绝经相关激素补充治疗规范诊疗流程专家共识解读

规范诊疗践行共识

——《绝经相关激素补充治疗规范诊疗流程专家共识》解读人类平均寿命延长给女性带来的重要影响之一是绝经后生活时期延长，因此，关注绝经相关健康风险日益重要。绝经管理已成为现代医学重要系统工程之一，绝经相关激素补充治疗（HRT）是其中重要组成部分。目前在我国，大众对绝经相关健康问题的知识已有所了解，HRT也逐渐被女性目标人群接受，医务人员也确立了对HRT的信心，但在临床路径的掌握和适宜治疗方案选择方面，还须进一步规范。中华医学会妇产科学分会绝经学组经过近1年讨论，拟为中国临床医生提供符合中国临床实践的、可操作性强的HRT规范诊疗流程。下面对其进行简单介绍。目录共识背景及宗旨绝经相关激素补充治疗启用时机

诊疗流程解读概述接诊处理随诊目录共识背景及宗旨绝经相关激素补充治疗启用时机

诊疗流程解读概述接诊处理随诊中国绝经女性人数逐年增加1982年中国绝经女性人数为0.7亿，2008年增加到1.8亿万人中国50岁以上妇女总数2010年中国卫生统计年鉴与年龄、绝经相关的症状和疾病血管舒缩症状情绪不稳定睡眠障碍月经紊乱疲乏无力阴道萎缩性欲减退皮肤皱缩骨质疏松症动脉粥样硬化冠心病脑血管疾病40岁50岁绝经60岁70岁近70%的更年期女性会受到

更年期症状的困扰对广东省珠江三角地区、山区、东西两翼地区的地市级、县级的围绝经期妇女4,489人进行问卷调查发现，绝经期妇女中有更年期症状的比例接近70％夏建红等.围绝经期妇女就诊及激素替代治疗态度调查.中国公共卫生.2005;21(1):83-84有更年期症状的比例68.7％不同专业医务人员对HRT的认识存在显著差异对绝经期妇女应用HRT的必要性认识对HRT知识的了解程度邵红芳等.上海地区医务人员对激素替代治疗知晓率及现状调查.生殖医学杂志.2011;20(1):1-4.***#*#**#**##**##**##**##**##**##与护士组比较,*P＜0.05,**P＜0.01;与妇产科医生组比较,

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＜0.05,

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＜0.01中国《绝经相关激素补充治疗规范诊疗流程专家共识》应运而生共识宗旨：为中国临床医生提供符合中国临床实践的、可操作性强的HRT规范诊疗流程目录

共识背景及宗旨绝经相关激素补充治疗启用时机

诊疗流程解读概述接诊处理随诊围绝经期开始的标志：

发生两次月经周期长度改变围绝经期包括绝经前的这段时间（即自出现接近绝经的内分泌学、生物学和临床特征时起）至绝经后的一年2现代妇产科进展.2010;19(3):161-164.WorldHealthOrganization.Researchonthemenopauseinthe1990s:reportoftheWHOscientificgroup.Geneva:WHOtechnicalreportseries866;1996围绝经期开始的标志：发生两次月经周期长度改变(与以前月经周期长度相比差异＞7天)150岁左右生命终结围绝经期绝经后期12个月末次月经绝经过渡期围绝经期是HRT的有利“时机”疗效有效缓解近期症状，提高生活质量：恢复规律月经周期缓解精神神经症状缓解血管舒缩症状缓解泌尿生殖道萎缩症状有效预防与绝经相关的骨丢失，减少骨质疏松相关骨折的风险对心血管和神经功能有一定的保护作用安全HRT的安全性很大程度上取决于HRT的启用时机围绝经期和绝经早期女性使用HRT的风险收益情况与年龄更大妇女使用HRT不同初次使用HRT的女性，在使用的5～7年，乳腺癌风险不会增加中华妇产科杂志,2010,45(8):635-6382011IMS；CLIMACTERIC2011;14:302–320最新权威指南对绝经相关HRT应用时机的推荐亚洲指南1（2008）:在绝经过渡期或早期应用受益最大中国指南2（2009）:在卵巢功能开始衰退并出现相关症状时即可开始应用HRT国际指南3（IMS2011）:绝经早期开始雌激素治疗并长期坚持（通常指“潜力治疗窗”概念），对心血管有保护作用1.APMF2008ConsensusStatementontheManagementoftheMenopause[DB／OL]．[2010-7-2]．http:／／www．apmf．net／news／2.中国妇产科杂志.2010;8(45)635-663.．3.Climacteric.2011;14:302–320.HRT重要的“潜力治疗窗”潜力治疗窗：应用HRT可以获得长期心血管和神经保护的启用时间。即自绝经早期起对有绝经相关症状的中年女性给与予HRT对于60岁以下的妇女，无心血管疾病的近期绝经者，启用HRT不会引起早期危害，实际上还能降低心血管疾病的发生率和死亡率在围绝经期或年龄较轻的绝经后妇女中开始使用HRT可降低阿尔茨海默病患病风险2011IMS；CLIMACTERIC2011;14:302–320小结发生两次月经周期长度改变（与以前月经周期长度相比差异≥7天）就标志着围绝经期的开始对于有症状的围绝经期妇女，及时启动HRT可以有效缓解近期症状，预防与绝经相关的远期危害潜力治疗窗应用HRT可以获得长期心血管和神经保护获益的治疗时间目录

