高等有机第七章-周环反应

第七章周环反应第一节电环化定义：线状p电子共轭体系的两端形成一个单键和其逆反应。例如，环丁烯在加热条件下开环成丁二烯：4n体系加热顺旋conrotatory环丁烯热解开环，小环张力得以释放，对简单烷基取代的环丁烯活化能在30-35Kcal/mol.如产物的结构特征限制了顺旋开环方式，则开环需更高稳定，反应不一定按协同方式进行。Δ中等以下环内反式双键，扭曲张力大，反应不能进行。400oC顺旋丁二烯关环成环丁烯的过程也是顺旋的环内反式双键的张力得以释放4n+2体系对旋成环disrotatory1,3,5-己三烯的电环化生成1,3-环己二烯，加热时按对旋方式成环。此关环反应通常在能量上是有利的，因为环己二烯比1,3,5-己三烯具有更大的热力学稳定性。(原料：5个s键，3个p键；产物：6个s键，2个p键.)在环丁烯顺旋开环成丁二烯时，有两种顺旋方式：空间效应一般是大基团向外旋转有利，即生成E构型产物为主。Dewer苯但理论计算表明给电子基倾向向外旋转，吸电子基（Y=CHO,CF3)倾向向里旋转。(J.Am.Chem.Soc.1985,107,2099.J.Am.Chem.Soc.1984,106,7989.)双环[2,2,0]-2,5-己二烯是苯的构造异构体，称为Dewar苯。很多试图合成Dewar苯的实验均未成功，直到1962年，Tamelen和Pappas通过1,2,4-三叔丁基苯光解分离了一种稳定的Dewar苯衍生物hv此化合物比较稳定，只有当加热时才转换成其取代苯原料。稳定性部分可归功于空间因素。在Dewar苯结构中叔丁基的距离比苯中更远。没有取代的Dewar苯在1963年被制备：没有取代的Dewar苯在25oC寿命为2天，转换为苯的H‡=23Kcal/mol.这个热力学稳定性比人们预计的高很多，原因是在加热条件下，Dewar苯是顺旋开环，得到Z,Z,E－环己三烯，而对旋生成苯的反应是禁阻的。因此，开环成苯可能经历了游离基历程。

共价互变R=H，k平~3×10–3(100℃)R=CN，CF3

平衡向双环方向移动J.Am.Chem.Soc.1973,95,5099.和1980,102,331.TetrahedronLett.1981,22,4981.环庚三烯与双环[4.1.0]-2,4-庚二烯之间快速互变平衡：这个电环化转变的能量非常低，室温下即可互变，当R=CO2Me时，活化能为7Kcal/mol.这是共价互变（Valencetautomerism),即一个快速的成键电子重新组合的过程。由于环庚三烯的环将反应两端牵在一起，使反应更易进行。4n体系2,4,6,8-癸四烯在近乎室温下顺旋与环辛三烯建立平衡，略微加热，环辛三烯对旋与对应的双环[4.2.0]-2,4-辛二烯成平衡。Woodward-Hoffmann轨道对称守恒原理不仅局限于应用在中性分子，也适用于离子。环丙基正离子转换成烯丙基正离子是最简单的电环化例子，因为它只包含2个p电子。由于角张力环丙基正离子不易形成，环丙基卤代烃和磺酸酯在一般溶剂解的条件下都很不活泼。例如，环丙基磺酸酯在乙酸中溶剂解需在180oC进行，产物为烯丙基乙酸酯而不是环丙基乙酸酯。反应中间体可能是先形成环丙基正离子，然后开环成烯丙基正离子。形成烯丙基产物是其它环丙基卤代烃和磺酸酯溶剂解的特征。环丙胺在水溶液中重氮化给出烯丙醇。ΔU型W型环丙基正离子的开环属于4n+2体系电环化，基态反应对旋开环。取代的环丙基开环有以下两种形式的产物：由于空阻原因，一般取代基对外旋转更有利。生成W-型的烯丙基正离子将比U－型正离子占优势。文献报道通过比较环丙基磺酸酯I,II,III的溶剂解反应速度，研究反应是否经过游离的环丙基正离子开环。V相对1441000(溶剂解)IIIIII

