第七、九章-灭菌制剂与无菌制剂20150511

第十章灭菌制剂与无菌制剂第一节概述第二节灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论第三节注射剂第四节输液第五节注射用无菌粉末第六节眼用液体制剂2023/2/13定义与类型灭菌制剂：灭菌法杀灭或除去所有微生物

活体的药物制剂。无菌制剂：在无菌条件下进行生产的不含任何微生物活体的药物制剂。活体：微生物的繁殖体和芽孢第一节概述2023/2/14

无菌制剂注射用制剂注射剂输液粉针剂眼科用制剂植入剂手术或创面用制剂滴眼剂眼用软膏剂眼用凝胶剂植入片植入棒植入微球等止血海绵剂外伤用溶液剂软膏剂和气雾剂2023/2/15灭菌和无菌制剂的质量要求无菌无热原可见异物和不溶性微粒，应符合药典要求安全性：生物相容性，对组织不刺激性渗透压：等渗pH：与血液或组织接近或相等稳定性降压物质：必须符合要求2023/2/16纯化水原辅料+溶剂注射剂成品安瓿自来水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤

小体积注射剂的制备流程第二节灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论2023/2/17第二节灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论水处理技术液体的过滤技术热原的去除技术灭菌和无菌操作技术2023/2/18饮用水1纯化水2灭菌注射用水4注射用水3按使用的范围不同分

一般应根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。一、水的处理技术（一）概述制药用水的种类2023/2/19饮用水（tapwater)--

为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（用于药材的漂洗、制药用具粗洗及药材的提取溶剂）。纯化水（purifiedwater)--为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得的供药用的水，不含任何附加剂(配制普通药剂的溶剂或试验用)。注射用水(waterforinjection)--为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水(无热原水；配制注射剂、滴眼剂等)；灭菌注射用水(sterilewaterforinjection)—注射用水按注射剂生产工艺制备，不含任何添加剂(注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂)；

(二)各种水的来源及质量要求2023/2/110饮用水纯化水注射用水电渗析或反渗透装置经过滤器阳离子树脂床阴离子树脂床脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床热贮水器（80℃）或65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存1、注射用水的制备工艺流程:注射用水的制备2023/2/111制药用水质量要求（符合Ch.P2010二部各自项下的规定)纯化水：检查项目包括酸碱度，硝酸盐与亚硝酸盐，氨，电导率、总有机碳或易氧化物、不挥发物及重金属。注射用水：规定pH为5.0~7.0，氨浓度不大于0.00002%，内毒素小于0.25EU/ml，其他检查项目与纯化水相同。灭菌注射用水：应符合注射用水项下各项检查的规定，并应符合注射剂项下有关规定

2023/2/1121.原水的一般处理方法：

目的最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原。

方法：组合过滤法（多介质滤器）、离子交换法、电渗析法、反渗透法(三)原水的处技术2023/2/11313

2、水处理技术

原水饮用水纯化水注射用水灭菌注射用水原水饮用水纯化水注射用水灭菌注射用水2023/2/114原水自来水深井水饮用水纯化水注射用水灭菌注射用水符合《生活饮用水卫生标准》，可用于药材的漂洗、制药用具的粗洗一、水处理技术原水蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水纯化水经蒸馏制得的蒸馏水。去除细菌内毒素，无热原注射用水经灭菌制得。作为注射用无菌粉末的溶剂或某些注射剂的稀释剂2023/2/115目的

除去大部分的离子和固体杂质

方法

过滤法离子交换法

电渗析法反渗透法原水处理技术2023/2/116初滤和精滤除去原水中悬浮固体杂质的有效方法组合过滤装置石英砂滤器→活性炭滤器→细过滤器2023/2/117

离子交换法

1）离子交换树脂阳离子强酸性交换树脂（＃732）氢型：RSO3-H+钠型（稳定）RSO3-Na+

阴离子强碱性交换树脂（＃717）氢氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定）：RN+(CH3)3Cl-阳床阴床混合床串连组合2023/2/1182）离子交换原理2RSO3-

H+

+Ca2＋＋2Cl－1(RSO3-)2Ca2＋

+2HClRN(CH3)+OH-

+

H+＋HCO3－1RN(CH3)+HCO3-

+

H2O2023/2/1193）离子交换法的特点设备简单，耗能小，成本低水纯度高，可除去部分的阴、阳离子对热原、细菌有一定的清除作用对树脂需要进行预处理，再生处理，需用到大量的酸碱2023/2/1204）离子交换水的质量控制比电阻法（电导仪测定）比电阻越大，水中离子越少一般要求比电阻在100万Ω.cm-1以上2023/2/1215）离子交换水的应用范围主要供蒸馏法制备注射用水用于洗瓶等也较多目前不能达到注射用水的标准2023/2/122电渗析法

电渗析是依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过而设计的。

主要特点：经济，节约酸碱，但水的比电阻低，一般在5万－10万•cm

应用范围：用于原水的预处理阴极阳离子膜淡水区阴离子膜阳极浓水区+——+++————++浓水区2023/2/123反渗透法主要用于原水处理，也可以用于制备注射用水半透膜：醋酸纤维素膜和聚酰胺膜浓度差：产生渗透压外压力：大于渗透压，达到盐、水分离特点：除去离子，可除去分子量大于300的化合物、热原。2023/2/124反渗透法制备的原理恒温条件下Gibbs吸附公式：

Γ＝(-C/RT)(dσ/dc)如C增加，σ增加，即dσ/dc＞0，则Γ＜0，即负吸附，表面的溶质比内部少2023/2/125氯化钠等多为负吸附，界面上盐浓度低醋酸纤维膜，只吸附水分子，排斥溶质，界面上形成一个纯水层加压，界面上纯水通过膜的毛细管渗出，完成盐与水的分离2023/2/126

