临床药学之药物相互作用

2013年3月药物相互作用概述药物相互作用（druginteraction，DI）

指两种或两种以上药物同时或先后应用，引起疗效变化或产生不良反应。

促变药(precipitant)或作用药(interactingdrug)

受变药(objectdrug)或指示药(indexdrug)同时或先后相同或不同给药途径概述–广义药物相互作用广义药物相互作用：食物、烟、酒和其他

药物-药物相互作用(drug-druginteractions,DDIs)

药物-食物相互作用(drug-foodinteractions)

药物-饮料相互作用(drug-beverageinteractions)

化学药-中药相互作用(drug-herbinteractions)

药物-疾病相互作用(drug-diseaseinteractions)

……概述–药物相互作用产生原因

①体内作用干扰；②体外性质改变表现形式

量变与质变

①药效/毒性作用增强或减弱；

②作用发生加快或减慢；

③作用维持时间延长或缩短；

④产生新的药理作用或不良反应。Harmful

EffectsUnknownEffectsSynergistic/BeneficialEffects结果概述–利用与避免药物相互作用临床期望得到的药物相互作用(clinicallydesirabledruginteraction)①提高疗效；②减少不良反应；③延缓耐药性。

合理联合用药

利用协同作用增效减毒

不良的药物相互作用(adversedruginteraction)①降低疗效；②增加不良反应；③诱导耐药性。

不当的联合用药

增毒减效严重，甚至致死概述–严重不良药物相互作用的表现高血压危象严重低血压反应心律失常出血呼吸麻痹低血糖反应严重骨髓抑制听力反应肾脏毒性死亡不良的药物相互作用狭义药物相互作用概述–药物相互作用典型事件1993日本索立夫定和5-氟尿嘧啶事件

上市1个月撤市；1998米贝地尔与β受体阻断药心动过缓

上市11个月罗氏药厂撤市；1998特非那定致死性心动过速；1999息斯敏（阿司咪唑）杨森撤市；2000西沙必利室性心律不齐杨森撤市；2001拜斯亭（西力伐他汀）与吉非贝齐拜耳撤市；……概述–关注1998欧洲医药评价署/专利药品委员会(EMEA/CPMP)《药物相互作用研究指导原则》；1999美国FDA《体内药物代谢和药物相互作用研究指导原则》；2006修正草案《药物开发过程中药物代谢/药物相互作用研究；体外研究》。概述–药物相互作用现状发生率2.2%～70.3%有临床症状的DI发生率为11.1%①多种代谢途径，代偿；

②药物治疗窗广，药源性损害不明显；

③ADR掩盖，漏报；

④疾病症状掩盖；

⑤回顾性研究合并用药数量与DI发生率的关系概述–药物相互作用现状合并用药种类发生率（%）2～54.26～107.411～1524.216～2040

＞2145概述–研究药物相互作用意义

ADI可能产生严重不良反应临床药理学重要研究内容指导合理用药；防止严重不良反应；节约医药成本。概述–药物相互作用分类药代动力学方面药物相互作用；药效学方面药物相互作用；体外药物的相互作用；中西药之间的相互作用。第一节药动学的相互作用

药动学方面的相互作用是指一种药物使另一种并用的药物发生药动学的改变，使后一种药物在作用部位浓度增减而致药效增强或减弱。药物代谢动力学（简称药动学）体内过程：吸收、分布、代谢、排泄速率过程药时曲线第一节药动学的相互作用药动学方面的相互作用-类别根据发生部位和机制不同：影响药物吸收的相互作用；影响药物分布的相互作用；影响药物代谢的相互作用；影响药物排泄的相互作用。一、影响药物吸收的相互作用吸收：药物从用药部位入血过程发生部位：给药部位消化道为主结果：多数妨碍吸收，少数促进吸收口服吸收复杂

