药品技术审评

药品技术审评

2018.09.19主要内容认识药品技术审评创新药注册技术要求简介仿制药注册技术要求简介

技术审评的基本原则一、认识药品技术审评你看到了什么？旋转90°呢？药品是一类特殊的商品需要不同的专业人员从不同的角度去评估

我国对药品技术审评的定义：按照国家相关法律、法规，以及CFDA颁布的药品注册规章、指导原则和技术要求等，按照规定程序对药品注册申请进行技术审评，基于对安全性、有效性和质量数据的评估提出批准与否的技术建议。药品技术审评注册监管是药品监管的源头DiscoveryDevelopmentCommercialProductLaunchSalesIIIIIIIVBasicResearchPre-Clinical

ClinicalTestingMarketingLabMarket注册监管覆盖药品的整个生命周期技术审评是注册监管的工具药品注册是药品监管当局针对药品上市前审评、上市许可以及上市后评价实施的全生命周期的监管行为目的是保证药品在整个生命周期内均能够符合质量、安全性、有效性等方面的标准和要求注册监管行为需要得到法律授权，并依照法定程序，依据监管当局发布的技术要求和标准技术审评是药品注册监管的重要工具和核心环节需要技术审评的节点DiscoveryExploratoryDevelopmentFullDevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIIILaunchINDNDA覆盖药品的整个生命周期新药临床申请：InvestigationalNewDugApplication（IND）或ClinicalTrialApplication（CTA）新药生产（上市）申请：NewDrugApplication（NDA）变更（补充）申请：SupplementalNDA（SNDA）或Variation仿制药申请：Abbreviated

New

Drug

Application（ANDA）或

Generic

SNDAANDASNDA使命：保护和促进公众健康质量有效安全

保证上市药品的安全、有效、质量可控鼓励创新以解决未被满足的临床需求兼顾药物的可及性：可获得&可负担各个阶段审评关注的重点不同（1）IND：核心是保护临床受试者的安全和权益NDA：在特定的使用条件下药品是否安全有效，以及患者的获益是否大于所承受的风险拟定的说明书是否合适，所含信息是否全面、准确生产工艺及质量控制是否能够充分保证药品在其整个生命周期内的质量及质量一致性ANDA：仿制药和原研药是否质量一致、生物等效，临床上是否可以替代所建立的质量控制系统是否能够充分保证仿制药品在其整个生命周期内的质量及质量一致性SNDA（Variation）：变更是否对药品质量、安全性或有效性产生影响；如有影响，是否为负面影响各个阶段审评关注的重点不同（2）药品注册技术要求药品注册技术要求是药品监管当局通过指导原则等形式发布的药品在其整个生命周期内各个阶段所应达到的质量、安全性和有效性等方面的基本要求与技术水准用于指导工业界与药品监管机构的药品研发、药品评价工作技术要求是基于当前的科学认知，

阐述一般性原则，不具强制性药品注册及技术要求的发展：美国1862年，成立BureauofChemistry---FDA（FoodandDrugAdministration，1930年命名）的前身1906年，国会通过PUREFOODANDDRUGSACT，确立了FDA的功能1938年，国会通过，富兰克林·罗斯福签署TheFEDERALFOOD,DRUG,ANDCOSMETIC(FDC)ACT，授权FDA对药品上市进行审批1949年，FDA首次面向工业界发布技术指导原则“磺胺醑剂”事件1935年，科学家发现磺胺的抗菌作用，成为当时应用广泛的抗菌药物，但口味不好1937年，马森基尔公司的药师瓦特金斯以二甘醇和水为溶剂制备“磺胺醑剂”以改善口味；根据当时的法规，未经动物试验直接投放市场很短时间内，导致107名患者死亡，大部分为儿童“以掺假及贴假标签”为由，罚款16,800美元（？）CDER组织架构FDA有关人用药品的指导原则药品注册及技术要求的发展：欧洲1540年，英国任命4位医生作为药品检查员上世纪60年代，各个国家陆续开始立法监管1965年，欧洲经济共同体颁布Directive65/65/EEC，确立了药品注册的上市审批制度上世纪80年代，欧共体在其内部协调统一药品注册的法规要求，取得了成功1995年，欧洲药品管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）开始运行，进一步整合欧盟各国的监管资源“反应停”事件1953年，瑞士诺华的前身之一Ciba药厂首次合成了“反应停”（Thalidomide，沙利度胺）1957年由联邦德国ChemieGruenenthal公司上市至1963年，约12,000名“海豹胎”婴儿诞生“反应停”事件后续1962年后，弗兰西斯·凯尔西陆续获得“杰出联邦公民总统奖”、“凯尔西奖”等奖项1970年，Gruenenthal同意赔偿1.1亿德国马克2012年，德国西部城市施托尔贝格竖起了一尊铜像，名为“生病的孩子”目前，沙利度胺仍用于麻风结节性红斑、多发性骨髓瘤等EMA组织架构EMA的优势与特点40余个国家监管机构4500余名专家分布于欧盟成员国监管机构及冰岛、