共识背景及宗旨绝经相关激素补充治疗启用时机

诊疗流程解读概述接诊处理随诊健康指导HRT治疗处理判断适应证、禁忌证及慎用情况接诊病史采集处理前的基本检查绝经状态的判断随诊用药1月用药3月用药半年用药1年及以后每年一次绝经相关激素补充治疗规范诊疗流程接诊病史采集年龄月经情况孕产史绝经期相关症状K评分(可选)既往史乳腺癌子宫内膜癌高血压糖尿病血栓骨质疏松家族史过敏史处理前的基本检查身高体重腰围臀围血压心肺听诊腹部检查乳腺查体妇科专科查体盆腔B超乳房B超或钼靶血FSH、E2(可选）血常规空腹血糖空腹胰岛素(可选)血脂肝功能肾功能宫颈细胞学骨密度(可选)心电图(可选)体格检查辅助检查绝经状态的判断年龄<40岁年龄≥40岁按照闭经的诊断程序进行绝经过渡期从月经长度连续两次改变大于7天到末次月经绝经后期末次月经后的时期孕激素有撤退性出血孕激素无撤退性出血19开始HRT前的准备病史询问十分重要建议应用绝经期相关症Kupperman评分，以全面了解患者的绝经相关症状对生活质量的影响既往史的采集有助于判断患者是否存在HRT禁忌证，尤其注意收集乳腺癌、子宫内膜癌、动静脉血栓、糖尿病、高血压、骨折及骨质疏松等病史家族史的收集有助于了解患者是否存在疾病的相关危险因素，有助于进一步判断是否适用于HRT完整的病史采集还需包括过敏史绝经状态判断40岁之前按照闭经的诊断程序进行大于40岁根据B超提示的内膜厚度（子宫内膜厚度>=5mm）以及接诊医生判断，必要时进行孕激素撤退试验孕激素有撤退性出血者，判断为绝经过渡期孕激素无撤退性出血者，判断为绝经后期处理前的基本检查临床价值主要目的是进一步了解患者基础状态，辅助判断绝经状态，并为判断适应证、禁忌证和慎用情况提供依据。女性常规健康体检可涵盖基础检查项目为治疗选择提供依据，如患者血压和血脂等状态判断适应证、禁忌证及慎用情况年龄<60岁：有适应证，无禁忌证，病人愿意接受，按照临床结果及病人意愿选择不同的HRT方案年龄≥60岁：原则上不推荐HRT，症状严重者，个体化处理或选择其它治疗方法适应证绝经相关症状：月经紊乱、潮热出汗、抑郁焦虑等泌尿生殖道萎缩相关症状：阴道干涩、疼痛、排尿困难、性交痛、反复发作的阴道炎、反复泌尿系感染、夜尿、尿频和尿急有骨质疏松症的危险因素(含低骨量)及绝经后骨质疏松症禁忌证慎用情况子宫肌瘤子宫内膜异位症子宫内膜增生史尚未控制的糖尿病及严重高血压有血栓形成倾向胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症系统性红斑狼疮乳腺良性疾病乳腺癌家族史已知或怀疑妊娠原因不明的阴道流血已知或怀疑患有乳腺癌已知或怀疑患有性激素依赖性恶性肿瘤患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病(最近6个月内)严重肝肾功能障碍血卟啉症、耳硬化症脑膜瘤(禁用孕激素)处理(一)21初始HRT方案选择的主要原则年龄大于或等于60岁：原则上不推荐HRT，仍存在症状者，个体化处理或选择其他治疗方法年龄小于60岁：有适应证无禁忌证，同时病人愿意接受，按照临床症状选择不同的HRT方案22适应证-该不该用

