脏排泄率根据半衰期根据教科书、文献、厂商推荐2021/3/1049根据肾衰程度粗略估计用药量粗略估计Ccrml/min41-6010-40<10Scrμmol/L177177-884>884药物用量正常量%75-10051-7525-502021/3/1050MaderzoEG提出DREM

(doseinginrenopathybyeasy-to-usemultipliers)的简易算式

Lancet,1992,340(9):767.

药物调整剂量=CLcr/CLcr(正常值以100计)×正常剂量或调整给药间隔时间为

100/CLcr(病人)×通常间隔时间2021/3/1051确定维持剂量

每次剂量不变，改变给药间期适用于治疗窗较宽的药物适用于半衰期较短的药物

给药间期不变，改变每次剂量适用于治疗窗较窄的药物适用于半衰期较长的药物

同时改变给药间隔和每次剂量调整后的维持剂量=通常的维持剂量×病人的清除率通常的清除率2021/3/1052病例患者某某,年龄60岁,体重50kg,血肌酐浓度为200μmol/L,如正常推荐万古霉素滴注剂量为2.0克/日

问该肾功能受损患者宜如何调整剂量?2021/3/1053CLcr(ml/min)=(140-60)×50/200×0.81≈25ml/min万古霉素日剂量为2g,则按式调整为0.5g/日或给药间隔时间延长4倍(48小时给药1g)2021/3/1054头孢吡肟与血浆蛋白结合率低，16－20％85％经肾脏排泄CLcr>50ml/min,不必调整CLcr<50ml/min,如下调整：首剂不变

30－50ml/min，间隔时间24hr10－30ml/min，剂量减半，间隔时间24hr<10ml/min，正常剂量的1/4，间隔时间24hr2021/3/1055持续肾脏替代疗法(CRRT)病人抗真菌药物剂量的调整2021/3/1056许多急性肾衰的重症病人都伴有严重感染，需要≥1种的抗生素治疗接受CRRT治疗的病人药物清除率变异极大与接受间歇性血液透析治疗的病人相比，接受CRRT的病人抗生素使用剂量的相关资料极少持续肾脏替代疗法与抗真菌治疗2021/3/1057ICU中最常用的CRRT方法持续静脉-静脉血液滤过(CVVH)

持续静脉-静脉血液透析(CVVHD)持续静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)通过对流清除溶质通过弥散梯度清除溶质药物清除依赖透析液和血液的流速通过对流和弥散梯度清除溶质在超滤期间需要替代补充大量丧失的液体2021/3/1058在重症病人中因为多种因素的综合作用，使药物的药代动力学变得十分复杂这些因素包括：药物因素