列支敦士登和挪威三种程序集中审评程序互认程序各个国家程序EMA有关人用药品的指导原则药品注册及技术要求的发展：日本http://www.pmda.go.jpPMDA组织架构PMDA有关人用药品的指导原则药品注册技术要求的国际协调在“磺胺醑剂”、“反应停”等药害事件之后，上世纪六、七十年代，很多国家建立了药品注册管理制度，并分别制订了药品注册的技术要求各国药品注册监管的立法背景不同，社会经济、科学技术、制药工业的发展水平也有差异，故发布的技术要求存在较大差别制药工业的国际化使药品注册技术要求的“协调、一致”逐渐成为国际上共同关注的议题ICH的成立1990年，欧洲、美国和日本发起成立了“人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）搭建了工业界专家与监管机构专家共同讨论药品注册科学技术问题的国际平台，各方通过协商对话达成对药品注册技术要求的共识打破了国与国之间的界限，从患者利益出发，以最先进的科学技术为依托，收集来自药品监管部门和研发、生产企业各方面专家的意见，制订出统一的技术要求ICH的主要工作协调统一人用药品注册的技术指导原则ICH指导原则制订程序专家协商（step1）：专家工作组讨论并起草初稿达成共识（step

2）：指导委员会审查初稿并提交各监管部门，同时广泛征求意见监管协商（step3）：监管部门对收集到的意见交换看法，提出“补充草案”最后文件（step4）：指导委员会对文件进行讨论，交各监管部门签字，并建议采用贯彻实施（step5）：成员国根据各自程序，将通过的技术文件列入本国药品管理的法规中30ICH指导原则-Q系列CodeDocumentTitleStepQ1A-Q1FStability5（Q1F撤回）Q2AnalyticalValidation5Q3A-Q3DImpurities5Q4、Q4A&4BPharmacopoeias5Q5A-Q5EQualityofBiotechnologicalProducts5Q6A-Q6BSpecifications5Q7GoodManufacturingPractice5Q8PharmaceuticalDevelopment5Q9QualityRiskManagement5Q10PharmaceuticalQualitySystem5Q11DevelopmentandManufactureofDrugSubstances5Q12LifecycleManagement1ICH指导原则-S系列CodeDocumentTitleStepS1A-S1CCarcinogenicityStudies5（S1为1）S2GenotoxicityStudies5S3A-S3BToxicokineticsandPharmacokinetics5S4ToxicityTesting5S5ReproductiveToxicology5（R3为1）S6BiotechnologicalProducts5S7A-S7BPharmacologyStudies5S8ImmunotoxicologyStudies5S9NonclinicalEvaluationforAnticancerPharmaceuticals5S10PhotosafetyEvaluation5S11NonclinicalSafetyTestinginSupportofDevelopmentofPediatricMedicines1ICH指导原则-E系列CodeDocumentTitleStepE1ClinicalSafetyforDrugsusedinLong-TermTreatment5E2A-E2FPharmacovigilanceE2AClinicalSafetyDataManagement:DefinitionsandStandardsforExpeditedReportingE2B(R3)ClinicalSafetyDataManagement:DataElementsforTransmissionofIndividualCaseSafetyReports以及E2B(R3)IWGImplementation:ElectronicTransmissionofIndividualCaseSafetyReportsE2DPost-ApprovalSafetyDataManagement:DefinitionsandStandardsforExpeditedReporting5E3ClinicalStudyReports5E4Dose-ResponseStudies5E5EthnicFactors5E6GoodClinicalPractice5E7ClinicalTrialsinGeriatricPopulation5ICH指导原则-E系列（续）CodeDocumentTitleStepE8GeneralConsiderationsforClinicalTrials5E9StatisticalPrinciplesforClinicalTrials5（R1为1）E10ChoiceofControlGroupinClinicalTrials5E11ClinicalTrialsinPediatricPopulation5（R1为3）E12ClinicalEvaluationbyTherapeuticCategory（仅抗高血压药物）5E14ClinicalEvaluationofQT5E15DefinitionsinPharmacogenetics/Pharmacogenomics5E16QualificationofGenomicBiomarkers5E17Multi-RegionalClinicalTrials3E18GenomicSamplingMethodologies3ICH指导原则-M系列CodeDocumentTitleStepM1MedDRATerminology--M2ElectronicStandards--M3NonclinicalSafetyStudies5M4CommonTechnicalDocument5M5DataElementsandStandardsforDrugDictionaries--M6GeneTherapy--M7GenotoxicImpurities5（R1为3）M8ElectronicCommonTechnicalDocument(eCTD)4M9BiopharmaceuticsClassificationSystem-basedBiowaivers1M10BioanalyticalMethodValidation1ICH协调活动的类型ICH的改革2015年10月，ICH开始改组行动，成员在不断扩大（截止2017.6.1前已有13个成员、22个观察员），其发布的指导原则影响力日益增强，已成为代表国际先进水平的、全球通用的药品注册技术要求FoundingRegulatoryMembers：EC、FDA、PMDAFoundingIndustryMembers：EFPIA、JPMA、PhRMAStandingRegulatoryMembers：HealthCanada、SwissmedicRegulatoryMembers：ANVISA(Brazil)、MFDS(RepublicofKorea)IndustryMembers：BIO、IGBA、WSMI中国医药产业发展的里程碑事件RegulatoryMembers：ANVISA（Brazil）、CFDA（China）、HAS（Singapore）、

