GMP法规知识与动态培训201612

GMP法规知识与动态培训201612GMP法规知识与动态培训201612GMP法规知识与动态培训201612主要内容一中国及欧美法规知识及动态资讯专题分享二1、中国法规知识及动态资讯2、FDA法规知识及动态资讯3、欧盟法规知识及动态资讯4、其它国际组织法规知识及动态资讯1、元素杂质2、数据完整性2021/4/132一中国及欧美法规知识及动态资讯1、中国法规知识及动态资讯2、FDA法规知识及动态资讯3、欧盟法规知识及动态资讯4、其它国际组织法规知识及动态资讯2021/4/133中国及欧美法规知识及动态资讯1、中国法规知识及动态资讯CFDI启动双随机检查工作机制一2016年12月08日，CFDI首次启动双随机检查工作机制。根据国务院常务会议关于创新事中事后监管，克服“任性”检查，实行“阳光”、文明执法，建立“双随机”抽查机制的指示，按照总局统一部署，CFDI对药品GMP检查管理系统进行升级，构建了双随机检查工作模块。2016年12月6日，首次试运行双随机检查工作系统，对2016年上半年通过省级GMP认证检查的651家非无菌制剂生产企业进行跟踪检查任务随机选择，确定首次检查任务13家。随后对39名检查组长和检查员进行随机选派，组成13个检查组。检查组于12月8日出发前往上述企业开展跟踪检查。2021/4/134中国及欧美法规知识及动态资讯1、中国法规知识及动态资讯CFDI启动双随机检查工作机制一“双随机”抽查是指随机选择已认证的生产企业，随机选派检查员。这一举措意味着生产企业将面临新的挑战。企业应定期开展自查工作，如物料平衡，构建符合GMP要求的质量管理体系，实际生产工艺及注册工艺的一致性，物料平衡等方面，防范于未然，发现问题及时整改，加强GMP的常态化管理。2021/4/135中国及欧美法规知识及动态资讯1、中国法规知识及动态资讯CFDI公开征求《药品数据管理规范》的意见一2016年09月30日，国家CFDI发布了《药品数据管理规范（征求意见稿）》，向社会公开征求意见（截止日期2016年10月31日）。《意见稿》共六章五十四条，除总则和附录两章外，分别就质量管理、人员、数据管理、系统四个部分规定了药品从研发经生产到商业全过程的数据管理规范。该意见稿的5大关键点：开篇

开宗明义，明确起草《意见稿》目的在于通过“规范药品生命周期中相关数据的管理，保证药品质量和患者用药安全有效”“范围涵盖药品研制、生产、流通等活动，包括从事上述活动的临床试验、合同研究（CRO）、委托生产（CMO）、委托检验等单位和个人”，是横到边、纵到底式的全覆盖。数据管理的原则：真实、准确、及时、可追溯，确保数据可靠性（DataIntegrity）以及诚信。2021/4/136中国及欧美法规知识及动态资讯1、中国法规知识及动态资讯CFDI公开征求《药品数据管理规范》的意见一质量管理

明确了“数据管理作为药品质量管理体系的一部分”，在官方文件中提出“质量文化”的概念，直指医药产业长期问题的核心，明确质量风险管理是数据管理的重要工具和技术手段。人员

这部分明确了企业高层、管理层和全体员工的数据管理责任。企业高层：应负责建立良好的企业质量文化，配置充分的人力和技术资源，对质量数据的可靠性负有最终领导责任。各级管理层：应建立和维护以数据可靠性为要素的质量管理体系和相关管理规程；确保员工及数据可靠性相关的工作质量不受商业、政治、财务和其它组织压力或动因的影响；积极参及和推进在工艺、方法、环境、人员、技术等方面的降低数据可靠性风险的活动。所有员工：须遵守数据管理规范的要求及公司内部相关管理规定，有责任报告数据可靠性的任何问题，以免影响产品质量和患者用药安全。