蒸馏法是制备注射用水最经典的方法。

水源的要求：以去离子水为水源一般过程：纯化水→蒸发→隔膜装置→冷凝

→加热蒸发→冷凝蒸馏设备小量生产塔式和亭式蒸馏水器

大量生产多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器注射用水的制备技术2023/2/127饮用水纯化水注射用水电渗析或反渗透装置细过滤器阳离子树脂床阴离子树脂床脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床热贮水器（80℃）或70℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存注射用水的制备工艺流程:2023/2/128

注射用水的收集与贮存

1.初馏液不要

2.检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集

3.80°C以上保温、70°C以上保温循环或于4°C以下无菌状态下贮存

4.12内小时用完

2023/2/129

注射用水的质量检查

常规检查项目如酸碱度、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、重金属等

注射用水：内毒素含量≤0.25EU/mL，pH值5.0-7.0,氨含量≤0.00002％2023/2/130液体的过滤技术概述过滤：借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程滤材滤浆滤饼滤液滤材滤浆滤饼滤液2023/2/131过滤机制与影响因素过滤过程介质过滤表面过滤深层过滤滤饼过滤截留在介质表面分离度高微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜截留在介质“内部”惯性、重力、扩散→“架桥”；被吸附沙滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉过滤2023/2/132架桥现象滤饼过滤深层过滤2023/2/133影响过滤的因素

液体的流动遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8LV－单位面积上的过滤容量；P－操作压力；r－流过层中毛细管半径；t－过滤时间；－液体粘度；L－毛细管长度；V/t－过滤速度。操作压力越大，滤速越块孔径越窄，阻力越大，滤速越慢粘度愈大，滤速愈慢滤速与毛细管长度成反比，因此沉积的滤饼量愈多，滤速愈慢2023/2/134增加滤速的方法有①提高压力差②升温降低温黏度③预滤减少滤饼厚度④使颗粒变粗2023/2/135常用的助滤剂：

①硅藻土(主要成分二氧化硅)；

②活性炭(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类药物)；

③滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)；

④纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。2023/2/136滤器的种类垂熔玻璃器砂滤棒微孔滤膜滤器板框压滤机钛滤器2023/2/137

垂熔玻璃滤器适于精滤或膜滤器前的预滤垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤器球和滤棒)1号和G2号常压过滤；

4号和G3号减压或加压过滤；

G5、G6号用于无菌过滤；使用完毕用水抽洗，并以1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。2023/2/138

砂滤棒适于高粘度和高浓度药液的滤过2023/2/139微孔滤膜滤器内装微孔滤膜

进液口出液口主要用于注射剂精滤和除菌过滤膜材质：纤维酯膜、尼龙膜、聚四氟乙烯膜优点：孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。2023/2/140滤过方式常用组合（二级过滤）：砂滤棒→垂熔玻璃滤器→微孔膜滤器滤过动力：

a.高位静压：压力稳定，滤速较慢

b.加压滤过：压力稳定，滤速快

c.减压滤过：压力不稳2023/2/141灭菌和无菌操作技术灭菌：杀灭和除去所有微生物的繁殖体和芽孢方法无菌：不存在任何活的微生物无菌操作：整个过程在无菌环境中制备防腐：抑制微生物的生长和繁殖的手段消毒：杀灭和除去芽孢以外的病原微生物2023/2/142灭菌的目的

杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽孢，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效2023/2/143分类灭菌法物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法干热灭菌法（2种）湿热灭菌法（4种）过滤灭菌法射线灭菌法（3种）气体灭菌法药液灭菌法2023/2/144物理灭菌法机理：加热或射线灭菌可破坏蛋白质与核酸的氢键,导致蛋白质变性或凝固、核酸破坏，酶失活，从而使微生物死亡。过滤除菌是一种机械截留。2023/2/145一、干热灭菌法

利用火焰或干热空气进行灭菌的方法（一）火焰灭菌法

定义：直接在火焰中烧灼灭菌的方法特点：灭菌迅速、可靠、简便适用范围：耐火材质物品2023/2/146（二）干热空气灭菌

定义：是在高温干热空气中灭菌的方法特点：灭菌温度高，时间比较长。适用范围：耐高温的物品、油脂类及部分化学药品灭菌条件及标准：160～170℃120min以上

170～180℃60min以上

250℃45min以上2023/2/147二、湿热灭菌法定义：是在饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。特点：蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，灭菌效率高。方法：热压灭菌、流通蒸汽灭菌、煮沸灭菌、低温间歇灭菌2023/2/148（一）热压灭菌法

定义：用高压饱和水蒸气加热杀死微生物的方法特点：灭菌效果可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢适用范围：耐高压蒸汽的药物和物品热压灭菌的条件与标准：116℃（67kPa）40min121℃（97kPa）30min

126.5℃（139kPa）15min

2023/2/149热压灭菌设备：

卧式热压灭菌柜立式热压灭菌柜手提式热压灭菌器2023/2/150注意事项1）必须使用饱和蒸汽2）必须将灭菌器内的空气排除3）灭菌时间的计算必须要正确4）一定要注意安全操作2023/2/151影响灭菌效果的因素：－微生物的种类与数量芽孢＞繁殖体＞衰老体－药品性质和灭菌时间温度高时间长灭菌效果好温度高时间长药品易分解－蒸汽性质饱和蒸汽－其他因素介质的性质（酸碱、营养）2023/2/152（二）流通蒸汽灭菌法定义：