如果形成碳正离子是决速步骤，化合物II应比III快，因为碳正离子的生成使OTs和Me间的排斥力消失。但实际是III比II快10000倍，说明有其它因素决定反应速度。Depuy首次假设形成碳正离子和开环是同时进行。在此协同过程中，正在断裂的C-Cs电子将帮助C-OTs电离，如s电子处于离去背面将最大限度促进TsO基团离去，这就需要处于离去基团反式的基团在C-O键电离过程中向外旋转。在III分子中,甲基处于TsO反式，向外旋转生成W型产物。而在II中氢原子处于TsO反式，两甲基需向内旋转（两氢原子向外旋转〕，空间斥力大，生成U型产物。所以III比II反应快很多。

V相对12×10６这种情况下，U型更有利化合物IV和V在乙酸中溶剂解：化合物IV在乙酸(150oC)三个月，90%原料被回收，表明原料电离和协同开环均极慢，对旋开环导致张力极大的反式环己烯正离子。而化合物V的相同反应快2X106倍.当稠环足够大使反式环烯能够稳定存在时，溶剂解以合理的速度进行。H+4n顺旋-H+二烯酮VI在酸催化下环化是4p体系正离子顺旋环化的一个例子，它通过3-羟基戊二烯正离子中间体，产物的立体化学符合电环化的原则。第二节环加成一、Diels－Alder反应(一)

一般特点D-A反应中双烯与亲双烯体彼此平行同面接近：LUMOHOMO亲双烯体双烯体内式：过渡态中亲双烯体上的取代基接近双烯体上的p轨道。外式：过渡态中亲双烯体上的取代基远离双烯体上的p轨道。亲双烯对双烯的加成有二种可能的立体化学取向，内式(endo)和外式(exo).