2021/4/137中国及欧美法规知识及动态资讯1、中国法规知识及动态资讯CFDI公开征求《药品数据管理规范》的意见一数据管理

明确“数据生命周期”的概念、数据类型、数据管理原则（ALCOA）内容。

系统

《意见稿》强调“当数据被以纸质和电子两种方式同时保存时，电子数据是原始数据。动态数据的打印件不可以替代其电子原始数据”；强调“数据流程”概念，明确数据流程设计应当对于数据流程的每一步都进行考虑，尽可能确保并增强控制，保证每一步是一致的、客观独立和可靠的、简单和简化的、明确定义和充分理解的、自动化的、科学上和统计上合理的、按照良好文件规范进行记录的，这一规定几乎将数据形成的所有漏洞予以规避。在这一部分，《意见稿》对数据验证、数据安全、系统更替、灾难恢复均做了明确规定。

规范意见稿详见附件1-1.1。2021/4/138中国及欧美法规知识及动态资讯1、中国法规知识及动态资讯CFDA公开征求《药品注册管理办法（修订稿）》意见一2016年07月22日，CFDA发布了《药品注册管理办法（修订稿）》，并向社会公开征求意见（截止日期2016年08月26日）。纵观整个“修订稿”，最大的修订之处在于对样品评审相关工作的细化和进一步明确。“修订稿”共8章147条法则，较现行的2007版相比，从数量上减少了7章30条，删减的主要内容是关于药品注册流程的定义及条块式规定。2021/4/139中国及欧美法规知识及动态资讯1、中国法规知识及动态资讯CFDA公开征求《药品注册管理办法（修订稿）》意见一增加的主要内容有：明确药审的原则为“透明、清晰、一致和可预见性”；鼓励以临床价值为导向的药物创新，对依法需要加快审评的药物优先评审；建立基于风险的技术审评、现场检查及注册检验制度；建立沟通交流制度，明确关于药审进展信息的定期公布；省级以上食品药品监管部门建立专家咨询制度；建立争议解决机制；对于报送虚假药品注册申报资料和样品的注册审批不予批准外，也对申请人进行相应的追责。规范意见稿详见附件1-1.2。2021/4/1310中国及欧美法规知识及动态资讯2、FDA法规知识及动态资讯FDA公布质量量度指南2次修订版---至18年采取自愿提交制一2016年11月，FDA公布了质量量度指南的2次修订版---质量量度数据的提交。本指南的目的是要从药厂采集质量量度数据，以达成FDA能采取基于风险的检查计划的目标。指南的第1版草案已在2015年公布，也引发了众多行业的回响。从现在起到2018年的期间内，质量量度计划会先以自愿提交的方式进行，在这段期间之后，正式成为强制性的措施。此次草案的修订版有哪些新内容？

将质量量度数据的范围将从四类缩小到三类主要的数据，包括批次合格率，无效的OOS发生率，和产品质量投诉率。企业可提交整厂或某产品的质量量度数据报告。修改了质量量度数据的定义，并提供了参考例子。有关质量量度的修补版及其资讯内容详见附件1-2.1，附件1-2.2。2021/4/1311中国及欧美法规知识及动态资讯2、FDA法规知识及动态资讯FDA承诺药品GMP警告信将更迅速简短一

药品GMP警告信将更加简短而要点分明，并将更加迅速地发布。FDA正在编写更加简短的药品GMP警告信以期更迅速地发布出来。FDA正更少的依赖警告信而是更多的依赖合规指南文件传达合规建议来完成这些工作。

