安全合理使用中药注射剂

安全合理使用中药注射剂第一页，共四十六页，2022年，8月28日前言

中药注射剂是我国特有的药品种类，是吸取现代科学技术对传统中药制剂工艺进行改革的成果，是中药现代化标志之一，是中医药多元文化的重要组成部分。搞好中药注射剂的研发和临床安全合理使用，是关系到中药注射剂能否在治疗危重急症中发挥主导作用的重要环节，也是关系到中医药现代化进程的必由之路。第二页，共四十六页，2022年，8月28日一、中药注射剂的发展简史诞生：20世纪40年代第一个中药注射剂——柴胡注射液快速发展：1977年版《中华人民共和国药典》（一部）收载23个品种，各省市地方标准700余种重要转折：1985年《药品管理法》颁布以后，结束了中药注

射剂管理混乱的状态，同时部颁标准开始实施剂型创新：1990年第一个中药粉针剂——双黄连粉针剂第三页，共四十六页，2022年，8月28日规范研发：1993年《中药注射剂研制指导原则》：这是第一个针对中药注射剂的研制指导原则，有利于提高中药注射剂的研制水平2007年《中药、天然药物注射剂基本技术要求》：促进研制工作进一步规范化、科学化和标准化2009年《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》：启动中药注射剂安全性再评价工作，拟建立全方位的风险管控体系，保障中药注射剂的安全性、有效性和质量可控性第四页，共四十六页，2022年，8月28日

综上所述，中药注射剂的发展经历了无序发展、停滞整顿、健康发展的漫长历程，目前已经呈现出良好的发展势头，全国中药注射剂市场的平均增长率达到了35%。截至2012年中药注射剂已覆盖

21个省市的

1400多家医院，年销售额约为

200亿元

。

截至2013年，获得药监局批准的中药注射剂有136种，其中2010年版《中国药典》一部收载5个品种，2009年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》收载47个品种，2012年版的《国家基本药物目录》收载8个品种。第五页，共四十六页，2022年，8月28日二、中药注射剂在危急重症中的作用中药注射剂具有生物利用度高、起效迅速等优点，在传染性和感染性疾病的急救以及心脑血管疾病、肿瘤等危急重症的治疗上发挥着不可或阙的作用。第六页，共四十六页，2022年，8月28日（一）传染性和感染性疾病中医功效：清热解毒、清利湿热、益气养阴、强心复脉、醒神开窍药理作用：抗病毒、抑菌、抗炎、解热、镇痛、抗休克临床应用：上呼吸道感染（人感染H7N9禽流感、手足口病）、肺炎（非典型性肺炎）、支气管炎、流脑、乙脑、肝炎、肝昏迷、感染性休克、细菌性痢疾、全身感染性疾病等第七页，共四十六页，2022年，8月28日常用品种：清开灵注射液、醒脑静注射液、痰热清注射液、热毒宁注射液、血必净注射液、双黄连注射液、参麦注射液、生脉注射液、肝炎灵注射液第八页，共四十六页，2022年，8月28日（二）心脑血管疾病中医功效：活血化瘀、化痰散结、通络止痛、益气养阴、行滞通脉、醒脑开窍药理作用：扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流量，改善心肌供血供氧，促进心肌缺血的恢复；扩张脑血管、改善微循环、抗脑缺血损伤、促进脑出血血肿吸收、促进苏醒；改善缺血-再灌注损伤；改善血液流变学、提高纤溶酶活性、抗血栓形成等临床应用：冠心病心绞痛、心肌梗塞、脑血栓形成、脑梗塞、短暂性脑缺血发作、脑出血（高热昏迷期）等第九页，共四十六页，2022年，8月28日常用品种：丹参注射液、注射用血栓通、舒血宁注射液、血塞通注射液、丹红注射液、疏血通注射液；参麦注射液；清开灵注射液、醒脑静注射液第十页，共四十六页，2022年，8月28日（三）肿瘤中医功效：解毒散结、活血消癥、益气养血、扶正补虚药理作用：抑制肿瘤细胞生长、增强机体免疫功能、增强化疗疗效、减轻化疗不良反应、延长患者生存时间、提高生活质量等。临床应用：原发性肝癌、肺癌、胃癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、宫颈癌等。第十一页，共四十六页，2022年，8月28日常用品种：康莱特注射液、艾迪注射液、复方苦参注射液、鸦胆子油乳注射液、消癌平注射液、华蟾素注射液、得力生注射液；康艾注射液、黄芪注射液、参芪扶正注射液第十二页，共四十六页，2022年，8月28日（四）其他方面血塞通注射液、血栓通注射液：除用治冠心病心绞痛外，还可用于治疗视网膜中央静脉阻塞丹参注射液：除用治冠心病心绞痛外，还可用于治疗银屑病、颈性眩晕、糖尿病周围神经病变。脉络宁注射液：血栓闭塞性脉管炎、静脉血栓形成肾康注射液：慢性肾功能衰竭第十三页，共四十六页，2022年，8月28日三、中药注射剂的不良反应/事件药品不良反应（AdverseDrugReactions，ADR）药品不良反应事件(AdverseDrugEvents，ADE)第十四页，共四十六页，2022年，8月28日药品不良反应（AdverseDrugReactions，ADR