绝经期女性具有以下症状的均为HRT的适应证（A级推荐）绝经相关症状：包括月经紊乱、潮热出汗、抑郁焦虑泌尿生殖道症状：阴道干涩、疼痛、排尿困难、性交痛、反复发作的阴道炎、反复泌尿系感染、夜尿、尿频和尿急存在骨质疏松症的危险因素或绝经后骨质疏松症2011年IMS指南明确指出：HRT是缓解绝经症状（血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩）最有效的方法23禁忌证-能不能用已知或怀疑妊娠原因不明的阴道出血已知或怀疑患有乳腺癌；已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近6个月内）严重肝肾功能障碍血卟啉症、耳硬化症脑膜瘤（禁用孕激素）24HRT慎用情况子宫肌瘤子宫内膜异位症子宫内膜增生史尚未控制的糖尿病及严重高血压有血栓形成倾向胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症系统性红斑狼疮乳腺良性疾病乳腺癌家族史HRT的慎用情况是指绝经期女性有HRT的适应证，同时又合并某些基础疾病，是否该启用HRT，应当根据其具体病情来判定25子宫肌瘤患者HRT的注意事项根据绝经期妇女肌瘤体积越小，生长的风险越小肌瘤直径<3cm，HRT按常规使用肌瘤在3-5cm者应加强随访26子宫内膜异位症患者HRT的注意事项尽量采用雌孕激素连续联合方案EMs切除子宫者建议：在开始用药早期（2年左右）仍采用添加孕激素的连续联合方案进行HRT27子宫内膜增生患者HRT的注意事项主要用于严重的更年期症状、预防骨质疏松开始前特别要明确既往EH相关情况建议不典型增生者行子宫全切诊断EH而未治疗者，先治疗至完全逆转雌孕激素联合方案对于保留子宫者安全性更好全子宫切除术者是否联合孕激素无明确证据均应密切随访，谨慎评价指征，必要时诊刮送病理28糖尿病患者HRT的注意事项HRT有助于血糖控制，DM不是禁忌症应与内分泌科密切合作，积极治疗宜选用对代谢影响小的孕激素29严重高血压患者HRT的注意事项开始HRT前均测量血压长期、严重高血压患者应警惕既有的心血管病变选用水钠潴留作用没有或较小的孕激素，如屈螺酮HRT期间血压升高应谨慎监测和观察必要时增加降压药剂量或更换种类中度以上与内科医生密切合作，应用正规降压治疗屈螺酮抗醛固酮活性，促进水钠排泄醛固酮屈螺酮醛固酮受体肾脏屈螺酮与肾脏中的醛固酮受体结合并阻断醛固酮作用屈螺酮的抗盐皮质激素作用可促进水钠排泄并增强保钾作用含屈螺酮的HRT可改善临界高血压者的血压ExpertOpin.Pharmacother.2007;8(7):989-99931绝经后女性血压降低带来的益处

收缩压

10-12mmHg舒张压

5-6mmHg中风40%冠心病25%CollinsR.Lancet.1990;335:827MacMahonS.JHypertensSuppl1996,14:s39-s4632胆囊疾病者HRT的注意事项雌激素的应用可增加胆囊疾病发病率和手术风险，须向患者充分解释HRT前尤其注意胆囊疾病的相关危险因素，慎重评价胆囊疾病及手术相关的风险经皮雌激素应用可能安全性较高密切观察，规律随访33系统性红斑狼疮（SLE）者HRT的注意事项卵巢早衰、血管舒缩症状和骨质疏松较严重与疾病严重、复发和活动不具有显著的相关性HRT前专科评价疾病活动性，严格掌握适应症，充分知情同意；评价既有心血管病变，密切监测高危因素不宜用于狼疮疾病活动期、高滴度抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物浓度或有血栓栓塞病史的SLE患者使用经皮雌激素HRT可使血栓栓塞疾病风险更低34癫痫者HRT的注意事项绝经、HRT可能影响癫痫的发作密切观察，可能需调整抗癫痫药的用量知情同意，遵从患者意愿可使用最低有效剂量的HRT35哮喘者HRT的注意事项围绝经期可能是哮喘发作的相对危险期使用连续联合方案或经皮可能安全性更高密切随访用药期间发作情况，必要时与专科配合共同处理处理(二)HRT治疗健康指导已子宫切除单纯应用雌激素局部用药仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，推荐阴道局部用药规律运动与运动建议保持正常的体重健康饮食钙和维生素D补充戒烟，控制饮酒增加社交和脑力活动子宫完整者围绝经期绝经一年以上单用孕激素/健康指导雌孕激素序贯绝经相关症状影响生活质量雌孕激素连续联合绝经相关症状尚未影响生活质量绝经相关症状影响生活质量有HRT适应证围绝经期HRT策略围绝经期单用孕激素/健康指导雌孕激素序贯绝经相关症状尚未影响生活质量绝经相关症状影响生活质量症状为主观感受，以患者的自身感受为准建议用kupperman评分判断患者绝经症状是否影响其生活质量专家建议：改良kupperman评分中