警告信现状警告信发布拖延：2013~2015财年共发布的123封GMP警告信中有29封在检查结束后花费了超过一年的时间才被发布。警告信内容过于冗长：2年前曾发布过长达15页的警告信。企业的期望企业希望FDA在做出任何采取行动（尤其是警告信的发布）的决定之前考虑回复。----FDA行业指南鼓励在检查结束后15天内回复483。企业期望直接解决由检查员在检查期间提出的观察项。2021/4/1312中国及欧美法规知识及动态资讯2、FDA法规知识及动态资讯FDA承诺药品GMP警告信将更迅速简短一FDA将采取的措施药品审评和研究中心（CDER）及地区办公室均增加检查人员在检查结束后尽早及企业沟通警告信将变得更加简洁：更多的监管交流在指南中体现，警告信仅起到通知作用。在警告信中提供了对企业未符合的法律章节和具体法规的直接参考（如何纠正、下一步行动），使得企业质量团队和/或顾问确保正在寻求的是正确的和符合预期的纠正措施。具体资讯内容将附件1-2.3。2021/4/1313中国及欧美法规知识及动态资讯2、FDA法规知识及动态资讯USP宣布新USP通则<1220>起草:分析方法生命周期一2016年06月24日，USP宣布将起草新的通则<1220>“分析方法生命周期”。此新章节的目的是更全面说明分析方法的生命周期。此方法及ICH指南Q8（R2）、9、10和11以及预期新的ICH指南Q12（生命周期管理）里所述的质量源于设计（QBD）的概念是一致的。另外，USP在42（2）【2016年3-4月】中提议了“通则<1225>药典方法验证”的修订版本。本章的修订是为了在其中增加一个章节“分析方法生命周期的管理”。修订是努力将验证概念及最近（2015年7月）颁发的FDA指南“药品和生物制品分析方法和方法验证”保持一致，它也包括一个关于“分析方法生命周期管理”的部分。2021/4/1314中国及欧美法规知识及动态资讯2、FDA法规知识及动态资讯USP宣布新USP通则<1220>起草:分析方法生命周期一生命周期方式：中心点：分析目标概况（ATP），及质量目标产品概况（QTPP）可比。第1阶段：方法设计、研发和了解方法设计和研发方法了解准备确认第2阶段：方法性能确认第3阶段：实施和持续方法性能确认常规监测分析控制策略知识管理变更控制具体资讯内容见附件1-2.4。2021/4/1315中国及欧美法规知识及动态资讯3、欧盟法规知识及动态资讯EU-FDA互认倡议--欧洲及其它地区药品检查的新路径一EMA和美国FDA之间关于制药场所现场检查的互认协议可能将于2017年1月签署。“会议中讨论了美国和EUGMP检查团的评估组织和发展情况。根据目前进展，考虑将于2017年1月签署GMP检查的互认协议。”

互认倡议指的是欧盟国家检查员在各自国家开展检查，FDA检查美国的生产设施，欧盟和美国会相互依赖，依靠对方的检查，避免重复检查，减低成本，并在制药业大幅增长的区域（像中国和印度）以及其他风险更高的地区执行更多检查。具体资讯内容将附件1-3.1。2021/4/1316中国及欧美法规知识及动态资讯3、欧盟法规知识及动态资讯ECA新闻:书面证明过期,早先生产的原料药还能出口一2016年07月，EU委员会更新了其问答文件“人用药品所用原料药进口”（现在是第7版）。在其更新的版本中，有一个问题“在书面证明有效期内生产的原料药批次在书面证明到期后是否可以进口到欧盟？”

在回复中，引用了指令2001/83/EC第46(b)(2)(b)款，其中说只有根据EUGMP或等同条件下生产，并且伴随有出口第三国药监当局签发的书面证明的原料药才可以进口至欧盟。但是，如果原料药是在书面证明有效时段生产的，但在其失效后才进口的呢？2021/4/1317中国及欧美法规知识及动态资讯3、欧盟法规知识及动态资讯ECA新闻:书面证明过期,早先生产的原料药还能出口一

在EU委员会的相关回答中，说“认为由书面证明所提供的等同保证适用于所有书面证明范围内，在书面证明有效期内放行的原料药批次是合法的，即使在当时并没有出口”。

所以说答案是“是”，仍然是可以进口的。但这就还是需要同时提交已过期的书面证明，以及适当的文件来证明“整个货物是在书面证明有效期内生产并由质量部门放行销售的”，并且“提供可靠的说明解释为什么无法获得书面证明”。完全没有书面证明的话是不能进口的。2021/4/1318中国及欧美法规知识及动态资讯4、其它国际组织法规知识及动态资讯ICHQ11起始物料问答指南草案进展更新一ICH正在制定有关原料药生产商起始物料的问答指南，将详细说明申请人需要向监管机构就起始物料提供什么信息，并有望更好的澄清定制化学品和市售化学品之间的差异。