内式：如X与Y不同，则有对映异构体外式在D-A反应中优先生成内式产物被称作Alder规则。内、外式产物的差别取决于双烯取代程度，当亲双烯体的取代基X或Y为不饱和取代基一般以内式为主。内式过渡态中取代基π电子与双烯体渐形成的C2-C3之间π电子有次级作用，可降低过渡态的能量，也可能与偶极和其它作用有关。外式产物为热力学稳定产物，高温下反应易得外式。另外，有时氢键的作用会影响内外式的比例。+endo100%+85%15%++R=HR=Me75~90%22~40%78~60%25~10%也有少数例子中产物不符合Alder规则，例如，环戊二烯和丙烯酸酯在十氢化萘中反应给出75%内式产物，在甲醇中内式达90%.而2-甲基取代丙烯酸酯与环戊二烯反应则以外式产物为主。J.Am.Chem.Soc.1962,84,297.D-A加成存在强的取代基电子效应。富电子双烯与缺电子单烯烃之间最易发生反应，与简单双烯加成的活泼的亲双烯体有：苯醌、顺丁烯二酸酐、硝基烯烃、a,b-不饱和酯（酮，腈〕。如使用缺电子双烯，富电子单烯烃成为好的亲双烯体，这样的反应称逆电子要求的D-A反应。当双烯和亲双烯都存在不对称取代基时，加成有区域选择性。(用取代基的电子效应判断)A:用通式表示区域选择性；B:C:D:EDG:推电子基，EWG:吸电子基D-A反应对两种立体效应极为敏感。第一、当亲双烯体或双烯体末端有空阻大的基团会阻碍彼此接近，反应变慢。R H Me t-BuKR 1 42 <0.05注：R从H变为Me，电子效应使反应加快。第二、双烯体自身取代基对其形成s－cis构象有影响。例如反式1,3-戊二烯活性比4-甲基－1,3-戊二烯大103倍。RHMeKR110－3双烯体C-2,C-3上取代基对D-A反应影响很小。例如，2,3-二甲基丁二烯与马来酸酐的加成速度比丁二烯快10倍，因为甲基是推电子基。2-叔丁基－1,3-丁二烯比丁二烯快27倍，因为2-叔丁基取代使s-顺比s-反更稳定。不能发生D－A反应在丁二烯C-2,C-3同时存在叔丁基会妨碍s-顺式构象的实现，至今没有观察到2,3-二叔丁基丁二烯的D-A反应。Lewis酸可催化D－A反应，催化效应归因与Lewis酸与亲双烯体上取代基络合，络合的亲双烯更加缺电子，其LUMO轨道能量降低。催化剂不仅增加反应速度而且提高区域选择性。无催化剂： 120℃,6h70% 30%AlCl3催化： 20℃,3h 95%5%(二)D－A反应的亲双烯体(dienophiles)烯炔杂原子双键4-苯基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮偶氮酸二甲酸二乙酯近几年来，由于发展了带有可转换官能团的亲双烯体和合成等效试剂，D-A反应的用途进一步扩大。例如a-氯代丙烯腈可作为乙烯基酮的合成等效试剂，乙烯基酮本身不适合作亲双烯体，因为它倾向与双烯发生[2+2]环加成，而不是[4+2]环加成。D-A反应在有机合成中起重要作用。例如，取代苯醌与丁二烯的反应是早期合成类固醇的第一步，通过苯醌的甲基引人角甲基。乙烯基砜是活泼的亲双烯体，砜基可用Na(Hg)还原除去，所以乙烯基砜是乙烯的等效试剂。砜的a-碳负离子能进一步烷基化，三步反应使乙烯基砜成为末端烯的等效试剂。2-乙烯基二氧环戊烷是另一类型的可转换官能团的亲双烯体，它本身并不是活泼的亲双烯体，但在催化量的酸存在下，缩醛与高活性的氧化碳正离子发生平衡，低温或室温下，此正离子进行D-A反应，产物经水解得醛，2-乙烯基二氧环戊烷成为乙烯醛的等价物。83%苯基乙烯基亚砜是乙炔的等效试剂，它的D-A加成产物很容易消除苯基次磺酸。乙烯基膦盐是活泼的亲双烯体，它的D-A加成物去质子化产生Ylide，进一步与羰基反应，引人环外双键，这相当于用一个丙二烯型化合物进行D-A反应。例亲双烯体的手性取代基可诱导对映选择性的D-A反应，Lewis酸催化可降低反应稳度，催化剂与亲双烯体之间配位可加大试剂的空间不等性，有助于得到更好的立体选择性。(三)双烯体(dienes)在有机合成中功能化的双烯有重要用途。1-甲氧基－3-三甲基硅氧基-1,3-丁二烯(Danishefky’sdiene)是一种重要的多功能双烯，它的D-A加成物是烯醇硅醚，烯醇硅醚易水解成酮，b-甲氧基在水解后被除去。+Danishefsky双烯与乙炔二羧酸甲酯的加成物水解得到酚。不稳定的双烯可在亲双烯体存在下原位产生。醌二甲烷（quinodimethanes〕是这类双烯最有用的例子。这类化合物是非常活泼的双烯，因为环加成重新建立了一个苯并环，产物因芳香化而稳定。quinodimethanes合成醌二甲烷的方法：1、苯并环丁烷开环ΔF－，50℃2、a,a’－二官能团化邻二甲苯的消除

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100%Zn—Ag另一类具有高反应活性的双烯是二苯基苯并[c]呋喃衍生物，反应活性高归功于产物的芳香稳定性。多环芳烃是具有中等反应活性的双烯体。蒽与一些活泼的亲双烯化合物加成，反应发生在中间环，产物不失去芳香稳定性，因蒽被两个苯环代替。萘比蒽不活泼的多，多甲基取代萘比萘活泼，反应发生在取代苯环上。苯环的D-A反应很少见，只有特别活泼的亲双烯体才与苯反应。例如，苯与二氰乙炔在AlCl3催化下能发生反应。