任何一项达到2分即为影响患者生活质量

症状程度评分加权系数得分*0123潮热出汗无<3次/天3-9次/天≧10次/天4感觉异常无有时常有冷、热、痛、麻等经常而且严重2失眠无有时经常、用安眠药有效影响工作生活2情绪激动无有时经常，能自控经常，不能自控2抑郁及疑心无有时经常，能自控失去生活信心1眩晕无有时经常，不影响生活影响工作生活1疲乏无有时上四楼困难日常生活受限1骨关节痛无有时经常，不影响功能功能障碍1头痛无有时经常，能忍受需服药1心悸无有时经常，不影响工作需治疗1皮肤蚁走感无有时经常，能忍受需治疗1泌尿系统感染无有时＞3次/年，能自愈＞3次/月，需治疗2性生活状况正常性欲下降性交痛性欲丧失2总分及评价分数：

□正常□轻度□中度□重度*症状评分=加权系数×程度评分，总分：＞30为重度，16~30为中度，6~15为轻度，＜6为正常女性绝经期自测表（Kupperman改良评分）

绝经相关激素补充治疗的规范诊疗流程，中华妇产科杂志录用待发表周期序贯激素补充治疗起点：

围绝经期症状影响生活质量1,2,4Start雌孕序贯治疗进入围绝经期月经紊乱：□40岁以上□有≥2次的月经周期长度改变>7天同时出现绝经相关症状：□围绝经期症状影响生活质量﹡﹡激素补充治疗启用时机的关键因素3,4：1.中国妇产科杂志.2010;8(45)635-663.2.Menopause.2012;19(3):257-271.3.现代妇产科进展.2010;19(3):161-1644..绝经相关激素补充治疗的规范诊疗流程，中华妇产科杂志录用待发表生活质量围绝经期是绝经相关症状的严重期，且给予HRT处理相对绝经一年以上女性的处理更加复杂40岁以上的女性以月经紊乱来求诊，应仔细询问其他绝经相关症状按照影响生活质量与否，给予相应的单用孕激素/健康指导或是雌孕激素序贯补充治疗围绝经期HRT策略

既能恢复规律月经，又能有效缓解绝经相关症状复方制剂周期序贯：克龄蒙（戊酸雌二醇/雌二醇醋酸环丙孕酮)连续序贯：芬吗通（雌二醇/雌二醇地屈孕酮)雌、孕激素单药配伍周期应用雌激素连续使用21～28天：补佳乐1～2mg/d经皮吸收雌激素后10～14天加用孕激素：微粒化黄体酮200-300mg/d地屈孕酮10～20mg/d安宫黄体酮4~8mg/d雌孕激素序贯治疗周期序贯治疗有效建立人工月经周期Pharmaresearchreport7927(DateonfileatScheringAG).克龄蒙周期序贯治疗显著改善围绝经期女性

总体精神状态和焦虑症状Menopause.1996;3(3):165-171.随机对照研究，克龄蒙®或安慰剂（对照组）治疗6个月**精神症状评分精神症状评分*P=0.002*P=0.0001总体精神状态焦虑症状周期序贯治疗减少骨折风险克龄蒙®组无骨折妇女累积比率明显高于单纯VitD组（p＜0.05）Maturitas.1998;31(1):45-54开放、随机、前瞻性对照临床研究，纳入464例绝经后女性，随机分为含克龄蒙®组、VitD组及安慰剂组，随访5年无骨折妇女的累积比率%所有雌孕激素序贯治疗都能有效缓解绝经相关症状，有效预防与绝经相关的骨丢失，减少骨质疏松相关骨折的风险周期序贯法配方更接近女性自然生理周期的激素变化过程可以建立人工周期在缓解绝经相关症状方面，周期序贯与连续序贯方案同样有效雌激素剂量的选择可依据患者的绝经相关症状程度和使用过程中的有效性反应，酌情选择2mg或1mg雌激素剂量雌孕激素序贯治疗方案特点小结月经紊乱伴随相关症状未影响生活质量HRT方案