另外，ICHQ11问答指南将停止使用关于在化学品指定为起始物料后（即开始适用GMP要求后）必须出现多少合成步骤的说法。这一问题的答案需要基于科学具体问题具体分析。ICHQ11指南于2012年5月通过，提供了用于选择起始物料的一系列一般性原则。指南草案正在经历第二轮内部审核,最终目标是在2017年11月问答指南终稿获得批准实施。ICHQ11及问答详见附件1-4.1、附件1-4.2。2021/4/1319中国及欧美法规知识及动态资讯4、其它国际组织法规知识及动态资讯WHO公布新的验证总括指南草案一2016年06月，WHO发布了新的验证指南草案，征求意见截止日期2016年07月12日。于旧版验证指南（2006年版）相比，这份草案作了较大的变化，如强调应该使用统计学方法；反复强调风险管理原则；将URS、FAT、SAT等纳入验证的范畴；工艺验证被分为新的方法和传统的方法等。到目前为止，草案提到了其它关于验证专题的指南，而这些指南作为附属指南（附录）也将必须进行更新。其中列出了以下附录：附录1HVAC系统的验证（现在修订后的草案可以获取）附录2

制药用水系统的验证（将通过对WHO制药用水指南水纯化系统确认考虑的交叉索引被替代）附录3

清洁验证附录4

分析方法验证附录5

计算机化系统验证附录6

系统和设备的确认WHO

验证总括指南草案及其解读内容详见附件1-4.3。2021/4/1320中国及欧美法规知识及动态资讯4、其它国际组织法规知识及动态资讯WHO公布“验证指南--附件4：分析方法验证”草案一2016年06月，WHO公布了“验证指南---附录4：分析方法验证”文件草案，征求意见截止日期为2016年07月30日。该附录已根据目前验证趋势进行了修订，包括对原则、概述、分析方法特性等章节进行了修订，新增方法确认、方法再验证、方法转移的章节内容。在概述中引入：确认的范围和再验证的程度取决于变更的性质和风险评估的结果；明确在分析方法验证和确认中获得的数据应考虑符合GXP要求，应遵守数据可靠性的要求；分析方法的变更应根据批准的变更控制程序进行，变更后要考虑再验证。

WHO分析方法验证主要内容详见附件1-4.4。2021/4/1321中国及欧美法规知识及动态资讯4、其它国际组织法规知识及动态资讯WHO公布“验证指南--附件6：系统、设施及设备确认”草案一2016年07月，WHO发布了“验证指南—附录6：系统、设施及设备的确认”征求意见稿，征求意见截止日期为2016年08月15日。该意见稿新增“术语”、“URS”和“FAT&SAT”、设施和公用系统的确认等章节；在“通则”一章中，引入了V模型，并新增未经确认但已使用很久的设备的处理等内容；强调系统、设设施及设备应维持在验证状态下，验证过程中的变更及偏差的管理等。内容及EUGMP附录15差别不明显。WHO系统、设施及设备确认指南修订资讯详见附件1-4.5。2021/4/1322专题分享二1、元素杂质2、数据完整性2021/4/1323专题分享1、元素杂质的实施最新法规资讯二ICHQ3D元素杂质指导原则，于2014年12月16日发布；EDQM关于CEP程序实施ICHQ3D的通知，于2016年8月发布；欧洲药典9.0版中，将各品种项下涉及重金属检测的项目均去掉，采用元素杂质评估，要求按ICHQ3D进行。已于2016年6月发布，2017年1月1日执行。FDA发布了药品中的元素杂质指导原则（征求意见稿），于2016年06月发布。USP为了及ICHQ3D一致，USP<232>、<233>章节收入了Q3D中的15种，并在2015年12月1日成为正式稿。