）含义：是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。内容：副作用、毒性作用、后遗效应、变态反应、继发反应、特异质反应、药物依赖性、致癌、致突变、致畸作用。第十五页，共四十六页，2022年，8月28日药品不良反应事件(AdverseDrugEvents，ADE)

含义：药品治疗过程中出现的不利临床事件，但该事件未必与药物有因果关系。内容：临床新出现的偶然事件及药物不良反应，例如在使用某种药物期间出现的病情恶化、并发症、实验室检验结果异常、各种原因的死亡等。第十六页，共四十六页，2022年，8月28日（一）中药注射剂不良反应/事件的报道截至2013年，国家药品不良反应监测中心通报的中药注射剂不良反应品种主要有：红花注射液、喜炎平注射液、脉络宁注射液、香丹注射液、生脉注射液、莲必治注射液、莪术油注射液、刺五加注射液、茵栀黄注射液、双黄连注射液、丹参注射液、清开灵注射液、血塞通注射液、参麦注射液、鱼腥草注射液等。第十七页，共四十六页，2022年，8月28日2003年的第4期《药品不良反应信息通报》,对鱼腥草注射液引起严重不良反应的情况进行了通报。截止到2006年，国家药品不良反应监测中心共收到有关含鱼腥草和新鱼腥草素钠等7中注射剂的不良反应5000多例，严重者222例，死亡35例。国家食品药品监督管理局责令暂停了7个鱼腥草系列注射剂品种的使用。鱼腥草注射液不良反应/事件第十八页，共四十六页，2022年，8月28日（二）中药注射剂不良反应/事件的主要表现过敏反应：是最常见的，轻者表现为皮疹、瘙痒等，重者可致剥脱性皮炎、过敏性休克，甚至死亡。神经系统：头昏，麻木，抽搐，神志不清等；循环系统：心律失常，低血压，高血压等；消化系统：恶心，呕吐，腹痛，腹泻，肝功损害等；呼吸系统：呼吸困难，喉头水肿，紫绀，呼吸衰竭等；泌尿系统：血尿，肾功能损害等；血液系统：血小板减少，白细胞减少，紫癜等。第十九页，共四十六页，2022年，8月28日（三）中药注射剂不良反应/事件的原因药物因素使用因素患者因素第二十页，共四十六页，2022年，8月28日药物因素原料质量、制备工艺、致敏成分、伪劣药品使用因素药不对证、联合用药、反复用药、剂量过大、滴速过快患者因素性别年龄、高危人群、自行用药第二十一页，共四十六页，2022年，8月28日（一）药物因素原料质量：中药注射剂的原料质量直接关系到产品的稳定性和安全性。中药绝大部分都是来自天然的动、植、矿物，入药部位、生长环境、采收季节、贮藏方法、加工炮制，都能直接影响到药物的质量和疗效。

目前虽然我国药典制定了常用中药饮片的质量标准，但在实际应用中受到产地和炮制加工的影响，造成中药饮片质量参差不齐，不利于保证中药注射剂各批次之间的稳定性，直接影响注射剂质量的可控性。第二十二页，共四十六页，2022年，8月28日（一）药物因素制备工艺：