(四)分子内D－A反应0℃内式，87%1分子内D-A反应是合成稠环化合物的重要方法。例如：内式2160℃亲双烯体无吸电子基，内式过渡态的稳定性没有了。反式十氢化萘更稳定。95%亲双烯体带吸电子基和分子内反应两种因素使反应很容易。外式虽然亲双烯体有吸电子基，但由于双烯体上异丙基空阻大及六元环并五元环的张力比六元环并六元环的张力大，故反应仍需加热。酯基取代有利于内式的生成，但过渡态构象是反式并联的外式稳定。所以产物为立体异构混合物。34此例中内式过渡态与反式并联构象是一致的。5四元环电环化先开环，后D-A环加成。200℃7.5h6Lewis酸同样催化分子内D-A反应并改善反应立体选择性。例如：二、[2+2]环加成1、加热条件乙烯与烯烃的[2+2]环加成是构筑环丁烷的有效方法。基态乙烯HOMO为π轨道，LUMO为π*轨道,同面加成对称性不匹配。π

π*

同面－同面加成不匹配只有一个烯烃为同面（suprafacial),另一个烯烃为异面(antarafacial)对称性才匹配，反应过渡态能量很高，很少的反应体系能符合这种几何要求。故要用光照激发，使反应物中一个烯烃的HOMO变成π*。

同面－异面匹配+R1与R远离结论：在加热时，烯烃的[2+2]环加成禁阻，但烯酮与烯烃却可顺利反应。烯酮在[2+2]环加成中特别活泼，因为烯酮羰基上没有取代基，在同面－异面加成中空阻小，而且烯酮的LUMO轨道能量低，有利与HOMO与LUMO之间的重叠。因此，烯酮可与烯烃在热条件下以同面－异面方式加成。为减小过渡态的空阻，双键上取代基和烯酮上取代基采取远离的方式成环。例++Et3N-HCl+123烯酮不稳定，可用2-氯乙酰氯脱氯化氢原位产生。77%60%30%4+Et3N61%14%环丁烷也可通过非协同离子中间体产生。富电子烯烃和缺电子烯烃的结合可经过这样历程。这类反应的立体化学取决于偶极中间体的寿命，而中间体寿命受溶剂极性影响，在非极性溶剂中中间体寿命短，原料的立体构型可能保持。在极性溶剂中，中间体寿命长，反应无立体专一性。5例+100%+90%122、光化学环加成光化环化和热环化相互补充，它可合成热反应不能合成的化合物。在光激发的反应类型中，最有用的是两个碳碳双键的[2+2]环加成及烯烃与羰基之间的[2+2]反应。[2+2]光环化并不总是协同反应，因为在某些情况下活性的激发态是三线态。此时，最初的加成物是三线态的1,4-双自由基，它在环化之前必须经过电子自旋的转换。如果1,4-双自由基中间体的键旋转比电子自旋反转快，立体专一性就丧失。因此，与协同的热环化相反，光化学[2+2]环化不总是立体专一的。π