100℃常压蒸汽灭菌方法特点：不能保证杀灭所有的芽孢，条件较温和适用范围：消毒、不耐高热制剂灭菌条件：100℃，30min～60min2023/2/153（三）煮沸灭菌法定义：沸水中加热的方法特点：不能确保杀灭所有的芽孢，如加入适当抑菌剂，可杀死芽孢适用范围：器皿消毒和不耐高热的药物制剂等灭菌条件：煮沸30～60min2023/2/154（四）低温间歇灭菌法定义：指将待灭菌物置60-80℃的水或流通蒸汽中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。适用范围：适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。缺点：费时、工效低、灭菌效果低。加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。2023/2/155案例：“欣弗”事件2006年8月3日，卫生部办公厅发出通知，指出青海、广西、浙江、黑龙江和山东等省区陆续出现部分患者使用上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（“欣弗”）后，出现胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状，要求控制该药品不再临床使用。截止至2006年8月5日，共计发现不良反应81例，其中3例死亡。

☆问题：1.欣弗事件的起因是什么?

2.结合其产生的原因，分析湿热灭菌影响因素有哪些？2023/2/156案例解析

国家食品药品监督管理局会同安徽省食品药品监督管理局对安徽华源生物药业有限公司进行现场检查。经查，该公司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。

2023/2/157影响湿热灭菌因素：①微生物的种类、发育阶段和数量

耐热、压次序：芽孢＞繁殖体＞衰老体微生物数量灭菌时间2023/2/158影响湿热灭菌因素②蒸气性质蒸气饱和蒸气湿饱和蒸气过热蒸气热含量热穿透力灭菌效率2023/2/159影响湿热灭菌因素③灭菌时间和药物性质

灭菌温度愈高，灭菌时间愈长。药品被破坏的可能性愈大。原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。

液体制剂的介质性质：pH值、营养成分等。2023/2/160影响湿热灭菌因素④灭菌物品体积及排布

柜内物品放置不能太拥挤，确保蒸气流通；并用摆放要整齐、均匀，以何证温度的均匀性。2023/2/161三、射线灭菌法

1、辐射灭菌定义：以放射性同位素释放的γ射线进行灭菌的方法机理：使有机分子电离，产生自由基，导致微生物体内的生物大分子分解特点：不升高温度，穿透性强，包装后也可以灭菌不足之处：设备贵，有安全防护等问题，可能促进药物降解2023/2/1622、紫外线灭菌定义：用紫外线照射杀灭微生物的方法机理：使核酸蛋白质变性；空气受照射后产生的臭氧也有较强的杀菌作用特点：表面灭菌，较易穿透清洁空气及纯净的水

2023/2/163条件：λ：200～300nm，最强254nm

注意事项：人员进入前开启1－2小时，人员进入时关闭；如须在操作中照射，则皮肤和眼睛须有防护措施2023/2/1643、微波灭菌法定义：系采用微波(频率为300MHz-300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适用范围：适合于液体和固体物料，对固体物料具有干燥作用。特点：微波能穿透到介质和物料的深部，表里加热一致，且具有低温、常压、高效、快速(2-3min)、低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长(可延长1/3以上)等。2023/2/165四、滤过除菌法（机械除菌）

定义：用滤过方法除去微生物的方法机理：细菌不能通过致密具孔材料滤器要求：孔径≤0.22μm，滤器不吸附、不脱落、易清洗、易操作2023/2/166适用范围：对热不稳定的药物溶液、气体、水等注意：无菌操作；成品须进行无菌检查2023/2/167过滤除菌滤器的要求：(1)能有效除净微生物，溶液通过滤器顺畅，滤器容易清洗，操作简便。(2)孔径大小必须足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内，以LRV（在规定条件下，指定菌液通过滤器后截留在滤膜上的孢子数的对数值）表示过滤能力。孔径通常为0.22μm（每平方厘米有效过滤面积的LRV不小于7）或更小。2023/2/168(3)采用微孔滤膜滤器除菌，常选用孔径0.22μm的滤膜。(4)G6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在1.5μm以下，可以除去细菌，对药物不吸附，也不影响药液的pH，是常用灭菌滤器。2023/2/169定义：是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法，同时不应损害制品的质量。杀菌剂：对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。影响杀菌效果的因素：微生物的种类与数量、物体表面状况、杀菌剂的性质。。化学杀菌的目的：减少微生物的数目以控制一定的无菌状态。常用的方法：（1）气体灭菌法和（2）药液灭菌法。五、化学灭菌法2023/2/170(1)气体灭菌法

定义：指采用气态杀菌剂进行灭菌的方法。适用范围：适合环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器具、设备和设施等的消毒，粉末注射剂。应注意杀菌剂的残留量和与药物的相互作用。品种：环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等2023/2/171(2)药液灭菌法定义：指采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法。适用范围：常应用于其他灭菌法的辅助措施，适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用品种：0.1％-0.2％新洁尔灭溶液、75％乙醇、1％聚维酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等。使用注意：由于化学杀菌剂常施用于物体表面，也要注意其浓度不要过高，以防其化学腐蚀作用。

2023/2/172灭菌参数在灭菌中的意义与作用无菌检验往往难以检出极微量微生物，为了保证产品无菌，有必要对灭菌方法的可靠性进行验证是很必要的。主要原因：①灭菌温度多系测量灭菌器内的温度，不是灭菌物体内的温度；②无菌检验方法也在局限性，难以用现行的无菌检验法检出微量的微生物。灭菌参数（F值和F0值）2023/2/173（一）D值：∵灭菌过程符合一级动力学过程

dN/dt=-KNlgNt=lgN0-(kt/2.303)

