第六章解热镇痛抗炎

第六章

非甾体抗炎药

NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs(NSAIDs)1甾体抗炎药

SteroidalAntiinflammatoryAgents2Questions♦

为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习？♦

解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区别是什么？3炎症

Inflammation♦

机体对感染的一种防御机制

主要表现为红肿、疼痛、发热等4抗炎药物的作用♦

治疗胶原组织疾病

如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病5♦

解热镇痛药的作用

使发热的体温降至正常，而不影响正常人的体温。

对慢性钝痛有良好的作用，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等

对外伤性及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。

大多数药物兼有抗炎作用、抗风湿作用♦

非甾体抗炎药的作用

抗炎为主，兼有解热镇痛作用

临床主要用于抗炎、抗风湿

PharmacologicalActivity6解热镇痛药的作用部位♦

作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。♦

对正常的体温无影响7非甾体抗炎药的作用靶点

♦

抑制环氧酶(Cycloxygenase,COX)

阻断前列腺素的生物合成♦

抑制脂氧化酶(Lipoxygenase,LOX)

阻断白三烯类的生物合成(TargetofAction)89非甾体抗炎药与甾体抗炎药的区别♦

作用靶点不同

甾体抗炎药：阻断花生四烯酸的生成

抑制磷脂酶非甾体抗炎药：阻断花生四烯酸的代谢过程

抑制环氧合酶1011前列环素及血栓素的生物合成12环氧合酶亚型

CycloxygenaseSubtypeReceptor♦

1991年由美籍华人解维林博士发现，COX至少有两种亚型存在，即COX-1和COX-2，♦

而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2♦

不良反应则是抑制了COX-113COX-1与COX-2

♦

COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能，保持胃粘膜的完整性和稳定性

♦

COX-2是一个诱导酶

在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无；但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。

1415Classification

♦

解热镇痛药

苯胺类（扑热息痛）♦

非甾体抗炎药

非选择性的非甾体抗炎药(NonselectiveNSAIDs)

1、水杨酸类

（阿司匹林）

2、吡唑酮类

（安乃近）

3、芬那酸类

（甲芬那酸）

4、芳基烷酸类

芳基乙酸类（吲哚美辛）

芳基丙酸类（布洛芬）

5、1,2-苯并噻嗪类

（吡罗昔康）

选择性的非甾体抗炎药(SelectiveNSAIDs)

（塞利昔布）16

解热镇痛药

AntipyreticAnalgesics17对乙酰氨基酚

Paracetamol♦扑热息痛解热镇痛药

AntipyreticAnalgesics♦N-(4-羟基苯基)乙酰胺♦N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide18Discovery♦

1886年发现乙酰苯胺，又称退热冰，因毒性大，早已淘汰（体内易水解生成毒性大的苯胺）♦

乙酰苯胺的体内代谢物对氨基酚毒性较低，将羟基醚化，得到非那西丁(Phenacetin)，解热镇痛作用增强，曾广泛用于临床，但因70年代发现肾毒性大，已停用。♦

1948年Brodie发现非那西丁的代谢物对乙酰氨基酚(Paracetamol,扑热息痛）毒性及副作用较低，临床用于镇痛和退烧。♦

Paracetamol解热镇痛作用较强，但无抗炎抗风湿作用。19Synthesis20KeyImpurity♦

药典规定应检查对氨基酚

对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色21PhysicalandChemicalPropertyStability♦

本品在空气中稳定(Hydrolysisandoxidation)♦

水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关稳定pH6,25℃时t1/221年22Identification♦

水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色♦

其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色

23Metabolism24Metabolismand

SideEffect25Case37♦Atwo-years-oldchildisrushedtotheemergencyroomofyourhospitalbyhisdistraughtmother.ShetellsthedoctorthatherboyateapproximatelyhalfofafullbottleofTylenol(acetaminophen)(37.1)tablets.Alongwithgastriclavage,yourecommendtheadministrationofa5%solutionofstructure37.2.26Case37-Q1♦

Howisacetaminophen(37.1)normallymetabolized?Basedonthismetabolicroute,whatmedicalemergencyisfacingthischild?27Case37-Q2♦

Whatisthechemicalrationalfortheadministrationofstructure37.2?28NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs(NSAIDs)非甾体抗炎药

非选择性的非甾体抗炎药(NonselectiveNSAIDs)29阿司匹林

Aspirin乙酰水杨酸（一）水杨酸类

♦

2-乙酰氧基苯甲酸♦

2-Acetoxybenzoicacid30Discovery

♦1838年SalicylicAcid

首次从植物Spiarea

提取出来♦

1859年合成乙酰水杨酸

♦

1899年应用于临床，改名为Aspirin

至今已有100多年的历史。31ImpurityinSalicylicAcid♦

未反应的原料

♦

产品储存水解产生

SalicylicAcid♦

检查法:

用铁盐产生紫堇色

32过敏性杂质

(AllergicImpurity)♦

合成中可能有乙酰水杨酸酐生成

可引起过敏反应,应做限量检查含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响33OtherImpurities♦

药典规定应检查碳酸钠中不溶物（酯类杂质）34PhysicalandChemicalProperty稳定性(Stability)♦

Hydrolysis

♦

Oxydation:

水解产物易氧化成有色物质35OxydationofSalicylicAcid36Identification♦

Aspirin的水溶液加热放冷后,与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色♦

Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应,析出白色沉淀，并发出醋酸臭气.