π*

π

π*

激发态三线态单线态

Cu(I)盐可催化简单烯烃的[2+2]光环化反应，其中三氟甲磺酸铜（I〕最有效。反应涉及的活性中间体是2:1烯－铜（I〕络合物。

CuO3SCF3hv+CuO3SCF3hv例 1例：研究较多的分子内光环化是形成一系列复杂“笼状”分子，在这些分子中由于双键距离近而易于环化。43%74%25%23480%a,b－不饱和酮也与烯烃进行光环化，反应的活性激发态是三线态，中间体为三线态双游离基，反应对烯烃不一定是立体专一性反应。环戊烯酮和环己烯酮的反应是成功的，非环不饱和烯酮和大环不饱和烯酮的激发态由于顺反异构化而失活，因而不易与烯烃加成。hv++例+hv62%1X=推电子基主X=吸电子基主无解释hv50%2335%+460%30%＋5679%77%醛酮在光激发下与烯烃反应生成四元环醚，这一反应称Paterno-Buchi反应，＋hv对某些脂肪酮激发态为单线态，有立体专一性芳香酮激发态为三线态，无立体专一性例+hv38%12+hv81%3hv83%431%优势产物三、1,3－偶极环加成[4+2]环加成并不局限于中性分子，一些离子中间体与中性分子也可发生环加成。在协同的[4+2]环加成反应中存在一大类反应，称1,3－偶极环加成1,3-偶极体有4个p电子，常用1,3－偶极体：腈氧化物叠氮化物硝酮腈亚胺重氮甲烷a-b-c称作1,3-偶极体d-e称亲偶极体+++亲偶极体是烯烃或炔烃，其活性取决于双键上的取代基。1,3-偶极环加成是合成五元杂环有效方法。它也是立体专一的顺式加成。某些1,3-偶极体，通过顺式加成可形成两个可能的立体异构体，它们来自反应中反应物的不同取向，类似于D-A反应的内式和外式。两者不是对映体每个1,3-偶极体对不同类型的亲偶极体呈现了自己特征的区域选择性。区域选择性的预测要估计或计算所涉及的分子轨道能量及分子轨道中各原子轨道的系数。两个分子之间能级最接近的HOMO和LUMO轨道之间重叠，而两个原子系数最大的原子之间成键是优先的反应取向。取代烯烃的HOMO和LUMO的相对能级和分子轨道中原子系数的相对大小。Z共轭吸电子基C中等推电子基X强推电子基一些常见1,3-偶极体HOMO和LUMO轨道能级和系数：例：区域选择性预测：由于取代基会改变轨道能级和系数，所以1,3-偶极环加成的区域选择性规律不强。其它结构因素也能影响反应性。张力可增加烯烃的反应性，例如，降冰片烯比环己烯更活泼。典型1,3-偶极环加成实例：+91%1292%3腈氧化物通常由硝基烷脱水生成，由于它很活泼，必须采用原位产生。硝酮可由醛与N-烷基羟胺制备，硝酮与烯烃的加成产物是异噁唑啉，它的氧－氮键能被还原断开形成胺基和羟基。例1例2第三节σ－移变重排（SigmatropicRearrangements)σ－移变重排是由轨道对称性控制的协同σ键迁移。重排时，σ电子迁移到共轭体系的一端，同时发生p电子迁移。[1,3]碳迁移[1,5]碳迁移烯丙基亚砜[2,3]迁移烯丙基二氮烯[2,3]迁移[3,3]碳迁移杂原子取代[3,3]碳迁移[1,7]氢迁移[1,7]碳迁移一、[1,J]迁移在迁移过程中，迁移基团保持与共轭p体系的同一面相连，称同面迁移(suprafacial)。如迁移基团迁到p体系的另一面，则称异面迁移(antarafacial)。1、氢迁移