取决于药物理化特性机体方面因素第一节药动学的相互作用影响药物吸收的相互作用-方式离子作用；吸附作用；

pH的影响；食物的影响；胃肠道运动的影响；肠吸收功能；其他。第一节药动学的相互作用离子作用含2价或3价金属离子的化合物与受变药的相互作用；离子交换树脂药物与受变药的相互作用；结果：上述促变药均减少受变药的吸收第一节药动学的相互作用影响药物吸收的相互作用离子作用-11.含2价或3价金属离子化合物与受变药的相互作用含2价或3价金属离子药物受变药相互作用方式铁剂硫糖铝抗酸药四环素类喹诺酮类H2受体阻断药抗癫痫药等络合反应螯合反应沉淀反应难溶复合物吸收↓预防：避免联用；如需合用，间隔给药，>2h第一节药动学的相互作用影响药物吸收的相互作用离子作用-能与铁剂络合的药物四环素类诺氟沙星环丙沙星甲状腺素水杨酸对乙酰氨基酚吲哚美辛叶酸第一节药动学的相互作用影响药物吸收的相互作用米诺地尔氨苄西林青霉胺卡托普利乙胺丁醇叶酸左旋多巴卡比多巴离子作用-22.离子交换树脂药物与受变药的相互作用离子交换树脂药物受影响药物相互作用方式胆汁酸结合树脂（考来烯胺、考来替泊）阴离子交换树脂酸性药物（如华法林、阿司匹林、洋地黄毒苷、地高辛、甲状腺素等）络合反应难溶复合物减少吸收第一节药动学的相互作用影响药物吸收的相互作用影响药物吸收的相互作用-方式离子作用；吸附作用；

pH的影响；食物的影响；胃肠道运动的影响；肠吸收功能；其他。第一节药动学的相互作用吸附作用的影响吸附剂活性炭、白陶土、氢氧化铝吸附作用减少联用药物吸收第一节药动学的相互作用影响药物吸收的相互作用影响药物吸收的相互作用-方式离子作用；吸附作用；

pH的影响；食物的影响；胃肠道运动的影响；肠吸收功能；其他。第一节药动学的相互作用胃肠液pH值的影响药物转运方式被动扩散脂溶扩散为主；影响转运效率的因素：药物溶解性、解离性；大多数药物属弱酸/碱性化合物

药物酸性环境碱性环境解离度脂溶性解离度脂溶性弱酸性药物低高高低弱碱性药物高低低高改变pH值药物影响弱酸/碱性药物吸收第一节药动学的相互作用影响药物吸收的相互作用改变pH值影响弱酸/碱药物吸收方式促变药受变药作用方式改变pH药物：抗酸药H2受体阻断药质子泵抑制药抗胆碱药弱酸药弱碱药影响药物解离度影响药物溶解度第一节药动学的相互作用影响药物吸收的相互作用影响药物吸收的相互作用-方式离子作用；吸附作用；

pH的影响；食物的影响；胃肠道运动的影响；肠吸收功能；其他。第一节药动学的相互作用食物的影响通常延迟或减少药物吸收原因：①食物减慢胃排空

②药物被稀释或吸附在食物上

③改变pH值例：四环素空腹服用C血=3~8×饭后30min服用C血但有的药物在进食情况下吸收增加

第一节药动学的相互作用影响药物吸收的相互作用影响药物吸收的相互作用-方式离子作用；吸附作用；

pH的影响；食物的影响；胃肠道运动的影响；肠吸收功能；其他。第一节药动学的相互作用胃肠运动的影响大多数药物在小肠上部吸收胃排空、肠蠕动速率→药物到达小肠吸收部位和小肠内滞留时间→起效和持效时间影响胃肠运动的药物可引发DI。第一节药动学的相互作用影响药物吸收的相互作用胃肠运动的影响促变药受变药相互作用增加胃肠道运动药甲氧氯普胺西沙必利泻药联用药物加快胃排空，缩短小肠滞留时间；起效快，吸收不全减弱胃肠道运动药抗胆碱药（阿托品、溴丙胺太林等）去甲丙咪嗪联用药物起效慢，吸收完全第一节药动学的相互作用影响药物吸收的相互作用影响药物吸收的相互作用-方式离子作用；吸附作用；

pH的影响；食物的影响；胃肠道运动的影响；肠吸收功能；其他。第一节药动学的相互作用促变药：损害肠粘膜吸收功能的药物如阿司匹林、环磷酰胺、新霉素等器质性损伤受变药：联用药物例：阿司匹林可使合用的利福平血药浓度降低一半。减弱肠吸收机能的影响第一节药动学的相互作用影响药物吸收的相互作用影响药物吸收的相互作用-方式离子作用；吸附作用；

pH的影响；食物的影响；胃肠道运动的影响；肠吸收功能；其他。第一节药动学的相互作用抗生素+口服抗凝药

抗生素抑制肠道菌群，减少VitK合成，增强口服抗凝药作用。间接作用第一节药动学的相互作用影响药物吸收的相互作用影响药物吸收的相互作用-方式离子作用；吸附作用；

pH的影响；食物的影响；胃肠道运动的影响；肠吸收功能；其他。第一节药动学的相互作用口服给药途径例：局麻药普鲁卡因+肾上腺素

肾上腺素使皮肤粘膜血管收缩，普鲁卡因吸收减少，相对地延长局麻作用。其他给药途径的影响第一节药动学的相互作用影响药物吸收的相互作用小结影响药物吸收的相互作用离子作用；吸附作用；