提取技术：受提取工艺等的影响，在中药有效成分提取的过程中杂质未能完全除尽，尤其是一些高分子杂质，作为致敏原易致过敏反应。

添加剂：在生产中药注射剂过程中常添加稳定剂或助溶剂，以提高有效成分的溶解度和稳定性，但也可能导致不良反应/事件的发生。如吐温80在发挥助溶和乳化作用的同时，如过量使用也可引起机体的过敏反应。鱼腥草注射液中所含的吐温80就是引起不良反应的原因之一。第二十三页，共四十六页，2022年，8月28日（一）药物因素热原（或细菌内毒素）污染：热原包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等，可因溶剂、原料或器具带入、制备过程中污染等。细菌内毒素是细菌死亡或解体后释放出的一种具有内毒素生物活性的物质。注射剂无热原（或细菌内毒素）是确保注射剂质量和安全的重要条件，特别是中药注射剂更容易产生热原（或细菌内毒素），若监控不到位，去除不彻底，随注射剂注进入人体后，可导致发热、颤栗、恶心呕吐等，严重的甚至危生命。第二十四页，共四十六页，2022年，8月28日（一）药物因素致敏成分：中药注射液成分比较复杂，尤其是复方制剂，其有效成分如蛋白质、鞣质、树脂、挥发油等，有的本身也是致敏成分，这些成分入血后，刺激机体免疫系统产生免疫应答，产生过敏反应，严重者可发生过敏性休克。

双黄连注射液：所含的绿原酸具有较广泛的抗菌作用，但对人体有致敏作用，作为抗原进入机体后，高敏人群则容易产生过敏反应。第二十五页，共四十六页，2022年，8月28日（二）使用因素药不对证：辨证论治是中医诊断和治疗疾病的基本原则，是中医学的精髓。中药注射剂作为临床治疗疾病的重要武器之一，也必须在辨证论治思想的指导下有的放矢，才能保证安全、有效、合理地用药。

若不应用中医理论指导临床使用中药注射剂，药证不符，不仅达不到其应有的疗效，甚至会出现不良反应。第二十六页，共四十六页，2022年，8月28日（二）使用因素脱证（休克）：参附注射液、生脉注射液阳脱证：多因久病或暴病阳气大伤，损及真阳，阳虚欲脱，症见冷汗淋漓，身凉畏冷，四肢厥逆，呼吸低微，面色苍白，舌淡而润，脉微欲绝。宜选用参附注射液回阳救逆，益气固脱。阴脱证：多因高热不退，大汗不止，亡精失水，阴液耗竭，真阴欲脱，而见汗出而粘，身热肢温，气息粗促，烦躁不安，口渴欲饮，皮肤干瘪，尿少，面色红赤，唇舌干燥，脉微细数。宜选用生脉注射液益气养阴，复脉固脱。第二十七页，共四十六页，2022年，8月28日（二）使用因素联合用药：有研究表明中药注射剂的不良反应/事件中约半数是由联合用药所致。

联合用药产生不良反应的最常见形式就是中药注射剂、抗生素、抗病毒药的联合使用。双黄连注射液：如国家药品不良反应监测中心针对的住院患者的回顾性流行病学研究显示，双黄连注射剂与抗生素合并使用比例高达82.79%第二十八页，共四十六页，2022年，8月28日（二）使用因素联合用药：联合用药可引起药物间化学变化、药物成份、pH值等改变，导致微粒的增加，也容易产生浑浊、沉淀、变色等现象，都可能会增加不良反应/事件的发生率。如清开灵注射剂与庆大霉素、卡那霉素、链霉素、维生素B6、环丙沙星等多种药物发生反应而产生混浊或沉淀。第二十九页，共四十六页，2022年，8月28日（二）使用因素反复用药：药物进入体内后，某些大分子物质可作为半抗原与血浆蛋白结合成更大分子的复合物而引起过敏反应，反复用药使致敏的机会大大增加，从而使不良反应/事件显著增多。剂量过大：不区分患者年龄、心肾功能等差异，一律高剂量起始用药是引起不良事件的又一重要因素。如香丹注射液严重病例报告显示，约15%的病例超说明书规定剂量用药，其中一例患者单次最大使用剂量是最高剂量的2.5倍。第三十页，共四十六页，2022年，8月28日（二）使用因素滴速过快：中药注射液输注速度应控制在每分钟40滴，活血通脉类的注射液更应减缓滴速。滴速过快可引起血容量增多，致心脏负荷过重；对血管刺激性也较大，易引起静脉炎；还可导致胃肠道刺激反应。有报道鱼腥草注射液每分钟80-90滴时，就可能引起死亡病例的增加。第三十一页，共四十六页，2022年，8月28日（三）患者因素性别年龄：女性：有研究表明药品不良反应/事件的发生率略高于男性。新生儿、婴幼儿：各器官尚未发育完全，药品在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程与成人有定差别,对某些药品的敏感性与成人相比也有不同，极易发生不良反应/事件。老年人：不良反应/事件发生率较青年人高，从生理特点看，各脏器功能开始减退，药物代谢的速率减慢，易发生不良反应/事件。第三十二页，共四十六页，2022年，8月28日（三）患者因素高敏人群：中药注射剂不良反应/事件以过敏反应居多，尤其多见于过敏体质者，少数过敏体质的患者使用中药注射液后易产生严重不良反应/事件，甚至死亡，其不良反应的发生率比无过敏史者高4-10倍。自行用药：患者对药品性能不了解，自我保护意识不强，自行盲目用药，也是产生中药注射剂不良反应/事件的原因之一。例如有的患者定期自行输注活血通络的中药注射液以防治心脑血管疾病，导致不良反应的发生。第三十三页，共四十六页，2022年，8月28日四、中药注射剂的安全合理使用随着中药注射剂临床的推广应用，中药注射剂的不良反应/事件倍受关注，为了确保广大患者的使用安全，为了中药注射剂行业的健康和有序发展，国家药监部门、生产企业、医疗机构等全力协作，采取了一系列有力、可行的合理举措，使中药注射剂更好地发挥医疗价值，为人民的医疗保健做出应有的贡献。第三十四页，共四十六页，2022年，8月28日（一）监管部门的举措为了减少不良反应的发生，国家监管部门从2000年起先后颁布了一系列政策法规，以加强对中药注射剂生产、使用及上市后再评价的监管力度。具体内容如下：2000年《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)》2007年《中药、天然药物注射剂基本技术要求》2009年《中药注射剂安全性再评价工作方案》2009年《关于开展中药注射剂安全性评价工作的通知》2010年《关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺评价