[1,5]H迁移同面允许加热同面迁移y2基态HOMO[1,7]异面迁移扭曲张力小于[1,3]异面迁移，加热可异面迁移．[1,3]H迁移加热不反应2、碳迁移烷基也可发生s移位，迁移基团中心原子构型保持(retention)或构型翻转(inversion).[1,3]-碳迁移同面迁移构型保持retention禁阻同面迁移构型翻转Inversion允许[1,5]-碳迁移同面迁移构型保持retention允许同面迁移构型翻转Inversion禁阻Woodward－Hoffmann规则：[1,j]迁移[1+j]同面/保持同面/翻转异面/保持异面/翻转4n禁阻允许允许禁阻4n+2允许禁阻禁阻允许[3,3]碳迁移过渡态可看做由二个烯丙基片断相互作用。当两个基团均为同面迁移时，基态分子轨道是对称允许的。通常过渡态为类似椅式构象，但类船式构象也是可能的。对H而言不涉及构型翻转[i+j]同面/同面同面/异面异面/异面i+j:4n禁阻允许禁阻i+j:4n+2允许禁阻允许Woodward－Hoffmann规则可被很多实验所证明。例如[1,5]H迁移是很普遍的热反应，活化能约35Kcal/mol.同面/同面同面/异面异面/异面下面化合物的重排说明[1,3]C迁移中心碳构型翻转：甲基取代的环庚三烯的热重排被假设通过了其共价互变异构体降皆二烯s-移变1,5-碳同面迁移原子构型保持，例如：IIIIII分离得到的产物是III,它是在碳迁移后又经氢迁移的产物，但氢迁移不改变中心碳的构型。1,7-氢迁移在加热条件下异面对称允许，例如，Z,Z-1,3,5-辛三烯转化成Z,Z,E-2,4,6-辛三烯的活化能约20Kcal/mol.反应也生成了Z,Z,Z-2,4,6-辛三烯,一级同位素效应～7。

kH/kD=7二、[3,3]迁移从合成的角度看，最重要的s－迁移是[3,3]Cope重排。反应在二个1,5-二烯之间建立平衡，平衡有利于热力学稳定的产物。

例如：产物由于共轭而稳定在C2,C3,C4，C5上有共轭取代基时加速重排。C2,C3上供电子基也促进重排。取代基效应被认为在过渡态中作用在两个烯丙基上稳定过渡态。过渡态包含六个部分离域的电子，过渡态接近于1,4-双自由基或二个独立烯丙基自由基。Cope重排通常经过椅式构象过渡态，一般根据椅式过渡态中减小取代基之间的作用来预测和分析反应的立体化学特征。87%13%大基团在准e键，过渡态更稳定。Cope重排一般是可逆过程，双键、单键数目在重排前后并不变化。所以，总能量基本不变，平衡位置取决于原料和产物的相对稳定性。张力环的Cope重排可在低温下进行得到开环产物。其它Cope重排实例：当1,5-二烯C-3上有羟基时，Cope重排产物是烯醇，它进一步转化成酮。此反应称Oxy-Cope重排，羰基的形成是反应的推动力。碱对羟化Cope重排有明显催化作用，当C-3上OH转化成烷氧基负离子时，速度快1010-1017倍，碱催化的反应称Anion-oxy-Cope重排，反应速度与阳离子在氧阴离子上的配位有关，反应活性为K+>Na+>Li+。有时季胺盐可催化阴离子－氧－Cope重排，可能其促进了不活泼离子对的解离。Oxy-CopeAnion-oxy-Cope快1010-1017倍例:123烯丙基乙烯基醚[3,3]重排即Claisen重排,由于产物是羰基化合物，平衡有利于生成产物。反应物烯丙基乙烯基醚由汞离子或H+催化的烯丙醇与乙基乙烯基醚之间交换反应生成。在重排反应条件下制备烯丙基乙烯基醚，不必分离产物即可进行重排。例：Claisen重排一些Claisen重排反应的变种增加了它的功能，扩大了Claisen重排的应用范围。例如用原酸三酯改进的Claisen重排可在烯丙醇的g-位引人羧酸酯基官能团。混合的原酯酸是反应中间体，它进一步消除和重排。原酸酯Claisen重排的机理和立体化学与Cope重排类似，手性反应物的Claisen重排具有很高的对映选择性。根据原料烯丙醇中C-O键的手性建立新形成的C-C键的构型。例如，光学活性的2R,3E-3-戊烯－2-醇用原乙酸三乙酯处理得到光学产率高达90%的重排产物3R,4E-3-甲基－4-己烯酸。新手性中心的构型可根据类椅式过渡态来预测。例CH3C(OEt)3H+140℃CH3C(OEt)3H+128