pH的影响；食物的影响；胃肠道运动的影响；肠吸收功能；其他。表现：吸收的增加/减少，速率的加快/减慢。结果：药效/毒性的增强或减弱。第一节药动学的相互作用影响药物吸收的相互作用第一节药动学的相互作用药动学方面的相互作用-类别根据发生部位和机制不同：影响药物吸收的相互作用；影响药物分布的相互作用；影响药物代谢的相互作用；影响药物排泄的相互作用。竞争血浆蛋白结合部位改变组织分布量二、影响药物分布的相互作用第一节药动学的相互作用竞争血浆蛋白结合部位结合型、游离型结合型：①无药理活性；②不能透过BBB；③不被肝代谢失活；④不被肾排泄。药物与血浆蛋白结合是决定药物作用强度及作用维持时间的重要因素。血浆结合率高、Vd小的药物易发生DI。促变药受变药相互作用血浆蛋白亲和力更高的药物血浆蛋白结合率高的药物竞争置换第一节药动学的相互作用影响药物分布的相互作用靶位血浆游离药物AB

白蛋白药物竞争蛋白结合部位A单独给甲药B甲药+乙药游离药物受变药甲促变药乙更高血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率变化的后果血浆蛋白结合率大于85%的不良反应后果严重血浆蛋白结合率小于85%的不良反应后果相对较轻分布容积小，引起严重不良反应的几率高，如华法林分布容积大，引起严重不良反应的几率相对较小，如苯妥因钠竞争血浆蛋白结合部位改变组织分布量二、影响药物分布的相互作用第一节药动学的相互作用改变组织分布量组织血流量影响药物在组织中的分布作用于心血管系统的药物能改变组织的血流量，改变联用药物分布，引发DI。例：去甲肾上腺素+利多卡因异丙肾上腺素+利多卡因（见下页图）第一节药动学的相互作用影响药物分布的相互作用利多卡因血浓度g/ml利多卡因血浓度g/ml利多卡因滴注100g/min去甲肾上腺素利多卡因滴注100g/min异丙肾上腺素分析静滴NA和异丙肾上腺素对利多卡因血药浓度的影响100200300min100200300min2.01.51.00.50.04.03.02.01.00.0第一节药动学的相互作用影响药物分布的相互作用改变肝血流量因素增加血流量高血糖素异丙肾上腺素酚妥拉明苯巴比妥前列腺素仰卧位高蛋白膳食病毒性肝炎降低血流量普萘洛尔拉贝洛尔去甲肾上腺素麻醉药直立位血容量不足充血性心力衰竭肝硬化第一节药动学的相互作用影响药物分布的相互作用竞争血浆蛋白结合部位改变组织分布量小结影响药物分布的相互作用第一节药动学的相互作用影响药物分布的相互作用第一节药动学的相互作用药动学方面的相互作用-类别根据发生部位和机制不同：影响药物吸收的相互作用；影响药物分布的相互作用；影响药物代谢的相互作用；影响药物排泄的相互作用。代谢性药物-药物相互作用（Metabolism-Baseddrug-druginteractions)发生率占药动学DI的40%，重要临床意义1995年至今，案例报道增加10倍以上1980-1998年美国撤出市场的13种新药中5种与之相关。三、影响药物代谢的相互作用第一节药动学的相互作用影响药物代谢的相互作用引起广泛关注！第一节药动学的相互作用影响药物代谢的相互作用药物代谢酶（药酶）肝药酶细胞色素P450酶系(CYP)

60%处方药经CYP代谢；

90%以上药物代谢性药物相互作用与之相关。CYP3A4,CYP2D6,CYP2C9,CYP2C19,CYP1A2酶诱导剂、酶抑制剂酶促作用、酶抑作用影响药物代谢的相互作用第一节药动学的相互作用影响药物代谢的相互作用酶促作用增强肝药酶活性作用；通常酶促作用使药物作用减弱；作用强度不变；如可待因、麻黄碱作用加强；如百浪多息毒性增加。如异烟肼、对乙酰氨基酚常见诱导剂：苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠……200多种第一节药动学的相互作用影响药物代谢的相互作用苯巴比妥对双香豆素血药浓度及抗凝血作用的影响凝血酶原时间血药浓度苯巴比妥第一节药动学的相互作用影响药物代谢的相互作用血药浓度凝血酶原时间小结酶促作用增强肝药酶活性；通常酶促作用减弱受变药作用，导致治疗失败，联用应增加受变药剂量；注意预防停药反跳现象，停促发药及时减少受变药剂量。也可能对受变药不产生影响。也可能加重受变药作用与毒性，应减少联用受变药剂量。第一节药动学的相互作用影响药物代谢的相互作用酶抑作用引起肝药酶活性作用减弱的作用；通常酶抑作用使药物作用增强；常见抑制剂：氯霉素、异烟肼、红霉素……酶抑作用临床意义大于酶促作用。酶抑机制：竞争性、不可逆性、非选择性第一节药动学的相互作用影响药物代谢的相互作用小结酶抑作用减弱肝药酶活性；临床意义重大；通常酶抑作用加强受变药作用与毒性，应注意减少联用受变药的剂量，停用促发药时应增加受变药的剂量。但受变药为前药时，酶抑作用可能导致其治疗失败，应注意增加联用受变药剂量。第一节药动学的相互作用影响药物代谢的相互作用