37Metabolism♦

代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以此从肾脏排出体外

38Indications♦

百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药

♦

现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等

39TargetofAction♦

不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂♦

抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成,具有强效的抗血小板凝聚作用40老药新用途♦

用于心血管系统疾病的预防和治疗

♦

最近研究还表明：对结肠癌有预防作用

♦

其应用范围不断被拓展

41SideEffects♦

对胃粘膜的刺激作用♦

可引起胃及十二指肠出血等症

主要是由于抑制前列腺素(PGs)的合成，而失去了PGs对胃粘膜的保护作用，使得胃粘膜易受损伤。

与游离羧基存在有关将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）42对胃肠道刺激作用的认识43AspirinDerivativesMutualProdrug“协同前药

”44Comparisonof

ParacetamolandAspirin

♦两者解热镇痛作用相当♦

Paracetamol

无抗炎作用

♦

对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性

45羟布宗

Oxyphenbutazone♦

羟基保泰松（二）吡唑酮类♦

4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮♦

4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione46Discovery♦

1884年合成安替比林（Antipyrinee）

♦

在Antipyrinee分子中引入二甲氨基,得到氨基比林(Aminophenazone)

，镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似曾广泛用于临床

Antipyrinee和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，各国相继淘汰

♦

在氨基比林的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近(MetamizoleSodium)

水溶性大，可以制成注射剂毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症47Discovery♦

1949年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的

保泰松(Phenylbutazone)

解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强,临床上用于类风湿性关节、痛风.毒副作用较大，胃肠道副作用及过敏反应，对肝脏及血象有不良的影响.♦

1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone）

具有消炎抗风湿作用,毒性低，副作用小

48PhysicalandChemicalProperty♦

Acidity:♦

Identification:49Structure-ActivityRelationship

50Metabolism51甲芬那酸

MefenamicAcid

（三）芬那酸类（灭酸类）♦

2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸♦

2-[(2,3-Dimethylphenyl)amino]benzoicacid

52Discovery♦

采用生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物

♦

并无明显的优点

53生物电子等排体

Bioisostere♦

传统的电子等排体(Isostere)

不仅具有相同总数的“外层电子”，在很多方面存在相似性分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）构象、电子分布脂水分配系数、pKa化学反应活性和氢键形成能力等等♦

电子等排体的概念在分子药理学中的应用，意指既符合电子等排最广泛定义，又有相同生物作用（包括拮抗作用）的原子、原子基团或化合物。54Bioisostere♦

Abioisostereisacompoundresultingfromtheexchangeofanatomorofagroupofatomswithanother,broadlysimilar,atomorgroupofatoms.♦Theobjectiveofabioisostericreplacementistocreateanewcompoundwithsimilarbiologicalpropertiestotheparentcompound.♦Thebioisostericreplacementmaybephysico-chemicallyortopologicallybased.

55ClinicalUse♦

用于风湿性和类风湿性关节炎♦与水杨酸类相比，并无明显优点♦且副作用较多,除胃肠道刺激外，还会引起粒细胞缺乏症、血小板减少性紫斑，以及神经症状等。♦

临床应用已大大减少

甲氯芬那酸56吲哚美辛

Indometacin消炎痛（四）芳基烷酸类♦

1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸♦

1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid57Discovery♦

5-羟色胺(Serotonin，5HT)为炎症的化学致痛物质

其体内生物来源与色氨酸(Tryptophan)有关发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高♦

