癫痫与偏头痛以及AEDs在偏头痛的应用

癫痫与偏头痛以及AEDs在偏头痛的应用共同特征临床上以发作性、暂时性脑功能改变为特征，二次发作间回到基线状态的慢性NS疾病临床表现有重叠－视觉症状、头痛、胃肠道症状、自主神经、感知觉等二种情况可同时存在于同一患者

诊断和鉴别诊断困难癫痫与偏头痛OttmanR,etal.Neurol1996,47:918AnclermannE,etaleditors.Migraineandepilepsy.Butterworth;Boston:1987:281-2912021/3/102关联高度共患－近1/4的癫痫患者患偏头痛，癫痫患者偏头痛比非癫痫人群高2.4倍－偏头痛患者癫痫的中位患病率5.9%，明显高于普通人群（0.5%）－已患其中一种疾病的患者，再患另一种病的可能性增加2倍癫痫与偏头痛BigalME,etal.Epilepsy&Behavior,2003,4:S13HautSR,etal.LancetNeurol2006,5(2):1482021/3/103关联偏头痛可诱发癫痫（migralepsy）16%有先兆的偏头痛患者先兆后即出现癫痫发作癫痫可促发偏头痛（postseizureheadache）癫痫异常放电激活三叉N.血管或脑干系统导致偏头痛。癫痫与偏头痛2021/3/104关联癫痫发作可伴有头痛发作前发作期发作后二者均是一些特殊综合征的特征

如BOEP，良性Rolandic癫痫偏头痛变异型可能与癫痫混淆儿童良性发作性眩晕周期呕吐综合征基底型偏头痛精神错乱型偏头痛癫痫与偏头痛2021/3/105二者关联的临床意义患其中一种时，患另一种的可能增加癫痫患者的偏头痛症状常被忽略。（患者更关注癫痫发作或将头痛归因于惊厥发作）共患时选择治疗方案需考虑药物影响－三环类抗抑郁剂常用来治疗MG。有降低发作阈值作用－选择对二种均有效的药物，如偏头痛＋Epi

偏头痛＋高血压癫痫与偏头痛AEDsβ受体阻滞剂或Ca++拮抗剂2021/3/106癫痫样异常正常或非特异性异常EEGminhr持续时间多种多样通常为视先兆先兆有改变完整意识突然逐渐起病有时常有家族史癫痫偏头痛临床特点鉴别诊断癫痫与偏头痛2021/3/107常见少见言语障碍较常见极少嗅幻觉常见少见似曾相识常见（数秒－数分）常见（5－60min）感觉异常腹部上升感恶心呕吐常见，偶腹泻胃肠道症状CPS常见少见自动症彩色圆或球形图案无色闪光暗点，黑白锯齿形图案暗点，同向偏盲视先兆短暂多<1min5－60min先兆持续时间癫痫偏头痛临床特点鉴别诊断（先兆）癫痫与偏头痛2021/3/108治疗目的癫痫无发作，无药物副作用偏头痛减少发作及致残，改善功能GoadsbyPJ,etal.NEnglJMed,2002,346:2572021/3/109治疗模式急性治疗针对发作预防治疗发作间期用药，预防发作2021/3/1010急性治疗癫痫发作自限性偏头痛急性治疗有延长发作病史丛集性SE中位持续1－2min持续数h→数日，中位24h少数延长的癫痫发作SE偏头痛持续状态重叠(静脉内VPA)不同的治疗癫痫(BZDs等)偏头痛triptans非甾体类抗炎剂止痛剂几乎所有患者NortonJ.Headache2000,40:755BigalME,etal.AmJTher2004,11:1302021/3/1011癫痫几乎每1例癫痫患者均保持预防性治疗偏头痛预防治疗标准

－头痛相关的致残＞2d/m

－偏头痛时间＞4d预防治疗LiptonRB.Headache2005,45(suppl):2192021/3/1012预防治疗取决于病理生理机制癫痫偏头痛脑N元的过度兴奋神经血管通路AEDsCa通道阻滞剂，β阻滞剂，triptansGoadsbyPJ,etal.NEnglJMed,2002,346:257KochVR,etal.JNeurosciRes,2005,80:7152021/3/1013AEDs对偏头痛的治疗作用随机对照试验有效VPAdivalproexsodiumTPM

GBP(1800-2400mg/d)与placebo比较，偏头痛发作频率明显减少(P<0.01)开放试验有效LVTZNSTGBLTG先兆FDA批准MathewNT.Headache2001,41(suppli):s18HantSR.LaneetNeural2006,5(2):1482021/3/1014AEDs对偏头痛的预防作用丙戊酸类临床试验结果2021/3/1015VPA预防MG的临床试验药物试验设计研究对象人数药物剂量（mg/d）治疗时限(w)主要结局VPA(V)随机双盲交叉安慰剂对照298008平均每月(4w)发作次数

V4.4vsPla.7.8VPA(V)三盲、安慰剂对照交叉341000150012平均每月(4w)MG次数

V3.5vsPla.6.1Divalproex(D)随机双盲平行1051080（平均）4＋8平均每月(4w)发作次数

D3.5vsPla.5.7Divalproex(D)随机双盲平行176500100015004＋8平均每月(4w)MG次数

D1.7-2.0vsPla.0.5HeringR,etal.Cephalalgia1992,12:81JensenR,etal.Neurol1994,44:647MathewNT,etal.ArchNeurol1995,52:281KlapperJ.Cephalalgia1997,17:1032021/3/1016