具体法规内容见附件2-1.1。2021/4/1324专题分享1、元素杂质的实施二Q3D在欧盟的实施时间：针对在欧盟的新药申请，实施时间为：2016年6月1日；针对已获许可的药品，实施时间为：2017年12月1日；元素杂质要求在欧美的实施时间Q3D在美国的实施时间：USP<232>、<233>将适用于所有的USP各论品种，实施时间为：2018年1月1日；针对USP药典品种，提交新的NDA、ANDA的情况：在2016年6月1日之后、2018年1月1日之前，提交新的NDA、ANDA应遵循ICHQ3D中所有元素杂质的建议；在2018年1月1日之后，提交新的NDA、ANDA应该符合USP<232>、<233>。USP<232>、<233>未包括、Q3D中包括的元素杂质，建议遵循Q3D。针对非USP药典品种，申请人提交新的NDA、ANDA的情况：在2016年6月1日之后，申请人提交新的NDA、ANDA时，应该遵循Q3D。2021/4/1325专题分享1、元素杂质的实施元素杂质要求在欧美的实施时间二Q3D在美国的实施时间：针对USP药典品种，不是通过NDA、ANDA获批的情况：这种情况，例如:通过美国非处方药各论上市的产品，在2018年1月1日之后，应该符合USP<232>、<233>。在FDA进行现场检查的时候，应有能证明符合性的记录。USP<232>、<233>未包括、Q3D中包括的元素杂质，建议遵循Q3D，不得晚于2018年1月1日。针对非药典品种，不是通过NDA、ANDA获批的的情况：建议遵循Q3D，不得晚于2018年1月1日。在FDA进行现场检查的时候，应有能证明符合性的记录。已获批准的NDA、ANDA的情况：申请人应进行相关研究及变更，以符合USP<232>、ICHQ3D，不得晚于2018年1月1日。不适用USP<232>、ICHQ3D的情况，请及药品质量办公室（OPQ）讨论。2021/4/1326专题分享1、元素杂质的实施我们需要做的工作二建立元素杂质评估程序，指导评估操作。列出需要进行元素杂质评估的产品。对产品进行元素杂质技术评估：根据工艺，将1类和2a类及工艺中加入的元素列出；阐述元素杂质产生的原因、去除的方法等；根据评估出的元素杂质，对工艺验证批进行元素杂质检测；提出并确定控制策略。

控制策略的实施。2021/4/1327专题分享2、数据完整性最新法规资讯二2016年09月30日，CFDA发布药品数据管理规范（征求意见稿）；2016年08月，PICS发布GMPGDP监管环境下的数据管理及可靠性的良好实践指南草案；2016年08月，EU发布数据可靠性问答集；2016年07月，MHRA发布数据可靠性定义和行业指导原则第三版草案。2016年06月，WHO发布数据可靠性指南之良好的数据和记录规范；2016年04月，FDA发布数据可靠性及其CGMP符合性行业指南草案；2016年04月，PDA发布制药行业数据完整性行为准则；

具体法规内容见附件2-2.1。2021/4/1328专题分享2、数据完整性

数据可靠性实施战略二ISPE(中国)法规委员会下成立了数据可靠性专题研究小组，汇集了法规部门和行业中的资深人员，期望通过对法规的解读和研究，分享工业界的良好实践经验，及大家共同讨论实施“数据可靠性”的整体战略思路及具体方案。

近日，专题研究小组撰写了数据可靠性(DI)执行计划启动步骤及实施战略，从定义、适用范畴、问题存在原因及解决办法等方面进行了阐述：

数据可靠性是公司业务的基石，那么从公司角度，如何进行DI的管理？

DI政策和承诺明确公司DI的政策公司DI符合性的承诺

DI实施策略和日常管理监督制定公司全面提升DI的实施策略成立项目团队负责实施推广定期回顾DI改进计划进度2021/4/1329专题分享2、数据完整性

数据可靠性实施战略二数据生命周期管理界定DI的适用范畴，文件清单定义数据生命周期管理的规程CSV规程，计算机化设备/系统清单计量管理规程各个系统的管理规程和操作SOP

DI风险评估和管理根据DI适用范畴对现有体系/基础设施/人员，监督体系进行风险评估制定风险防范/改进措施，追踪进度优化现有体系建立DI专项自检/审计计划2021/4/1330专题分享2、数据完整性

数据可靠性实施战略二

硬件设施建设研发：EDC，IVRS，ERT，Statistician，PV生产：MES，FMS，设备PLC控制系统QC：GLIMS，检验仪