斜率＝－k/2.303

令斜率的负倒数为D值∴D=2.303/k=t/（lgN0-lgNt）

N0/Nt=10/1时，D=tD值的意义：在一定温度下，杀灭90%微生物（即使之下降一个对数单位）所需要的灭菌时间。（反映了微生物的抗热性）2023/2/174影响因素不同微生物具有不同D值。D值越小，证明微生物抗热性越弱。曝热时间较短即可杀灭九成。同一微生物，曝热温度T越高，D值越低（图3）T↑，lgN下降得快，D小;T↓，lgN下降得慢，D大D1D3D2121℃lgN125℃115℃Ot12023/2/175环境条件（介质）

介质对D值的影响2023/2/176（二）Z值∵在100～138℃时，lgD与温度之间存在直线关系(负相关）令Z=（T2-T1）/（lgD1-lgD2）当lgD1-lgD2＝1，即D1/D2=10时，Z=T2-T1

上式可改写成：D2/D1=10（T1-T2）/ZZ值的意义：将灭菌时间减少到原来的1/10所需要升高的灭菌温度。（Z值反应了微生物对热的敏感程度。）Z值通常在湿热灭菌时取10℃，在干热灭菌时取20℃。2023/2/177不同微生物，有不同Z值。同一微生物在不同溶液中，Z值不同Z值越小，斜率越大，→T↑→D值变化大Z值越大，斜率越小，→T↑→D值变化小即Z值越大，此微生物对温度变化的敏感性越弱，企图通过升高温度来加速杀灭微生物的效果就不明显。2023/2/178理想状态，灭菌过程中升温、降温瞬间完成，灭菌温度恒定不变。则可用公式计算：FT=DT×lgN0，F0=D121×lgN0N0：灭菌前微生物数。实际上，一个产品灭菌过程总有三个阶段：升温、保温、冷却。即灭菌过程不是始终在恒定温度下进行。（下图）2023/2/179在湿热灭菌时，由于包装材料性能及其他因素影响而使升温度各异，而F0将随着产品温度(T)变化而呈指数的变化，故温度即使很小的差别(如0.1-1)将对F0

值产生显著的影响。同时要求测定灭菌物品内的实际温度，将不同灭菌温度折算到相当于121℃湿热灭菌时的效力，故F0值可作为灭菌过程的比较参数。

2023/2/180F=∆t∑10（T-T0）/Z

∆t：是测量被灭菌物料温度的时间间隔（0.5-1.0分钟）

T：每个时间间隔∆t所测得被灭菌物料温度

T0：参比温度（170℃）Z值取20℃

表达式的意思：F值为一系列温度T下，给定Z值所产生的灭菌效力与参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效力相同时，所相当的T0温度下的灭菌时间。（即整个灭菌过程的效果相当于T0温度下F时间的灭菌效果。）F值：2023/2/181F0值：F0=∆t∑10（T-121）/10

在一定灭菌温度(T)、Z值为10℃所产生的湿热灭菌效果与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。F0值是121℃热压灭菌时杀灭微生物所需要的时

F0=D121℃×(lgN0-lgNt)当Nt为10-6时

(原有菌数的百万分之一)，2023/2/182灭菌过程中不同时间（min）灭菌物的温度（℃）时间012345温度100102104106108110时间678～383940温度112114115114112时间414243444546温度1101081061041021002023/2/183结果表明，上述灭菌程序46min的灭菌效果与121℃，8.40min的灭菌效果相当。2023/2/184影响F0值的因素：

①容器大小、形状及热的穿透性等。②灭菌产品溶液的性质、填充量等。③容器在灭菌器中的数量及分布等。测定F0值应注意：①先应选择灵敏度高，重现性好，精密度为0.1的热电偶，并对热电偶进行校验。②灭菌时应将热电偶的探针置于被测物的内部，经灭菌器通向柜外的湿度记录仪，有些灭菌记录仪附有F0计算器，在灭菌过程中和灭菌后，自动显示F0值。2023/2/185为了确保灭菌效果，还应注意两个问题：①根据F0=D121(logNo-logNt)，若N越大，即被灭菌物中微生物越多，则灭菌时间越长，故生产过程中应尽量减少微生物的污染，应采取各种措施使每个容器的含菌数控制在10以下。②其次计算F0时，应适当考虑增加安全因素，一般增加50％，如规定F0为8分，则实际操作应控制F0为12分。

2023/2/186无菌操作法

定义整个过程在无菌条件下进行的一种操作方法适用范围不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。层流洁净工作台2023/2/187层流洁净工作台无菌操作室的灭菌空间：紫外线照射、乳酸、甲醛、丙二醇蒸气。地面、用具：酚溶液、来苏尔、乙醇、苯扎溴铵溶液等。用具可采用湿热或干热灭菌。无菌检查法在层流工作台中进行，《中国药典》规定的无菌检查法有“直接接种法”和“薄膜过滤法”2023/2/188空气净化技术与滤过技术空气净化是以创造洁净空气为主要目的的空气调节措施空气净化工业净化生物净化悬浮的尘埃悬浮的尘埃微生物2023/2/189空气净化标准与测定方法1、空气净化标准含尘浓度的表示法：计数浓度：个/L或个/m3

重量浓度：mg/m32023/2/190净化方法

(1)一般净化

指标是温度和湿度，采用初效过滤器。

(2)中等净化

指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子(0.15-0.25mg/m3，尘埃粒子不得大于1.0m)，采用初、中效过滤器。

(3)超净净化

指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子（要求更严格），初、中、高效过滤器。2023/2/1912009年GMP规定