MFDS(RepublicofKorea)

、TFDA（ChineseTaipei）我国药品注册技术要求的发展1993年卫生部药政局发布《新药研究指导原则汇编》化药、中药药学、药理毒理和临床2003年启动现行药品研究技术指导原则的起草工作，2005年以后陆续发布各类技术指导原则100余项研究借鉴国际技术要求2000年前后，开始翻译ICH指南；我国发布的一部分指导原则不同程度地参考、借鉴了ICH指南2016年8月5日，CDE发布《关于参考使用WHO、ICH等药物研发技术指南的通知》审评机构、工业界也自发地对ICH指南进行研究2009年，在国家局注册司的倡议下，成立了中国ICH研究小组，取得了很多积极成果自ICH成立伊始，国家局一直派员作为非成员身份旁听ICH的部分相关会议；近年来，还选派部分专家参与了个别ICH指南的讨论技术要求将逐步与国际接轨药品研发和注册已进入全球化时代，全球同步注册已经是国内外众多制药企业的选择国外的医药产品要进入中国市场，我国的医药产品也要进军国际市场，我国药品注册技术要求与国际接轨的需求与日俱增CFDA成为ICH的监管机构成员，将加快我国药品注册技术要求与国际接轨的步伐我国的药品审评审批机制改革2017年10月8日，两办印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，改革继续进行并逐渐走向深入改革的主要措施和行动构建制度体系上市许可人（MAH）制度上市药品目录集专利链接制度专利补偿制度数据保护制度原辅包备案管理（DMF）制度改革注册管理调整药品注册流程实行仿制药BE备案改革创新药临床试验管理及审批程序下放审批权限调整优先审评政策完善技术标准调整化学药品注册分类，发布新技术要求开展仿制药一致性评价发布创新药研发期间的技术要求加入ICH，实施ICH指导原则提升监管能力增加审评和检查人员完善技术审评制度建立审评专家咨询委员会改变监管方式，加强过程监管实施eCTD申报借鉴国际经验，构建新的注册管理体系和技术标准体系化学药品注册分类的调整注册分类分类说明包含的情形1境内外均未上市的创新药含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的原料药及其制剂。2境内外均未上市的改良型新药2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体，或者对已知活性成份成酯，或者对已知活性成份成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），且具有明显临床优势的原料药及其制剂。2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的制剂。2.3含有已知活性成份的新复方制剂，且具有明显临床优势。2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。3仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。4仿制境内已上市原研药品的药品具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。5境外上市的药品申请在境内上市5.1境外上市的原研药品（包括原料药及其制剂）申请在境内上市。5.2境外上市的非原研药品（包括原料药及其制剂）申请在境内上市。二、创新药注册技术要求简介创新药的研发流程图创新药的研发过程由未知开始，基于未被满足的临床需求，开展充分的“药物”筛选与发现的基础性研究工作研发过程中逐步获取知识和信息安全性、有效性信息化学、生产和质量控制（CMC）的知识和信息依据所获得的安全性、有效性信息评估药物在特定用法用量下对特定人群的利益/风险比；同时基于研发过程中积累的CMC信息，理解产品和生产工艺，建立质量控制策略，并持续完善创新药研发特点