不良反应恶心24-46％无力31％嗜睡30％VPA预防MG的临床试验

停止治疗率

（由于副作用）

DPla.13-19%5%MathewNT,etal.ArchNeurol1995,52:281KlapperJ.Cephalalgia1997,17:1032021/3/1017AEDs对偏头痛的预防作用1999年以来有几个小样本开放和对照研究显示有效2004年北美三个较大样本的临床试验（MIGR－001，002，003）TPM预防偏头痛的临床试验2021/3/1018TPM预防偏头痛的临床试验（1）

三个临床研究的共同点研究目的评价TPM预防治疗偏头痛的有效性和安全性设计多中心（49，52，13中心）、随机、双盲、安慰剂对照纳入标准12－65岁，6个月IHS偏头痛病史，

28天基线期3－12次偏头痛发作/m，

<15d的头痛/m2021/3/1019治疗

MIGR001，002四个治疗组TPM50mg/d，100mg/d，200mg/d，Pla.MIGR003四个治疗组TPM100mg/d，200mg/d，Pla.PROP组160mg/d.主要和次要终点6个月治疗期平均每月MG发作频率减少次数有效率（≥50％减少）起效时间平均每月MG天数的变化不良事件TPM预防偏头痛的临床试验（1）

三个临床研究的共同点2021/3/1020结果MIGR001和002均显示100mg和200mg组主要和次要指标的变化均明显优于PLa组，二个剂量组有效性相当，但100mg组耐受性更好。MIGR003，200mg组由于脱落的病人多未显示有效性。100mg组结果同MIGR001和002组。由于样本量问题TPM未与PROP直接比较，二组均与placebo组比较显示了相同的有效性。起效时间在第一个月内。主要不良事件依次感觉异常、疲劳、食欲↓、体重↓、恶心、记忆减退。无安全性问题。2021/3/1021TPM100mg/d预防偏头痛

－随机、双盲、对照试验的联合分析前三个重要研究试验设计相同，主要和次要终点相同前三个重要的临床试验（MIGR001，002，003）均显示：

TPM50mg/d有效性低

100mg/d有效且耐受性好

200mg/d疗效与100mg/d相似，但耐受性相对差联合分析（pooledanalysis）目的：评价TPM100mg/d预防MG的有效性及安全性2021/3/1022耐受性不良事件发生依次：

感觉异常

－最常见50.5%

－机制碳酸酐酶抑制－轻至中度8%退出－多为暂时的，一半病人在26周试验结束前消失

疲劳

－TPMvsPla15%vs11.8%－退出TPMvsPla4.7%vs0.8%

认知相关的不良事件

记忆障碍6.7%导致停药2.6%

注意障碍6.0%导致停药2.1%

情绪障碍

6.0%；停药1.3%

肾结石

3例（0.8%）均退出

体重↓

6m平均减少2.5kg，Pla.无改变（+0.1kg）超重的病人减3.1kg正常BMI者减1.9kg2021/3/1023安全性无安全性问题2021/3/1024TPM预防儿童MG临床试验研究背景－在美国没有批准用于儿童MG预防的药物－TPM在成人几个较大的随机、双盲对照试验显示有效目的

评价TPM预防儿童MG（伴或不伴先兆）的有效性及安全性PaulWinnerDO,etal.Headache2005,45:13042021/3/1025试验设计

多中心（US

7个中心）、随机、双盲、安慰剂对照研究入选标准－6～15岁体重＞20kg

－HIS儿童MG（伴或不伴先兆）－筛查前3个月平均每月3～10d有偏头痛基线期（4w）3-10dMGTPM预防儿童MG临床试验PaulWinnerDO,etal.Headache2005,45:13042021/3/1026治疗方法加量期－起始剂量15mg/d

－2-3mg/kg·d加量×8w或最大耐受剂量（最大200mg/d）维持目标剂量12w主要有效指标平均每月MG天数的变化（与基线期比）TPM预防儿童MG临床试验PaulWinnerDO,etal.Headache2005,45:13042021/3/1027结果（1）研究人群162例以2:1比例随机分配TPM组n=112,Pla.n=50131例(80.9%)完成20w研究，31例(19.1%)试验早期停药ITT人群157(TPM=108,Pla.=49)TPM预防儿童MG临床试验PaulWinnerDO,etal.Headache2005,45:13042021/3/1028TPM预防儿童MG临床试验结果（2）安全性PaulWinnerDO,etal.Headache2005,45:1304Table3.－CommonTreatment-EmergentAdverseEventsintheSafetyPopulation:AdverseEventsOccurringin≥5%ofPatientsintheTopiramateGroupWHO-ARTPreferredTerm

Placebo(n=49)(%)Topiramate(n=49)(%)Upperrespiratorytractinfection16.319.4Anorexia*8.213.0Pharyngitis20.411.1Weightdecrease4.110.2Abdominalpain*12.210.2Sinusitis12.210.2Gastroenteritis6.14.1Paresthesia*08.3Somnolence6.18.3Influenza-likesymptoms4.17.4Injury12.27.4Fatigue*12.26.5Fever4.15.6Nausea6.15.62021/3/1029TPM预防儿童MG临床试验PaulWinnerDO,etal.Headache2005,45:1304结论－这个小样本研究提示TPM预防治疗儿童MG可能是有效的，耐受性好－需要进一步随机研究确定TPM对儿童MG预防的有效性2021/3/1030TPM预防MG机制MGTPM多重作用机制GABA及Mg++浓度↓谷氨酸浓度↑线粒体异常Ca++通道病与NO相关的功能障碍电压激活的Na