无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA级(1)352020352020

B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定2023/2/192洁净区微生物监测的动态标准(a)级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小时(2)表面微生物接触碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－2023/2/193A级高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。2023/2/194洁净级别及要求药品分类最终灭菌药品非最终灭菌药品B级背景下的A级轧盖前产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖；灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及未完全时转运和存放；无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）B级轧盖前产品置于完全密封容器内的转运；直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。C级产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品的配制和过滤;直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；产品的过滤。D级轧盖；灌装前物料的准备；产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。备注（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求(新)2023/2/195（三）空气净化技术一般采用空气过滤法。多孔过滤介质，尘埃和微生物被截留、吸附。

a)过滤方式表面过滤拦截作用深层过滤吸附作用（扩散、静电、分子间范德华力）

b)影响因素粒径、过滤风速、介质直径和密实性、附尘

C)空气过滤器

粒子大小大于过滤介质微孔而截留在介质表面。常用介质为硝酸纤维素、醋酸纤维素微孔滤膜。主要用于要求高的无尘无菌洁净室的末端过滤。粒子大小小于过滤介质微孔而吸附在介质内部。常用介质为天然或合成纤维、活性炭、滤纸等。粒径：存在过滤效率最低的中间粒径过滤风速：风速应适宜介质纤维直径和密实性：应适宜附尘：应定期清洗2023/2/196空气过滤器空气过滤器的种类

板式过滤器、契式过滤器、袋式过滤器、折叠式过滤器。空气过滤器的特性

1）过滤效率

2）穿透率和净化系数

3）容尘量2023/2/197空气滤过器2023/2/198空气滤过器：板式（初效空气滤过器）：新风滤过，去除>5m的悬浮尘粒。具阻力小，过滤效率高等特点。契式、袋式（中效空气滤过器）：用于滤除>1m的尘粒，具阻力小，过滤效率高，大风量，容尘量大，质量轻等特点。折叠式（亚高效空气滤过器）：用于滤除<1m的尘粒，滤过效率在95%－99.9%之间，用于高效过滤器之前。高效空气滤过器：滤除<1m的尘粒，对粒径为0.3m的尘粒的滤过效率在99.97%以上。其特点是效率高、阻力大、不能再生。2023/2/19999

过滤器的组合：三级过滤装置：初效过滤－中效过滤－高效过滤2023/2/1100

(1)设计要求是一门综合的建筑物设计，需对房间布局、管道、下水道、通风、照明，空气净化及设备安装等作系统考虑。位置选择房间布局内部结构

选择空气洁净的地方，远离马路烟囱。周围环境应安静、开阔、光线充足，无泥土外露，可种植草坪，但不能种花。按照生产工艺流程合理布局人流、物流应严格分开。根据各工序对洁净度的要求将注射剂车间按洁净度划分为一般生产区、控制区及洁净区。室内电气线路、抽气管道应全部嵌入墙内，内表面应平整光滑、无缝隙、接口严密无颗粒脱落，并能耐受清洗与消毒。墙壁与天棚及地板连接处应成弧形减少灰尘积聚和便于清洗。（三）洁净室的设计2023/2/1101位置选择2023/2/1102内部结构2023/2/1103房间布局2023/2/11042023/2/1105传递灌装间灭菌烘房灯检印字外包储瓶安瓿初洗检验洁具配液内部结构2023/2/1106四通药业水针生产线厕所门厅换鞋一更一更二更二更外清储料调炭外清储料调炭配液灌封灭菌检漏中转凉瓶灯检化验三更工具清洗三更灌封凉瓶灭菌检漏中转灯检烘热备瓶理瓶粗洗精洗烘干印字包装印字包装烘热烘干配液男更女更2023/2/11072023/2/1108气流要求：经滤过器送出来的洁净空气进入洁净室后的流向直接影响室内的洁净度。层流：空气流线相互平行单一流动方向，各流线间尘粒不易相互扩散，并随气流方向流出室外，保证室内处于洁净的环境，层流达到A级的洁净度。乱流：系指气流按不规则的运动轨迹流动。能达到Ｂ、Ｃ、Ｄ的洁净度车间净化

2023/2/1109层流与乱流2023/2/1110空气滤过器2023/2/11112、含尘浓度的测定方法-光散射式粒子计数测定法-滤膜显微镜计数的定法-光电比色计数测定法2023/2/1112空气净化技术-含尘空气通过多孔的滤过介质时，尘粒被孔壁吸附或截留而与空气分离的方法空气过滤法（主要方法）-方式：表面过滤深层过滤分离粒径大于介质微孔的粒子用于要求高的无尘无菌洁净室的末级过滤分离的粒径可小于介质的微孔2023/2/1113空气过滤机理①拦截作用(表面过滤）②惯性③扩散④静电⑤其他：重力、范德华力等作用吸附作用（深层过滤）2023/2/1114空气过滤的影响因素①粒径的影响②过滤风速③介质纤维直径和密实性④附尘作用2023/2/1115空气过滤器（按效率分类）初效过滤器板式过滤器袋式过滤器粒径>5μm中效过滤器滤材不同于初效过滤器粒径>1μm亚高效过滤器叠式过滤器粒径<1μm高效过滤器（HEPAF)

对粒径0.3μm的尘粒的效率在99.97%以上2023/2/1116滤过器的重要参数滤过效率：反映滤除的含尘量穿透率：表明滤过器没有滤除的含尘量净化系数指滤过后含尘浓度降低的程度容尘量：指过滤器允许积尘的最大量2023/2/1117洁净室的设计