等7个技术指导原则的通知》

第三十五页，共四十六页，2022年，8月28日这些法规文件旨在对中药注射液的安全性、有效性、质量可控性从原料、辅料、工艺、物质基础研究、质量标准、稳定性研究、再注册管理、产品淘汰等方面建立规范。推动安全性再评价工作的持续性及规范化，使中药注射液的生产方、经营方、使用方风险最小化，消费者效益最大化。中药注射剂安全性再评价工作已经顺利开展四年，取得了初步成效，深信随着有关法律法规的贯彻执行，中药注射剂的再评价工作会取得更大的成果。（一）监管部门的举措第三十六页，共四十六页，2022年，8月28日（二）生产企业的举措原料管理：从源头上着手，建立中药材种植GAP基地，固定药材的基原、药用部位、产地、采收时间；产地加工、贮存条件等，尽可能使投料的药材质量稳定，严格执行药典标准，缩小各批次之间的差异。辅料及包材管理：固定生产企业，严格进行供应商审计，应提供生产企业资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等，进口辅料还应提供进口注册证。第三十七页，共四十六页，2022年，8月28日生产工艺管理：生产全过程严格执行新版GMP的相关要求，关键生产设备的原理及主要技术参数应固定，所用溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应固定来源，并符合药用要求；对热原（或细菌内毒素）污染设置监控点；对高分子杂质进行控制。质量控制标准建立：原料、制法、检查项等应建立科学标准并不断提升。建立药材、中间体和成品的指纹图谱的全线的控制体系，以确保产品质量的稳定性和可控性。（二）生产企业的举措第三十八页，共四十六页，2022年，8月28日（二）生产企业的举措加强有效物质的控制：单一有效成分制成的注射剂，有效成分含量不低于90％。对由多种有效成分制成的复方中药注射剂的物质基础研究更需加强管理，力求在短时间内达到，总固体中结构明确成分的含量不少于60％，其中单一有效成分的含量应大于80%。第三十九页，共四十六页，2022年，8月28日应严格按照中药注射剂临床使用基本原则，安全使用中药注射剂。首先应根据适应症，合理选择给药途径，能口服给药的不选用注射给药；能肌内注射给药的不选用静脉注射或滴注给药。严格选择给药途径（三）医疗机构的举措第四十页，共四十六页，2022年，8月28日中医学认为疾病的本质和属性，往往通过“证”的形式表现，辨证使用中药注射剂就是根据病人的临床表现，将望、闻、问、切四诊所收集的资料进行综合分析，辨清疾病的病因、性质、部位以及发展趋向，确立疾病的证候属性，根据辨证的结果，严格按照药品说明书的功能主治、适应病证、禁忌及使用注意等合理用药。此外，对西医学的医务工作者应该加强中医学基础理论和临床用药知识的培训工作，以确保辨证用药。辨证论治，药证相符，合理用药（三）医疗机构的举措第四十一页，共四十六页，2