恢复规律月经每月用10～14天孕激素，推荐天然孕激素：微粒化黄体酮200-300mg/d

或接近天然的孕激素：地屈孕酮10～20mg/d安宫黄体酮4~6mg/d单用孕激素周期治疗绝经一年以上HRT应用绝经一年以上的患者，应给予雌孕激素连续联合补充治疗雌、孕激素的选择应以天然制剂为主参考患者意愿以及体重关注等方面，并且具体分析个体的疾病风险，选择雌孕激素治疗方案对用药期限,不必进行强行限制连续联合用药方案连续联合复方制剂：安今益：每片含雌二醇1mg和屈螺酮2mg替勃龙雌孕激素连续联合应用：雌激素：补佳乐1mg/d孕激素：地屈孕酮5mg/d安宫黄体酮1-3mg/d49HRT显著控制体重增加ArcherDetal.Menopause.2005;12:716-727多中心、随机、双盲、对照研究，绝经后女性（有子宫）分别接受雌二醇和雌二醇/屈螺酮治疗13个周期，评估雌二醇1mg+屈螺酮2mg在体重控制方面的耐受性指标HRT全面改善血脂Menopause:TheJournalofTheNorthAmericanMenopauseSocietyVol.12,No.6,pp.716-727HRT控制脂肪重新分布，有效降低CFM/PFM比例JournalofInternalMedicine2005;258:544–553随诊用药1月用药3月随诊内容疗效用药反应阴道出血乳房胀痛消化道症状根据情况调整用药用药1年及以后每年一次随诊内容重复启动治疗的所有检查（如果骨密度在启动治疗前是正常的，则2～3年检查一次）重新评估禁忌证和慎用证，评估风险收益情况调整用药,确定次年的用药方案鼓励患者坚持长期治疗用药半年随诊内容同前坚持治疗53随访用药第一年内（1个月、3个月）对于初始HRT应用的患者，第一年的绝经门诊（或妇科内分泌门诊）定期随诊非常重要若出现异常的阴道流血或其他不良反应，应随时复诊随诊内容：主要观察HRT的疗效，HRT相关不良反应主要出现在开始HRT的初始3个月内疗效解释正常用药反应乳腺胀痛非预期阴道出血消化道症状严重时，根据情况调整用药用药半年随诊内容同前，主要为鼓励坚持治疗54随访用药一年及以后每年重复启动治疗的所有检查（如果骨密度在启动治疗前是正常的，则2～3年检查一次）重新评估禁忌证和慎用证，评估风险收益情况调整用药,确定次年的用药方案鼓励患者坚持长期治疗，获得长远生命获益55非预期阴道出血处理？应先考虑是否进行规范子宫内膜监测：规范化HRT不增加子宫内膜病变发生率老年妇女子宫缩小，宫腔分泌物排出困难：积液、宫腔线分离等推荐经阴道B超内膜厚度以5mm为警戒值超过5mm可观察1-3个月后复查如仍超过5mm建议子宫内膜检查：宫腔镜诊刮不同出血情况处理少量出血，继续用药观察出血如月经量，暂停药物，出血结束后内膜行B超检查，如正常可继续使用少量频发出血持续4-6个月以上换用其它治疗方案HRT和子宫内膜WHI：EPT使子宫内膜癌RR：0.81(CI0.48~1.06)MWS：EPT使子宫内膜癌RR：0.71(CI0.56~0.90)THEBES：替勃龙1.25mg和2.5mg治疗2年，既不引起绝经后妇女子宫内膜增生（0％），也不诱发子宫内膜癌发生（0％）JAMA290:1739–1748Lancet365:1543–1551JClinEndocrinolMetab.2007;92:911-8乳腺胀痛处理？患者感觉乳房轻中度胀痛，向患者解释，非病理性改变，可逐渐减弱年度体检乳腺彩超或钼靶检查乳腺增生：向患者解释，非病理性改变，可逐渐减弱乳腺结节：乳腺外科就诊定期随诊：加强监测，乳腺超声可缩短至4至6个月一次手术：暂停HRT治疗，参考病理结果确定下一步治疗方案因素每1,000例妇女乳腺癌基线*

每1,000例妇女增加的癌症每1,000例妇女总的癌无HRT使用(基线)*45045HRT使用5年45247HRT使