注射剂生产车间区域划分：一般生产区、控制区(10万级)、洁净区(1万级)和无菌区(100级)。

1、洁净区基本布局：人流(红色箭头)、物流（绿色箭头）和空气流2023/2/1118

2、洁净室对人员、物件及内部结构的要求

人员要求：水洗、更衣、风淋

物件要求：洁净处理

内部结构要求：耐用、安全，不易染尘、便于清洗等

3、空气净化系统的设计及要求

(1)空气净化系统的设计要求：高效空气净化系统采用三级过滤装置(初效－中效－高效)；中效空气净化系统采用二级过滤装置(初效－中效)。洁净室常采用侧面和顶部的送风方式，回风一般安装于墙下。

局部净化：100级，无菌小室、洁净工作台、生物安全柜等2023/2/11192023/2/11202023/2/1121风机高效过滤器回风夹层风道垂直层流水平层流回风口洁净室的气流形式层流（平行流）

各流线间的尘粒不易互相扩散常用于100级的无菌区垂直层流水平层流

气流具有不规则运动

尘粒容易扩散到全室，含尘空气被洁净空气稀释降低粉尘浓度以达到空气净化洁净度与送、回风的布置形式和换气次数有关乱流（紊流)2023/2/1122

制剂生产厂房的内部布置可以划分为一般生产区、控制区、洁净区、无菌区没有洁净度要求的车间和生产岗位：如割瓶、成品检漏、灯检、包装岗位等洁净度：30万级或10万级的工作区30万级：需灭菌的口服液体、固体药品的暴露工序，表皮外用药、直肠用药的暴露工序，非无菌原料药的精制、干燥、包装环境等10万级：注射剂的浓配工序，非最终灭菌的口服液体药品的暴露工序，深部组织创伤外用药品、眼剂的暴露工序，阴道、鼻粘膜药的暴露工序洁净度：10000级的一般无菌工作区用于注射剂的稀配、过滤、小容量注射剂的灌封，手术用滴眼剂的配制和罐装洁净度：100级需灭菌的大容量注射剂的罐装，不需除菌过滤的药液的配制、灌封、分装和压塞，冻干粉针的罐装、压塞

洁净区的划分第二节注射剂概述2023/2/1125注射剂的定义注射剂的分类

系指药物制成的供注入体内的灭菌制剂

溶液型注射剂乳剂型注射剂混悬型注射剂注射用无菌粉末皮内注射（ID）≤0.2ml皮下注射（SC)1～2ml肌内注射（IM）1～5ml静脉注射（IV）5～50ml,几千ml脊锥腔注射（vertebracavalroute)≤10ml其他2023/2/1126ChapterVIIIInjections3.Routeofadministrationicintracutaneous(oridintradermal)Diagnosisofskintest<0.2mlscsubcutaneous1-2mlSlowabsorption

imintramuscular<5ml

ivintravenousSpinalcavity:<10mlproneosmoticpressuredisorderArtery

2023/2/1127注射剂的特点优点：药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐产生局部定位作用缺点：使用不方便、注射疼痛安全性问题制备过程复杂、质量要求高、成本高注射剂的质量要求无菌无热原澄明度安全性渗透压pH稳定性其他（降压物质）2023/2/11291定义及组成定义：热原（pyrogen）是注射后能引起人体特殊致热反应的物质总称。是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生热原，但革兰氏阴性杆菌产生的热原致热能力最强。组成：热原是由磷脂、脂多糖及蛋白质组成的有机高分子复合物，也称内毒素(endotoxin),其中脂多糖(lipolysaccharide,LPS)是内毒素的主要成分，具有极强的热原活性。

热原=内毒素=脂多糖。热原2023/2/11302.热原的性质

①耐热性：180~200C2h、250C45min、650C1min可彻底破坏

②水溶性：

③不挥发性：

④过滤性：分子量约10106，大小约1~5nm

⑤吸附性：可被多孔性活性碳吸附

⑥被化学试剂破坏：浓硫酸-重铬酸钾溶液、氢氧化钠、高锰酸钾及过氧化氢均能破坏热原

2023/2/11313.热原污染途径①经溶剂（注射用水）带入：②经原料带入：③经使用的容器、用具、管道及装置等带入：④经制备过程与生产环境带入：⑤经灭菌后带入：⑥经输液器带入：2023/2/11324、热原的去除方法(1)高温法；250℃，30min以上。(2)酸碱法；重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。(3)吸附法：活性碳用量0.05-0.5%(w/v)。(4)蒸馏法：多效蒸馏水机制备蒸馏水(5)离子交换；10%的#301弱碱性阴离子交换树脂和8%#122弱酸性阳离子交换树脂，除去丙球注射液中热原。(6)凝胶过滤法；二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)。(7)反渗透法；通过三醋酸纤维膜除去热原。(8)超滤法；3.0~15nm超滤膜。(9)其他方法如二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌温度和时间，以及微波等。

2023/2/11335.热原去除方法的应用①容器上热原：可用高温法及酸碱法。②水中热原：蒸馏法及反渗透法。③溶液中热原：吸附法及超滤法。活性炭对热原有较强的吸附作用，此外还有助滤脱色作用，注射剂中广泛采用。超滤膜近年已逐步用于注射剂用于截留大分子杂质以提高澄明度及除去热原。

2023/2/1134二、热原检查方法

1．热原检查法家兔法检查体内检查法灵敏度为0.001ug/ml试验结果接近人体真实情况操作繁琐费时。2．细菌内毒素体外检查法鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素比家兔法灵敏10倍，操作简单易行其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏尚不能完全代替家兔法。注射剂的处方组分2023/2/1136一、注射用原料