约350多个吲哚类衍生物中得到Indometacin

♦

后来发现其抗炎作用并不是拮抗5-HT，而是作用于COX58SynthesisFischer吲哚合成法59PhysicalandChemicalProperty♦

Acidity：

pKa=4.5,几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液

可被强酸或强碱水解,水溶液在pH2～8时较稳定水解产物脱羧生成5-甲氧基-2,3-二甲基吲哚，可以被氧化成有色物质

60Indications♦

强力的镇痛消炎药

药效约为Phenylbutazone的25倍解热作用强于Aspirin和Paracetamol

镇痛作用为Aspirin的10倍

♦

治疗风湿性和类风湿性关节炎

♦

毒副作用较严重，为水杨酸类的替代药物

61

Indometacin

♦为前药，经肝脏代谢，甲基亚砜基转为甲硫基起作用♦起效慢、作用持久、副作用小舒林酸

Sulindac62萘丁美酮

Nabumetone♦

为非酸性前药，在体内经肝脏代谢活化成6-甲氧基-2-萘乙酸♦

选择性抑制COX-2,对胃肠道的COX-1无影响♦

本身无酸性，不刺激胃肠道♦

临床上主要用于类风湿性关节炎的治疗63芬布芬

Fenbufen♦

亦为酮酸类前药，在体内代谢活化成联苯乙酸而发挥作用♦

对胃肠道刺激较小♦

临床上主要用于类风湿性关节炎的治疗64双氯芬酸钠

DiclofenacSodium♦

双氯灭痛♦

2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠♦

2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt65ActionCharacters♦

抗炎镇痛活性很强，是世界上使用最广泛的NSAIDs

之一♦具有双重抑制作用

作用机制比较特别，抑制COX外还抑制LOX,减少白三烯的生成，尤其是抑制LTB4♦

可以避免由于单纯抑制COX而导致LOX活性突增而引起的不良反应

66Metabolism♦

代谢产物活性低于DiclofenacSodium

67Synthesis68布洛芬

Ibuprofen

(芳基丙酸类）♦

2-(4-异丁基苯基)丙酸♦

2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid69SynthesisDarzensCondensation:Formationofα,β-epoxyesters(glycidicesters)bythecondensationofaldehydesorketoneswithestersofα-haloacids;thecorrespondingthermallyunstableglycidicacidsyieldaldehydesorketonesondecarboxylation.

70Metabolism♦

代谢主要发生在异丙基的-1和-2氧化71光学异构体

OpticalIsomer♦

药用外消旋体，药理作用主要来自S(+)体(28倍)

在体内发生相互转化

♦

近来有S(+)布洛芬上市，剂量仅为消旋体的1/272萘普生

Naproxen♦

(+)--甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸♦

(s)-6-Methoxy--methyl-2-naphthaleneaceticacid＊73Characteristics♦

右旋体,S构型

♦

与血浆蛋白有高度的结合力，半衰期较长(12-15h)♦

临床用于治疗风湿、类风湿性关节炎，风湿性脊椎炎等Naproxen74Synthesis75其它常用芳基丙酸类NSAIDs酮洛芬氟比洛芬非诺洛芬

76吡罗昔康

Piroxicam炎痛昔康（五）1,2-苯并噻嗪类♦

2-甲基-4-羟基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物♦4-hydroxy-2-Methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxyamide-1,1-dioxide77SynthesisofPiroxicam

78PhysicalandChemicalProperty♦

Identificaiton:Piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色。♦

Acidity:

Pka值在4-6之间79Metabolism所有的代谢物都失去活性80美洛昔康

Meloxicam♦

对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，对胃肠道刺激小♦

可有效治疗类风湿性关节炎和骨关节炎

PiroxicamMeloxicam81小结

非选择性的非甾体抗炎药

(NonselectiveNSAIDs)

1、水杨酸类

阿司匹林、贝诺酯

2、吡唑酮类

安乃近3、芬那酸类

甲芬那酸4、芳基烷酸类

芳基乙酸类：吲哚美辛、舒林酸、萘丁美酮、芬布芬、双氯芬酸钠

芳基丙酸类：布洛芬、萘普生、酮洛芬

5、1,2-苯并噻嗪类

吡罗昔康、美洛昔康

82SuperASPIRIN？♦

试图将ASPIRIN的抗炎作用和毒副作用分开♦

研究选择性COX-2抑制剂♦

为炎症的治疗开拓新的前景

83NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs(NSAIDs)

选择性的非甾体抗炎药(SelectiveNSAIDs)84选择性环氧合酶-2抑制剂

(SelectiveCycloxygenase-2Inhibitors)♦

90年代发现，COX有两种亚型，COX-1和COX-2♦

研究选择性COX-2抑制剂是目前最活跃的领域之一♦

幸运的是，COX-1和COX-2在结构上有较大的差异，与底物的结合点和空间都有不同，使选择性的COX-2抑制剂的开发成为可能。DuP697为90年代开发的先导物(LeadCompound)

85塞利昔布

Celecoxib♦

4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺

♦

(4-[5-(4-Methylphenyl)-3-trifluromethyl-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide)186Metabolism♦

口服吸收快且完全，生物利用度约为99%，♦

在肝中经P450（CYP2C9）代谢氧化♦

羧酸代谢物与葡萄糖醛酸结合后从尿中消除

87ActionCharacter♦对COX-2的抑制作用是COX-1的400倍♦

缓解类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛♦

胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少♦

对磺胺过敏的病人禁用，因含磺胺结构

88上市后监督♦

上市至今已有5年♦

在广泛的应用中，药物监督部门已收到一些不良反应

如澳大利亚药物不良反应咨询委员会在2000年4月已收到919份可疑的不良反应报告，其中9份为急性肾衰或使慢性肾衰加重

89反思

♦

对COX-2在体内的作用还需深入地研究

●现已知在人的肾组织有COX-1和COX-2的表达●

这对肾的正常发育、稳定肾的内环境及维持肾的正常功能等，都发挥有重要作用●

COX-2抑制剂在肾衰方面的不良反应可能与此有关90非甾类抗炎药的局限♦

在减少发炎及减轻疼痛方面十分有效常规的治疗用药