《药剂》课件第十五章药物制剂的设计

第十五章药物制剂的设计2/1/20231主要内容1）在处方前，全面掌握药物的理化性质、药理学与药物动力学特性；2）根据药物的性质和临床需要，结合临床前研究结果，确定最佳的给药途径，并选择适当的剂型；3）根据所确定剂型的特点，选择合适的辅料或添加剂；4）采用适当的测试手段，考察制剂的各项质量指标，并根据结果，对处方和制备工艺进行改进、优化或完善。第一节概述2/1/20232第二节制剂设计的基础2/1/20233一、给药途径和剂型的确定1．临床用药对给药途径与剂型的要求1）口服给药特点方便、安全。一般不能迅速起效。有些药物对胃肠道有刺激性或在胃肠道降解失活。剂型：片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂以及溶液剂、混悬剂、乳剂等。2/1/20234口服给药对剂型设计的要求：①在胃肠道吸收良好，制剂有良好的崩解、分散、溶出及吸收；②避免胃肠道的刺激作用；③克服首过作用；④具有良好的外部特征，如外观、味道等；⑤适用于特殊用药人群，如老年人、小儿等。2/1/202352）注射给药特点起效快，吸收完全，迅速发挥药理作用。使用不便，可能有疼痛或刺激性。剂型：溶液剂、混悬剂、乳剂及粉针剂等。溶液型注射剂速效混悬型注射剂长效注射用微球、脂质体等特殊的混悬型注射剂靶向、长效或缓释2/1/20236剂型设计的要求：①稳定性②溶解性③安全性，无菌、无热原，不会引起溶血等⑤刺激性2/1/202373）皮肤给药特点：给药方便、安全、缓和，并可随时根据需要中断给药。剂型：软膏剂、凝胶剂、洗剂、搽剂以及气雾剂、喷雾剂、贴剂、硬膏剂等。2/1/20238对制剂的要求：①与皮肤有较好的亲和性、铺展性或粘着性；②基本不影响皮肤的正常作用；③对皮肤无明显的刺激作用；④考虑不同用药目的及用药部位的影响等。2/1/202394）粘膜及腔道给药局部治疗：眼、鼻腔、口腔、耳道、阴道及直肠等全身治疗：口腔、鼻腔、直肠及阴道等常用剂型：滴剂、软膏剂、气雾剂与喷雾剂、膜剂等，直肠、阴道及口腔给药还可以采用栓剂、片剂等剂型。特点：给药面积小、粘膜较敏感易受刺激、粘膜通透性好。要求：制剂体积小、剂量小、刺激性小。2/1/2023102．药物的理化性质对给药途径与剂型的要求1）药物的溶解度

易溶于水的药物：各种途径给药

难溶于水的药物：溶出2）药物的脂溶性油/水分配系数，油相通常为正辛醇。油/水分配系数适中，药物透过生物膜转运和吸收就越容易。3）药物的稳定性较稳定的剂型，选择适当的包装。2/1/202311二、制剂设计的基本原则1．安全性药物制剂的安全性问题主要来源于药物本身，也与制剂的设计有关。2．有效性药物的有效性除了由药物结构决定外，还与剂型因素有关。3．稳定性4．可控性质量可控5．顺应性选择适宜剂型、辅料及工艺，尽量降低成本，简化制备工艺2/1/202312三、剂型与药物吸收1．固体制剂与药物吸收吸收主要受到溶出过程和透过生物膜转运过程限制溶出过程——为脂溶性、溶出较慢药物的限速步骤跨膜转运——为水溶性好、溶出速率大药物的吸收限速过程影响药物吸收的剂型因素：1）药物的理化性质；2）药物的不同固体剂型，一般来说，药物溶出及吸收的顺序为：散剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片；3）制剂的处方组成及添加剂。2/1/2023132．液体制剂与药物吸收

混悬剂、乳剂的吸收与粒子大小有关。血管内给药不存在吸收过程；肌内注射吸收较迅速且完全；眼部给药的溶液剂的吸收与粘度有关。3．皮肤、粘膜给药制剂与药物吸收

影响吸收的主要因素：1）膜的生理特性或皮肤状态；2）药物的分子量、脂溶性；3）吸收促进剂；4）给药系统的性质。2/1/202314四、制剂的评价与生物利用度1．毒理学评价

2．药效学评价

3．药物动力学与生物利用度研究生物利用度是评价制剂中药物吸收的速度和程度。是保证药品内在质量的重要指标生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。2/1/202315第三节药物制剂处方设计前工作一、任务和要求药物的研制过程：药理活性的筛选——毒理学及分析方法研究——处方前研究——处方与制备工艺研究——临床研究——申报工作处方前研究的主要任务：1）获取药物的相关理化参数及药物动力学参数；2）测定与处方有关的物理化学性质；3）考察药物与辅料间的相互作用。2/1/202316二、文献检索——获取参数的重要途径搜索引擎（Goole学术搜索；PubMed)光盘检索IPA,Drugs&pharmacology,MEDLINECBMDISC,中国期刊光盘数据库2/1/202317（一）溶解度和pKa