二、注射用溶剂

三、注射用附加剂

抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂注射用水注射用油其他注射用溶剂

必须符合《中国药典》2005年版或国家药品质量标准所规定的各项要求2023/2/1137原水自来水深井水纯化水注射用水灭菌注射用水制药用水注射用水及相关概念原水蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水纯化水经蒸馏而制得的蒸馏水。去除细菌内毒素，无热原注射用水经灭菌制得。作为注射用无菌粉末的溶剂或某些注射剂的稀释剂包括纯化水、注射用水和灭菌注射用水2023/2/1138注射用油

常用麻油、茶油花生油、玉米油、橄榄油、棉子油、豆油、蓖麻油等。

质量要求为：应无异臭、无酸败味、色泽不得深于黄色6号标准比色液，在10℃时应保持澄明。

碘值为79-128，皂化值为185-200，酸值不大于0.56。

2023/2/1139其他注射用溶剂

1.亲水性非水溶剂

乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400

2.亲油性非水溶剂

苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯

2023/2/11401、目的：增加药物的理化稳定性；增加主药的溶解度；抑制微生物生长；减轻疼痛或对组织的刺激性2、质量要求：应符合药用规格，用量较大是必须是注射用规格注射用附加剂

2023/2/1141注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体

类别名称常用浓度（％）应用范围抗氧剂亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏碱性药液

焦亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏酸性药液亚硫酸氢钠0.1～0.2适合于偏酸性药液硫代硫酸钠0.1适合于偏碱性药液维生素C0.02～0.5适合于偏酸性药液焦性没食子酸酯0.05～0.1适合于油性药液二丁基羟基甲苯(BHT)0.005～0.02

丁基羟基茴香醚(BHA)0.005～0.02金属螯合剂

EDTA-2Na0.01～0.05惰性气体氮气二氧化碳

增加药物理化稳定性2023/2/1142注射剂常用的抑菌剂

类型常用抑菌剂常用浓度（％）应用范围

酚类苯酚0.5～1.0适合于偏酸性药液甲酚0.25～0.3适合于偏酸性药液醇类苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5适合于偏酸性药液羟苯酯类羟苯甲酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯乙酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯丁酯0.01～0.015适合于偏酸性药液用于静脉或脊髓等注射的注射液一律不得加抑菌剂2023/2/1143注射剂常用的局部止痛剂

类型常用局部止痛剂常用浓度（％）

醇类苯甲醇

1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻药盐酸普鲁卡因1

利多卡因0.5～12023/2/1144注射剂常用的pH值调节剂

pH值调节剂浓度范围（％）缓冲剂：乳酸0.1

醋酸，醋酸钠0.22，0.8

酒石酸，酒石酸钠0.65，1.2

枸橼酸，枸橼酸钠0.5，4.0

碳酸氢钠，碳酸钠0.005，0.06

磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7，0.71酸和碱：盐酸适量氢氧化钠适量注射剂均应有适宜的pH值，以保证产品的稳定，防止在贮存期间发生药物的降解、药物与容器(玻璃或橡皮塞)相互作用等弊端，及保证注射时对机体的安全并无刺激性2023/2/1145注射剂常用的其他附加剂

类别名称常用浓度（％）

增溶剂润湿剂或乳化剂卵磷脂（静脉注射）0.5～2.3

聚维酮0.2～1.0

聚山梨酯200.01

聚山梨酯400.05

聚山梨酯80（溶血）0.04～4.0

脱氧胆酸钠0.21

普朗尼克F－68（静脉注射，但用少）0.2

助悬剂明胶2.0

果胶0.2

甲基纤维素0.03～1.05

羧甲基纤维素钠0.05～0.75

填充剂（冻干剂）乳糖1～8

甘氨酸1～2

保护剂（蛋白药物、脂质体）蔗糖2～5

甘露醇1～10

乳糖2～5

麦芽糖2～5

人血白蛋白0.2～2第三节注射剂的制备2023/2/1147纯化水原辅料+溶剂注射剂成品安瓿自来水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤注射剂的制备流程第三节注射剂的制备2023/2/1148注射剂容器安瓿西林小瓶输液瓶软包装◆注射容器的处理2023/2/1149安瓿

种类

有颈安瓿粉末安瓿曲颈易折安瓿—SFDA强制推行使用

颜色

无色透明（利于检查药物的澄明度）琥珀色（适用于光敏药物）

2023/2/1150

玻璃种类

1.中性玻璃

低硼硅酸盐

稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。

2.含钡玻璃耐碱性能好

3.含锆玻璃

较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀2023/2/1151

注射剂容器的质量要求应无色透明；应具有低的膨胀系数、优良的耐热性；熔点低；不得有气泡、麻点及砂粒；应具有足够的物理强度；应具有高度的化学稳定性。2023/2/1152安瓿的检查物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。化学检查：耐酸、碱性和中性检查。装药试验：安瓿与药液的相容性。2023/2/1153

注射剂容器处理的一般流程切割圆口灌水蒸煮洗涤干燥与灭菌2023/2/1154安瓿的处理

1.洗涤

洗涤的方式甩水洗涤法：三次，5ml

加压喷射气水洗涤法（质量高）气---水---气---水---气（4-8次），最后洗涤用水须用微孔滤膜精滤的注射用水，适用于洗涤大安瓿超声波洗涤法洁净空气吹洗法2023/2/11552.干燥或灭菌

120-140℃

、180℃，90分钟（无菌操作、低温灭菌）隧道式干燥设备：红外线发射＋自动传送（＋局部层流），平均温度在200°C左右远红外线加热：可达250℃－350℃

，350℃5分钟就可以灭菌灭菌空安瓿放置：净化空气下，并尽快使用，放置时间小于24小时2023/2/11561．原辅料的选用原料药必须达到注射用规格辅料符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。