协同性：多个领域诸多专业的相互配合

渐进性：在前期研究支持下一步步推进药学研究的主要内容原料药生产工艺开发结构及理化性质质量控制（分析方法开发、验证，质量标准制订等）稳定性研究制剂处方前（原料药、辅料性质）研究及处方开发生产工艺开发质量控制（分析方法开发、验证，质量标准制订等）稳定性研究药学研究在创新药开发中的作用提供样品，支持非临床研究和临床研究的开展识别、控制与安全性相关的质量风险，保证受试者的安全积累数据，不断加深对产品以及处方、生产工艺的理解，逐步确定处方、工艺，建立并完善质量控制体系，为NDA申请做好准备药学研究技术要求的一般考虑IND期间药学研究具有渐进性和不确定性的特点渐进性：生产规模随研发进程不断放大，质控体系随研发进程不断完善不确定性：与原料药和制剂生产、质量控制、稳定性等相关的各个方面均有可能发生变更IND期间药学技术要求应符合创新药的研发规律，考虑药学研发的渐进性和不确定性特点，与药学研发进程相适应IND期间药学研究技术要求产品开发和临床研究的阶段受试者的数量和研究周期药物结构和作用机制的新颖性剂型和给药途径目标疾病的性质和严重程度已暴露的和潜在的风险FDA：INDsforPhase2andPhase3Studies：Chemistry,Manufacturing,andControlsInformationEMA：GuidelineontherequirementstothechemicalandpharmaceuticalqualitydocumentationconcerninginvestigationalmedicinalproductsinclinicaltrailsCFDA：新药I期临床试验申请技术指南；创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南保护受试者安全为首要目的NDA申请药学研究技术要求在对产品和生产工艺深入理解的基础上，建立有效的控制策略，保证药品在其整个生命周期内的质量和质量的稳定产品是否能够持续保持所需的质量生产工艺是否能够稳定生产出所需质量的产品在产品有效期内和整个生命周期内，商业批次与临床批次的关键质量属性是否能够保持一致ICH：Q系列指导原则CFDA：化学药品新注册分类申报资料要求（试行）;药学研究技术指导原则非临床研究的主要内容药理作用及作用机制研究非临床安全性研究安全药理学试验药代动力学研究、组织分布研究急性毒性、重复给药毒性及毒代动力学、生殖毒性、基因毒性、局部耐受性、免疫毒性、光毒性、QT间期延长、依赖性、致癌性等非临床研究的目的早期ADME&安全性评价旨在了解先导化合物，指导先导化合物的优化和候选化合物的选择药理作用和作用机制研究主要提供有效性信息非临床安全性评价的目的通常包括阐明毒性反应和毒性靶器官、剂量依赖性、与暴露量的关系，以及毒性的可逆性等估算人体临床试验初始的安全起始剂量和剂量范围确定潜在不良反应的临床监测指标支持NDA申请（例如致癌性试验）非临床研究技术要求的一般考虑非临床研究贯穿于整个药物开发过程有效性信息应能提示新药与临床疾病治疗的相关性和有效性潜能；但是，有效性信息通常不会成为延迟进行临床试验的主要原因尽管在临床试验初期，非临床安全性研究数据有限，但应足以阐明在所支持的临床试验条件下药物可能发生的不良反应非临床研究技术要求药效学研究应采用公认的体内外试验系统和指标来开展，应在I期临床试验申请时提交非临床安全性研究项目及其内容、设计、时间等需要综合考虑临床研究阶段、用药周期、适应症、用药人群、药物性质、剂型和给药方式等，例如重复给药毒性试验的分段开展致癌性试验的必要性ICH：GuidanceonnonclinicalsafetystudiesfortheconductofhumanclinicaltrailsandmarketingauthorizationforpharmaceuticalsM3(R2)，以及S系列指导原则CFDA：新药I期临床试验申请技术指南，以及相关的非临床研究技术指导原则临床研究的主要内容按研发阶段分类：Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验按研究目的分类：临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究临床研究的目的临床药理学研究：评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性探索性临床试验：探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法学等提供基础确证性临床试验：确证有效性和安全性，为支持注册提供获益/风险关系评价基础，同时确定剂量与效应的关系临床研究技术要求的一般考虑整个临床研发计划要设定明确的终极目标与清晰的研究路径必须做好受试者的保护，参