药物有机弱碱有机弱酸

溶解分子型离子型

药物的pKapH条件吸收三、药物的理化性质测定2/1/202318药物吸收机理药物分子型离子型生物膜血液药物2/1/202319计算分子型、离子型药物的方法

Henderson—Hasselbalch公式

弱酸性药物：pH-pKa=log[A-]/[HA]弱碱性药物：pKa-pH=log[BH+]/[B]分子型百分率的计算：弱酸性药物：fu=1/[1+10pH-pKa]弱碱性药物：fu=1/[1+10pKa

-

pH]2/1/202320判断亲脂性特性：

Ko/w=油中药物浓度/水中药物浓度

=正辛醇/水（二）分配系数

（partitioncoefficient）

生物膜（类脂质膜)亲脂性药物亲水性药物2/1/202321（三）熔点和多晶型（Polymorphism）有的药物结晶，由于晶格内分子排列形式不同而存在一种以上的晶型，称为多晶型现象。

稳定型——溶解度小，熔点高

亚稳定型——熔点低，溶解度高，溶解速度快

不稳定型——易转化为稳定型2/1/202322

亚稳定型：亚稳定型

无定型

有利于制剂的制备提高生物利用度

易溶解

药物溶解时不需克服结晶能

常温下稳定

2/1/202323例如：口服新生霉素结晶型有效无定型无效溶解度大溶解度小2/1/202324研究多晶型药物的方法

1.

溶出速度法2.

X-射线衍射法晶格排列3.

红外分析法晶格排列能量改变红外光谱4.

差示扫描热分析法热能与温度的关系5.

热台显微镜双折射现象和外表的变化

2/1/202325（四）吸湿性绝大多数药物在RH30%～45%（室温下）时吸湿性较低，在此条件下贮存的药物较为稳定。选择合适的辅料、工艺条件及包装可在一定程度上防止或减少药物的吸湿。2/1/202326（五）粉体学性质粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性2/1/202327四、稳定性研究影响药物稳定性的因素：热、光、氧气、水分、pH、辅料为制剂处方设计、辅料及附加剂的选择、工艺条件的选择等提供依据确定合适的保管和贮存药物的条件和方法以及合适的包装设计起重要的指导作用2/1/202328五、药物配伍研究1．固体制剂的配伍研究

将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，密闭置于室温以及较高温度（如55℃），观察其物理性质的变化，同时用DSC、DTA、TLC或HPLC进行分析，并与以上药物和辅料在同样条件下单独保存的样品进行对比实验。

热分析法研究和预测药物和辅料之间物理化学的相互作用。2/1/2023292．液体制剂的配伍研究1）pH反应速度图溶液和混悬液：在酸性、碱性、高氧环境以及加入络合剂和稳定剂时，不同温度下的稳定性。2）液体制剂注射剂：药物置于含有重金属（同时含有或不含络合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）等附加剂的条件下研究。口服药物制剂，药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂、表面活性剂和缓冲液等的配伍。2/1/202330第四节药物制剂处方的优化设计优化过程包括1）选择可靠的优化设计方案，以适应线性或非线性模拟2）建立效应与因素之间的数学关系式，并通过统计学检验确保模型的可信度3）优化最佳工艺条件优化技术的优点省时，降低成本以达到产品设计的要求提高最佳或近似最佳产品设计的可靠性提高和保证最终产品的质量2/1/202331二、优化法1．单纯形优化法2．拉氏优化法3．效应面优化法4．实验设计1）析因设计：又称析因试验，是一种多因素的交叉分组试验。2）星点设计3）正交设计：是一种用正交表安排的多因素多水平的试验设计，采用普通的统计分析方法分析实验结果。4）均匀设计：多因素试验设计方法，比正交设计法试验次数更少的优点。应用优化技术成功的关键在于实验设计。2/1/202332第五节新药制剂的研究与申报药品注册申请包括：新药申请、仿制药申请和进口药品申请及其补充申请和再注册申请。2/1/202333新药申请：未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。仿制药申请：生产已经由国家药品监督管理局颁布的正式标准的药品注册申请。进口药品申请：在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。补充申请：新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的，以及新药技术转让、进口药品分包装、药品试行标准转正的注册申请。2/1/2023341、化学药品1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。2/1/2023352、中药、天然药物1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。2/1/2023363、生物制品1.未在国内外上市销售的生物制品。2.单克隆抗体。3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。4.变态反应原制品。5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。8.含未经批准菌种制备的微生态制品。9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的