◆原料的准备2023/2/11572．投料计算按照处方规定计算原辅料的用量如灭菌后含量下降明显，可增加投料量原料含结晶水，应注意换算称量时应两人核对2023/2/1158

方法

稀配法全部原料药物加入全量溶剂中适于质量较好和溶解度低的原料

浓配法全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度适于质量较差的原料

◆注射液的配制2023/2/1159配制用具的选择与处理

常用装有搅拌器的夹层锅配液用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净→新鲜注射用水荡洗（或灭菌）→备用，使用完毕后立即刷洗干净。2023/2/1160配制的注意事项注射用水贮存时间≤12小时注射用油先150℃－160℃，1－2小时，冷却难滤清时可加助滤剂（活性炭、纸浆）配制剧毒药液时，容器、仪器专用对于化学不稳定的药物应注意调配顺序药液配好后，要进行质检（pH值、含量）2023/2/1161

注射剂的灌封（灌装和熔封）最关键的操作：最高洁净度（100级）＋最短暴露时间在同一台机器上完成灌装剂量准确：针头吸留、瓶壁黏附常见质量问题：封口不严、焦头、鼓泡、瘪头、尖头、剂量不准等2023/2/1162熔封

要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑方式：拉丝封口顶封对于易氧化药物：通气问题通N2或CO2灌注药液通N2或CO2熔封2023/2/1163

注射剂生产的自动化

目前已有洗、灌、封联动机和割、洗、灌、封联动装置/us/75690113/26050505.shtml/programs/view/Svv_A4Jn8Sk/?FR=LIAN2023/2/1164安瓿洗灌封联动机2023/2/1165

注射剂的灭菌和检漏

1、灭菌（按灭菌效果F0大于8进行验证）灭菌效果与药物稳定性耐热产品，115℃

，30min

不耐热产品，1－5ml安瓿，100℃30mim10－20ml安瓿，100℃45min不同批号、不同品种或相同色泽的注射剂，不得在同一灭菌区内同时灭菌从配制到灭菌，须在规定时间（12h）完成2023/2/1166

检漏灭菌后待温度稍降用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿注射剂的印字与包装广泛使用印字包装机2023/2/1167注射剂的质量检查

澄明度检查装量检查热原检查无菌检查降压物质检查其他检查2023/2/1168168

五、注射剂处方分析与制备

Vc注射液

处方：维生素C(主药)104gEDTA-2Na(络合剂)0.05g

碳酸氢钠(pH调节剂)49.0g

亚硫酸钠(抗氧剂)2.0g

注射用水加至1000ml

制备：80％注射用水→通二氧化碳→碳酸氢钠→EDTA-2Na、亚硫酸钠→维生素C→pH6.0-6.2→注射用水全量→过滤→通二氧化碳灌封→100℃,15min流通蒸气灭菌。2023/2/1169169

VB2注射液

处方：维生素B2(主药)2.575g

烟酰胺(助溶剂)77.25g

乌拉坦(局麻剂)38.65g

苯甲醇(抑菌剂)7.5ml

注射用水加至1000ml

制备：烟酰胺、乌拉坦→适量射用水→活性碳0.1g→放置15min→脱碳→加注射用水至900ml，80-90℃→维生素B2→保温20min→室温，苯甲醇→0.1mol/LHCl调pH5.5-6.0→注射用水全量，10℃以下放置8h→过滤→灌封→100℃,15min流动蒸气灭菌。2023/2/1170170

柴胡注射液

处方：北柴胡(主药)1000g

氯化钠(等参调节剂)8.5g

吐温80(增溶剂)10ml

重蒸馏水加至1000ml

制备：柴胡→10倍量的水→加热回流6h→蒸馏，初蒸馏6000ml→重蒸馏至1000ml水→氯化钠、吐温80→过滤→灌封→100℃,30min灭菌。第四节输液2023/2/1172定义分类输液(infusionsolution)指由静脉滴注输入人体内的大剂量（一次给药100ml以上）注射液电解质输液（氯化钠注射液）营养输液（氨基酸输液）胶体输液（多糖类、高分子化合物类）含药输液（苦参碱类）2023/2/1173输液的质量要求基本要求与普通注射剂是一致的无菌、无热原、澄明度要求更严不得添加任何抑菌剂不能含有过敏性物质或降压物质不能用低渗溶液2023/2/1174

等渗调节剂:渗透压调节等渗溶液、等张溶液物理化学概念=血浆的渗透压可能会溶血生物学概念=红细胞膜张力不会溶血四、渗透压调节技术

药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等

0.9%的氯化钠溶液既是等渗溶液，又是等张溶液。2023/2/1175渗透压的调节1）根据定义进行调节1mmol分子（离子）可产生1mOsm渗透压体液的渗透压为298mOsm/L(280-310)等渗溶液的浓度就等于298mmol/L2023/2/1176例等渗氯化钠注射液1L，需氯化钠（g）？解：1mmol/LNaCl产生2mmol/L的离子，即可产生2mOsm/L的渗透压；

xmmol/LNaCl，产生298mOsm/L渗透压则：1:2=x:298x=149mmol/L

需NaCl=149×58.5mg=9g

氯化钠等渗溶液的浓度就是0.9%2023/2/11772）氯化钠等渗当量法硼酸的氯化钠等渗当量为0.47

即1g硼酸可产生与0.47g氯化钠相同的渗透压氯化钠等渗当量可以从表中查出2023/2/1178(2)氯化钠等渗当量法:

与1g药物呈等渗效应的NaCl量

1g药物=XgNaCl，

0.9%NaCl=血浆渗透压公式：

W为配成等渗所需加入等渗调节剂的量（%