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者的责任临床试验应科学地进行设计、实施和分析，保证试验过程规范、结果科学可靠，并完整真实地呈现在临床试验报告中临床研究技术要求明确、清晰的试验目的合理的临床试验设计受试人群的选择、对照组的选择、样本量估算、研究指标、偏倚控制方法等严格遵循方案实施，及时报告不良反应按照方案中规定的统计分析计划进行统计分析按照相关指导原则撰写临床研究报告ICH：E系列指导原则CFDA：GCP和相关的临床研究、统计学技术指导原则NDA的基本要求NDA的目标是要基于所开展的药学、非临床和临床研究结果，提供足够的信息，以使审评人员能够基于所提供的信息达成以下关键决定：针对目标使用人群和拟定使用方法，药品是否安全、有效，获益是否大于风险拟定的药品说明书是否合适在药品生产中使用的方法和为保证药品质量采取的控制是否足以保证整个生命周期内的药品质量和质量的稳定三、仿制药注册技术要求简介仿制药的研发目标仿制药是在安全有效性已经得到确认的、已上市的原研药基础上开发的替代产品治疗等效生物等效药学等效仿制药的研发过程剖析原研产品处方前研究、处方开发、工艺开发生物等效性研究确定处方工艺，建立质量控制策略，获得稳定性数据不等效研发目标药学等效生物等效注册申报仿制药的药学研究研究基础：有文献、原研产品可供参考研究方法：通过对比研究可桥接原研产品的诸多信息（例如杂质安全性的论证）研究内容：与新药相比基本一致，并增加对原研产品的剖析与原研产品的质量对比，例如溶出曲线药学研究技术要求的一般考虑通过系统的处方前研究、处方工艺开发研究，达到仿制药与参比制剂的一致性药学等效（并非“等同”）生物等效建立完善的质量控制体系，保证仿制药自身在有效期及整个生命周期内的质量稳定仿制药的生物等效性研究建立生物等效（BE）的研究方法包括药代动力学研究：基于PK参数（例如AUC、Cmax）的比较，口服制剂最为常用的方法药效动力学研究：基于PD终点的比较（对于口服制剂，当药物可吸收入血且PK方法能够评价暴露量时，不推荐采用PD方法）临床比较试验：限于特殊情况使用，例如口服制剂无法采用PK或者PD方法时体外研究方法：已建立了IVIVC，或者基于BCS分类的BE豁免BE研究技术要求的一般考虑基于产品具体情况选择合适的研究方法科学地进行设计、实施和分析，保证试验过程规范、结果科学可靠试验设计：受试者要求、单剂量和重复给药、空腹和餐后、样本量、取血点、目标检测物等生物样本分析方法的建立与验证试验实施符合GCP要求和数据完整性要求正式BE研究所用批次应能够代表商业生产批次ANDA的基本要求ANDA的目标是要基于所开展的药学、生物等效性研究结果，提供足够的信息，以使审评人员能够基于所提供的信息达成以下关键决定：仿制药与参比制剂是否药学等效仿制药与参比制剂是否生物等效在药品生产中使用的方法和为保证药品质量采取的控制是否足以保证在整个生命周期内的药品质量和质量稳定四、技术审评的基本原则技术审评的基本原则理解技术要求的科学内涵，不能机械的执行理解技术要求的内在联系，不能孤立的执行必须遵循科学和风险原则必须遵循具体问题具体分析原则案例：化学药品创新药杂质研究DiscoveryExploratoryDevelopmentFullDevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIIILaunchINDNDASNDA杂质分析方法的开发与初步验证毒理研究样品的杂质数据毒理学研究评估杂质安全性需符合IND申请相关指导原则临床样品中的杂质含量是否符合指导原则规定或得到毒理样品的支持（Q3A&3B）API工艺变更分析方法的优化与验证（Q2)降解途径、杂质鉴定（Q1A、Q3A&3B）基因毒性杂质的识别（M7）原料药、制剂开发的CQA（Q8&Q11）杂质数据的积累杂质谱是否变化（IND指导原则、变更指导原则）新杂质和含量增加的杂质是否符合指导原则规定或有安全性数据支持（Q3A&3B）杂质控制策略（Q8、Q11、M7)杂质限度的制定（Q3A、3B&6A)杂质研究信息的提交（M4Q&4S）案例：对遗传毒性杂质研究的评价遗传毒性物质在很低的浓度下即可诱导基因突变以及染色体的断裂和重排，因而具有潜在的致癌性，对此类杂质需要严格控制遗传毒性杂质来源：工艺遗传毒性杂质来源：降解母体化合物已经含有警示结构，降解产物警示结构与之相同母体化合物已经含有警示结构，降解产物警示结构与之不同母体化合物不含有警示结构，但降解产物有警示结构遗传毒性杂质分类ICHM7:AssessmentandControlofDNAReactive(Mutagenic)ImpuritiesinPharmaceuticalstoLimitPotentialCarcinogenicRisk遗传毒性杂质研究流程结构-活性关系（SAR）评价ICHM7：Acomputationaltoxicologyassessmentshouldbeperformedusin