酶抑制剂的作用后果取决于受变药的毒性与治疗窗的大小

酮康唑抑制CYP3A4导致特非那定代谢障碍，引起QT间期延长和扭转性室速其他代谢途径的代偿程度第一节药动学的相互作用影响药物代谢的相互作用最具临床意义的药动学DI。酶促作用酶抑作用小结影响药物代谢的相互作用第一节药动学的相互作用影响药物分布的相互作用第一节药动学的相互作用药动学方面的相互作用-类别根据发生部位和机制不同：影响药物吸收的相互作用；影响药物分布的相互作用；影响药物代谢的相互作用；影响药物排泄的相互作用。

药物在肾脏的转运

肾小球滤过肾小管分泌肾小管主动重吸收肾小管被动重吸收尿中排泻肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞肾小管管腔血液血液四、影响药物排泄的相互作用第一节药动学的相互作用干扰药物从肾小管分泌干扰药物肾小管的重吸收四、影响药物排泄的相互作用第一节药动学的相互作用影响药物排泄的相互作用影响药物排泄的相互作用对以原型排泄为主的药物影响较大！干扰药物从肾小管分泌肾小管分泌为主动转运过程，需要特殊的转运载体，即酸性药物载体和碱性药物载体当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互竞争载体第一节药动学的相互作用影响药物排泄的相互作用干扰药物从肾小管分泌干扰药物肾小管的重吸收四、影响药物排泄的相互作用第一节药动学的相互作用影响药物排泄的相互作用干扰药物肾小管的重吸收肾小管的重吸收作用被动吸收药物解离度尿液pH值弱酸性药物在酸性尿液中，非离子型，易被肾小管重吸收，排出较少碱性尿液时，解离度增大，重吸收减少，排出增多第一节药动学的相互作用影响药物排泄的相互作用改变pH值药物影响弱酸/碱性药物排泄干扰药物肾小管的重吸收促发药影响尿液pH，改变受变药排泄，导致受变药血药浓度变化。预防该改变可能产生的治疗失败或毒性加大。利用该改变用于解毒：碱化尿液促进酸性药物排泄；酸化尿液促进碱性药物排泄。第一节药动学的相互作用影响药物排泄的相互作用干扰药物从肾小管分泌干扰药物肾小管的重吸收小结影响药物排泄的相互作用第一节药动学的相互作用影响药物排泄的相互作用药物相互作用分类药代动力学方面药物相互作用；药效学方面药物相互作用；体外药物的相互作用；中西药之间的相互作用。第二节药效学的相互作用药效学的相互作用：指一种药物增强或减弱另一种药物的药理效应，但对药物的药动学指标无明显影响。第二节药效学的相互作用药效学相互作用-结果相加AB=A+B

磺胺甲噁唑+甲氧苄啶协同/增强AB>A+Bβ-内酰胺类+氨基糖苷类拮抗AB<A+B

拟胆碱药+抗胆碱药第二节药效学的相互作用药效学的相互作用药物活性方面的相互作用受体部位的相互作用第二节药效学的相互作用药物活性方面的相互作用

作用靶点不同的药物合用药物活性相同，产生相加或协同，增效减毒；

例：普萘洛尔+奎尼丁药物活性相反，产生拮抗作用。例：利血平+麻黄碱普萘洛尔→β受体阻断药→抗心律失常奎尼丁→钠通道阻滞剂→抗心律失常利血平→耗竭NE→降低BP麻黄碱→促NE释放→升高BP合用，利血平降压作用减弱，甚至消失第二节药效学的相互作用药效学的相互作用药物活性方面的相互作用受体部位的相互作用第二节药效学的相互作用受体部位的相互作用受体学说递质合成、贮存、释放、降解、重吸收受体靶细胞效应第二节药效学的相互作用干扰递质的相互作用例：三环类抗抑郁药+肾上腺素→BP↑↑干扰受体的相互作用①作用同一受体例：β-受体阻断药+肾上腺素→高血压危象